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PRDM1

La proteína 1 con dedos de zinc del dominio PR , o proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B ( BLIMP-1 ), es una proteína en humanos codificada por el gen PRDM1 ubicado en el cromosoma 6q21. [5] BLIMP-1 se considera un "regulador maestro" de las células madre hematopoyéticas y desempeña un papel fundamental en el desarrollo de células B plasmáticas , células T , células dendríticas (DC) , macrófagos y osteoclastos . Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) pueden activar BLIMP-1, tanto como objetivo directo como mediante activación posterior. [6] [7] [8] BLIMP-1 es un factor de transcripción que desencadena la expresión de muchas cascadas de señalización posteriores. [6] [9] [10] [11] Como reóstato contextual y afinado del sistema inmunológico, BLIMP-1 regula hacia arriba o hacia abajo las respuestas inmunes dependiendo de los escenarios precisos. [6] [10] [12] BLIMP-1 se expresa altamente en células T agotadas : clones de células T disfuncionales con funciones disminuidas debido a una respuesta inmune crónica contra el cáncer, infecciones virales o trasplantes de órganos. [7] [8] [13] [14]

Función

El papel regulador de BLIMP-1/PRDM1 sobre inmunocitocinas y células hematopoyéticas.
PRDM1/BLIMP-1 es un factor de transcripción maestro que regula las citocinas posteriores. Es activado por TLR e IRF-4, y es crucial en la diferenciación de células T, células B y células de linaje mieloide.

Como potente represor del interferón beta (IFN-β) , BLIMP-1 compite por los sitios de unión de los factores reguladores del interferón (IRF) en el promotor del IFN-β debido a su similitud de secuencia con IRF1 e IRF2. [6] [9] Sin embargo, BLIMP-1 se enfría y activa las respuestas inmunes de una manera altamente contextual. BLIMP-1 reprime el represor NLRP12 de la vía NFκB / TNF-R , activando así indirectamente la respuesta inmune. [6] La expresión de BLIMP-1 también está regulada positivamente por señales de peligro provenientes del ARN bicatenario (específico de virus), lipopolisacáridos (específicos de bacterias gramnegativas ), ADN CpG no metilado (abundante en genomas bacterianos) e inflamación del cáncer a través de Toll- como receptor (TLR) 3 , TLR-4 , TLR-9 y señalización STAT , respectivamente. [6] [9]

El aumento de la expresión de la proteína BLIMP-1 en linfocitos B , linfocitos T , células NK y otras células del sistema inmunológico conduce a una respuesta inmune a través de la proliferación y diferenciación de células plasmáticas secretoras de anticuerpos . En una línea celular monocítica, la sobreexpresión de BLIMP-1 puede conducir a la diferenciación en macrófagos maduros . BLIMP-1 también desempeña un papel en la osteoclastogénesis , así como en la modulación de las células dendríticas . Otras células del sistema inmunológico, como los monocitos y granulocitos de sangre periférica humana , también expresan BLIMP-1. [6] [10] [11]

Como represor transcripcional , BLIMP-1 tiene un papel fundamental en la base del linaje de células germinales de ratón , ya que su alteración provoca un bloqueo temprano en el proceso de formación de células germinales primordiales. Los embriones mutantes con deficiencia de BLIMP-1 forman un grupo apretado de aproximadamente 20 células similares a células germinales primordiales, que no muestran la migración, proliferación y represión constante características de los genes homeobox que normalmente acompañan a la especificación de las células germinales primordiales. BLIMP-1 se expresa ampliamente en células madre de embriones en desarrollo. [6] Los experimentos de rastreo de linaje genético indican que las células positivas para BLIMP-1 que se originan a partir de las células del epiblasto posterior proximal son de hecho precursoras de células germinales primordiales de linaje restringido. [15]

desarrollo de células B

BLIMP-1 es un importante regulador de la diferenciación de células plasmáticas. Durante el desarrollo de las células B, una célula B puede diferenciarse en una célula plasmática de vida corta o en una célula B del centro germinal después de recibir una activación y coestimulación adecuadas. [6] [10] BLIMP-1 actúa como un gen maestro que regula la red transcripcional que regula la diferenciación terminal de las células B. A excepción de las células B vírgenes y de memoria , todas las células secretoras de anticuerpos expresan BLIMP-1 independientemente de su ubicación e historial de diferenciación. [5] BLIMP-1 inicia directamente la respuesta de proteína desplegada (UPR) activando Ire1, Xbp1 y Arf6 , lo que permite que las células B plasmáticas produzcan grandes cantidades de anticuerpos. [6] [12] La expresión de BLIMP-1 se controla cuidadosamente: la expresión de BLIMP-1 es baja o indetectable en células B primarias, y solo está regulada positivamente en plasmablastos y células plasmáticas. [16] BLIMP-1 es un objetivo transcripcional directo de IRF-4, que también es necesario para la diferenciación de células B. [6] La expresión prematura de BLIMP-1 en células B primarias produce la muerte celular, por lo que solo las células que están listas para iniciar la transcripción impulsada por BLIMP-1 pueden sobrevivir y diferenciarse. [5] [13] Sin embargo, sin BLIMP-1, las células B en proliferación no pueden diferenciarse a células plasmáticas, lo que resulta en una reducción severa en la producción de todos los isotipos de inmunoglobulina. [5]

desarrollo de células T

BLIMP-1 promueve que las células T vírgenes se diferencien en el linaje T-helper (Th) 2, mientras reprime la diferenciación en Th1, Th17 y Th folicular. [9] BLIMP-1 también es necesario para la diferenciación de células T citotóxicas . [13] Específicamente, la expresión de la granzima B (una fuente de citotoxicidad) en Tc depende de la presencia de la citoquina BLIMP-1 y la interleucina-2 ( IL-2 ). [6] [9]

BLIMP-1 es un guardián de la activación de las células T y desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis normal de las células T. La deficiencia de BLIMP-1 conduce a una gran cantidad de células T auxiliares activadas y enfermedades autoinmunes graves en ratones de laboratorio. [13] BLIMP-1 es importante para amortiguar la autoinmunidad, así como las respuestas antivirales y antitumorales. [13] BLIMP-1 regula la activación de las células T a través de un circuito de retroalimentación negativa: la activación de las células T conduce a la producción de IL-2, la IL-2 conduce a la transcripción de PRDM1 y BLIMP-1 se retroalimenta para reprimir la transcripción del gen IL-2. [5]

Agotamiento de las células T

Múltiples estudios han informado una alta expresión de BLIMP-1 en células T agotadas . [13] [14] El agotamiento de las células T suele ser el resultado de activaciones inmunitarias crónicas, comúnmente causadas por una infección viral (por ejemplo, VIH), cáncer o trasplante de órganos. [7] [13] [14] La alta expresión de BLIMP-1 en células Tc y Th está asociada con la transcripción de receptores que inhiben las respuestas inmunes, aunque no está claro si la relación entre la expresión de BLIMP-1 y el agotamiento de las células T es causal. o simplemente asociativo. [8]

BLIMP-1 ayuda a la producción de células T efectoras de vida corta y células T clonalmente agotadas. También ayuda con la migración de células T desde el bazo y los ganglios linfáticos hacia los tejidos periféricos. Sin embargo, BLIMP-1 no promueve la producción de células de memoria efectoras de larga duración. BLIMP-1 permite la producción de algunas células efectoras de memoria de vida más larga, pero su ausencia permite la generación de células de memoria central a largo plazo, que se cree que tienen un mayor potencial de proliferación en una exposición secundaria. [17]

Desarrollo de DC y macrófagos.

BLIMP-1 se ha demostrado in vitro como un determinante del linaje celular en monocitos , induciendo su diferenciación en CD y macrófagos . Se especula que tiene efectos similares in vivo. [6] [9] Además, BLIMP-1 también suprimió la diferenciación de las células mieloides en granulocitos , que incluyen eosinófilos, basófilos y neutrófilos. [6] [9] El papel de BLIMP-1 en el desarrollo de las CD y los macrófagos es un tema de interés porque los análisis han sugerido que las CD, en lugar de las células B, son la forma en que los individuos con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) cerca de BLIMP -1 (específicamente, rs548234 en chino Han y rs6568431 en europeo) están predispuestos al lupus eritematoso sistémico (LES). [6] [9]

Desarrollo de osteoclastos

Los osteoclastos son células multinucleadas que descomponen y reabsorben el tejido óseo. [6] [18] Junto con los osteoblastos , que forman huesos nuevos, los osteoclastos ayudan a mantener y reparar el hueso en los vertebrados. [18] BLIMP-1 reprime directa e indirectamente genes antiosteoclastogénesis como Bcl6 , IRF8 y MafB , ayudando a los monocitos a diferenciarse en osteoclastos. [6] En ratones, la expresión insuficiente de BLIMP-1 en los progenitores de osteoclastos conduciría a un desarrollo anormal del esqueleto. [6]

Enfermedades relacionadas con BLIMP-1

Se han identificado SNP cerca del gen PRDM1 en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que están relacionados con el lupus (LES) y la artritis reumatoide (AR) . [9] BLIMP-1 reprime la expresión de la citocina proinflamatoria interleucina-6 (IL-6) y catepsina S (CTSS), que promueve el procesamiento y la presentación de antígenos. La deficiencia de BLIMP-1 y la sobreexpresión de IL-6 se relacionaron con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el LES. [6]

Otro GWAS ha identificado dos variaciones genéticas cercanas al gen PRDM1 que predicen una mayor probabilidad de desarrollar un segundo cáncer después del tratamiento con radiación para el linfoma de Hodgkin . [19]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .