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metotrexato

El metotrexato ( MTX ), anteriormente conocido como ametopterina , es un agente quimioterapéutico y un supresor del sistema inmunológico . [4] Se utiliza para tratar el cáncer , las enfermedades autoinmunes y los embarazos ectópicos . [4] Los tipos de cánceres para los que se utiliza incluyen cáncer de mama , leucemia , cáncer de pulmón , linfoma , enfermedad trofoblástica gestacional y osteosarcoma . [4] Los tipos de enfermedades autoinmunes para las que se utiliza incluyen psoriasis , artritis reumatoide y enfermedad de Crohn . [4] Puede administrarse por vía oral o mediante inyección. [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, cansancio, fiebre, mayor riesgo de infección, recuentos bajos de glóbulos blancos y degradación de la piel dentro de la boca . [4] Otros efectos secundarios pueden incluir enfermedad hepática , enfermedad pulmonar , linfoma y erupciones cutáneas graves. [4] Las personas que reciben tratamiento a largo plazo deben ser examinadas periódicamente para detectar efectos secundarios. [4] No es seguro durante la lactancia . [4] En personas con problemas renales , es posible que se necesiten dosis más bajas. [4] Actúa bloqueando el uso del ácido fólico en el cuerpo . [4]

El metotrexato se fabricó por primera vez en 1947 y se utilizó inicialmente para tratar el cáncer, ya que era menos tóxico que los tratamientos actuales. [8] En 1956 proporcionó las primeras curas de un cáncer metastásico. [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] [11] El metotrexato está disponible como medicamento genérico . [4] En 2021, fue el medicamento número 132 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [12] [13]

Usos médicos

Quimioterapia

El metotrexato se desarrolló originalmente y continúa utilizándose para quimioterapia , solo o en combinación con otros agentes. Es eficaz para el tratamiento de una serie de cánceres, incluidos tumores sólidos de mama, cabeza y cuello, pulmón, vejiga, así como leucemias linfocíticas agudas , linfoma no Hodgkin, osteosarcoma y coriocarcinoma y otras neoplasias trofoblásticas . [4] [14]

Trastornos autoinmunes

Aunque originalmente fue diseñado como un fármaco de quimioterapia, en dosis más bajas el metotrexato es un fármaco generalmente seguro y bien tolerado en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes.

El metotrexato se utiliza como tratamiento modificador de la enfermedad para una serie de enfermedades autoinmunes en adultos, incluida la artritis reumatoide, [15] psoriasis y artritis psoriásica , artritis reactiva , artritis enteropática , miositis , esclerosis sistémica , lupus , sarcoidosis , enfermedad de Crohn , [16 ] [17] eccema y muchas formas de vasculitis . En niños, puede utilizarse para la dermatomiositis juvenil , la artritis idiopática juvenil , la uveítis y la esclerodermia localizada . [18] [19] [20]

El metotrexato es una de las terapias de primera línea para el tratamiento de la artritis reumatoide. Una revisión Cochrane encontró que las dosis semanales de 5 a 25 mg son beneficiosas durante 12 a 52 semanas de duración del tratamiento, aunque se usan a más largo plazo en la práctica clínica. Las tasas de interrupción llegan al 16% debido a efectos adversos. [21] [18] [22] [23]

El uso de dosis bajas de metotrexato junto con AINE como la aspirina o analgésicos como el paracetamol es relativamente seguro en personas tratadas por artritis reumatoide, con un seguimiento adecuado. [24] El metotrexato también se usa a veces en combinación con otros FAME convencionales , como la sulfasalazina y la hidroxicloroquina. [25]

Los estudios y revisiones han encontrado que la mayoría de los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato durante hasta un año tenían menos dolor, funcionaban mejor, tenían menos articulaciones inflamadas y sensibles y tenían menos actividad de la enfermedad en general, según lo informaron ellos mismos y sus médicos [ cita requerida ] . Las radiografías también mostraron que el progreso de la enfermedad se desaceleró o se detuvo en muchas personas que recibieron metotrexato, deteniéndose por completo la progresión en aproximadamente el 30% de los que recibieron el medicamento. [26] Se ha descubierto que las personas con artritis reumatoide tratadas con metotrexato tienen un menor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares como infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares . [27]

Los resultados de una revisión sistemática que explora la efectividad comparativa de los tratamientos de la artritis reumatoide temprana muestran que la eficacia del tratamiento se puede mejorar con la terapia combinada con anti-TNF u otros medicamentos biológicos , en comparación con la monoterapia con metotrexato. [15] [28]

Asimismo, un estudio de 2016 encontró que el uso de metotrexato, en combinación con agentes anti-TNF , ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la colitis ulcerosa . [29]

El metotrexato también se ha utilizado para la esclerosis múltiple [4] y se utiliza ocasionalmente en el lupus eritematoso sistémico , con evidencia tentativa que respalda dicho uso. [30]

Durante el embarazo

El metotrexato es un abortivo y se utiliza para tratar embarazos ectópicos , siempre que no se haya roto la trompa de Falopio . [4] [31] El metotrexato con dilatación y legrado se usa para tratar el embarazo molar . En raras ocasiones se utiliza en combinación con mifepristona para abortar embarazos uterinos. [32]

Administración

El metotrexato se puede administrar por vía oral o mediante inyección ( intramuscular , intravenosa , subcutánea o intratecal ). [4] Las dosis generalmente se toman semanalmente, no diariamente, para limitar la toxicidad. [4] Se recomienda la monitorización rutinaria del hemograma completo , pruebas de función hepática y creatinina . [4] Se recomiendan mediciones de creatinina al menos cada dos meses. [4]

El ácido fólico comúnmente se receta conjuntamente con metotrexato para minimizar el riesgo de efectos adversos. [20]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes incluyen hepatotoxicidad , estomatitis , anomalías sanguíneas ( leucopenia , anemia y trombocitopenia ), aumento del riesgo de infección, caída del cabello, náuseas, reducción del apetito, dolor abdominal, diarrea, fatiga, fiebre, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, neumonitis aguda. e insuficiencia renal . [4] [18] [33] [14] El metotrexato también puede causar mucositis . [34]

La neumonitis por metotrexato es una complicación poco común del tratamiento y parece estar reduciendo su frecuencia en los ensayos más recientes sobre el tratamiento de la artritis reumatoide. [35] En el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial por artritis reumatoide , el tratamiento con metotrexato puede estar asociado con una menor incidencia de EPI con el tiempo. [ cita necesaria ]

El metotrexato es teratogénico y se aconseja suspender su uso al menos 4 semanas antes de quedar embarazada y debe evitarse durante el embarazo ( categoría X de embarazo ) y durante la lactancia. [36] Se han actualizado las pautas para indicar que es seguro que una pareja masculina tome en cualquier momento mientras intenta concebir. [37]

Se han informado reacciones del sistema nervioso central al metotrexato, especialmente cuando se administra por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo ), que incluyen mielopatías y leucoencefalopatías . Tiene una variedad de efectos secundarios cutáneos, particularmente cuando se administra en dosis altas. [38]

Otro posible efecto adverso poco comprendido pero grave del metotrexato es el daño neurológico y la pérdida de memoria. [39] La neurotoxicidad puede resultar de que el fármaco cruce la barrera hematoencefálica y dañe las neuronas de la corteza cerebral. Las personas con cáncer que reciben el medicamento a menudo apodan estos efectos " quimiocerebro " o "quimioniebla". [39]

Interacciones con la drogas

Las penicilinas pueden disminuir la eliminación del metotrexato, por lo que aumentan el riesgo de toxicidad. [4] Si bien pueden usarse juntos, se recomienda una mayor supervisión. [4] Se ha descubierto que los aminoglucósidos neomicina y paromomicina reducen la absorción gastrointestinal (GI) de metotrexato. [40] El probenecid inhibe la excreción de metotrexato, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por metotrexato. [40] Asimismo, se sabe que los retinoides y la trimetoprima interactúan con el metotrexato para producir hepatotoxicidad y hematotoxicidad aditivas, respectivamente. [40]

Otros inmunosupresores, como las ciclosporinas, pueden potenciar los efectos hematológicos del metotrexato, lo que podría provocar toxicidad. [40] También se ha descubierto que los AINE interactúan fatalmente con el metotrexato en numerosos informes de casos. [40] También se ha documentado que el óxido nitroso potencia la toxicidad hematológica del metotrexato. [40]

Se ha descubierto que los inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol y el anticonvulsivo valproato aumentan las concentraciones plasmáticas de metotrexato, al igual que los agentes nefrotóxicos como el cisplatino , el fármaco gastrointestinal colestiramina y el dantroleno . [40]

Mecanismo de acción

Las estructuras químicas del ácido fólico y del metotrexato resaltan las diferencias entre estas dos sustancias (amidación de la pirimidona y metilación de la amina secundaria)
La coenzima ácido fólico (arriba) y el fármaco anticancerígeno metotrexato (abajo) tienen una estructura muy similar. Como resultado, el metotrexato es un inhibidor competitivo de muchas enzimas que utilizan folatos.
Metotrexato (verde) formando complejo en el sitio activo de DHFR (azul)

El metotrexato es un antimetabolito del tipo antifolato . Se cree que afecta el cáncer y la artritis reumatoide por dos vías diferentes. Para el cáncer, el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrofolato . [41] [42] La afinidad del metotrexato por la DHFR es aproximadamente 1000 veces mayor que la del dihidrofolato. La DHFR cataliza la conversión de dihidrofolato en tetrahidrofolato activo . [41] El tetrahidrofolato es necesario para la síntesis de novo del nucleósido timidina , necesario para la síntesis de ADN . [41] Además, el folato es esencial para la biosíntesis de bases de purina y pirimidina , por lo que se inhibirá la síntesis. El metotrexato, por tanto, inhibe la síntesis de ADN , ARN , timidilatos y proteínas . [41]

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, no se cree que la inhibición de la DHFR sea el mecanismo principal, sino que parecen estar implicados múltiples mecanismos, incluida la inhibición de las enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas , lo que lleva a la acumulación de adenosina ; inhibición de la activación de células T y supresión de la expresión de moléculas de adhesión intercelular por parte de células T; regulación negativa selectiva de las células B ; aumento de la sensibilidad a CD95 de las células T activadas; e inhibición de la actividad metiltransferasa, lo que lleva a la desactivación de la actividad enzimática relevante para la función del sistema inmunológico. [43] [44] Otro mecanismo del MTX es la inhibición de la unión de la interleucina 1-beta a su receptor de la superficie celular. [45] Por lo tanto, actúa como anticitocina.

Historia

La imagen muestra un frasco abierto de metotrexato, uno de los primeros fármacos quimioterapéuticos utilizados a principios de la década de 1950.

En 1947, un equipo de investigadores dirigido por Sidney Farber demostró que la aminopterina , un análogo químico del ácido fólico desarrollado por Yellapragada Subbarao de Lederle, podía inducir la remisión en niños con leucemia linfoblástica aguda . El desarrollo de análogos del ácido fólico se vio impulsado por el descubrimiento de que la administración de ácido fólico empeoraba la leucemia y que, a la inversa, una dieta deficiente en ácido fólico podía producir una mejora; El mecanismo de acción detrás de estos efectos aún se desconocía en ese momento. [46] Se estaban desarrollando otros análogos del ácido fólico y, en 1950, se propuso el metotrexato (entonces conocido como ametopterina) como tratamiento para la leucemia. [47] Los estudios en animales publicados en 1956 mostraron que el índice terapéutico del metotrexato era mejor que el de la aminopterina, por lo que se abandonó el uso clínico de la aminopterina en favor del metotrexato. [ cita necesaria ]

En 1951, Jane C. Wright demostró el uso del metotrexato en tumores sólidos , mostrando remisión en el cáncer de mama. [48] ​​El grupo de Wright fue el primero en demostrar el uso del fármaco en tumores sólidos, a diferencia de las leucemias, que son un cáncer de médula . Min Chiu Li y sus colaboradores demostraron luego la remisión completa en mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, [49] y en 1960 Wright et al. produjo remisiones en la micosis fungoide . [50] [51]

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enlaces externos