Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La catepsina S es una proteína que en humanos está codificada por el gen CTSS . [5] Existen variantes de transcripción que utilizan señales de poliadenilación alternativas para este gen. [5]
La catepsina S es un miembro de la familia peptidasa C1 de cisteína catepsinas , una cisteína proteasa lisosomal que puede participar en la degradación de proteínas antigénicas a péptidos para su presentación al MHC de clase II . La catepsina S puede funcionar como elastasa en un amplio rango de pH en macrófagos alveolares .
Función
La catepsina S es una enzima lisosomal que pertenece a la proteasa similar a la papaína de las cisteína proteasas . Si bien desde hace tiempo se reconoce un papel en la presentación de antígenos, ahora se entiende que la catepsina S tiene un papel en la picazón y el dolor, o nocicepción. La actividad nociceptiva resulta del funcionamiento de la catepsina S como molécula de señalización mediante la activación de los receptores 2 y 4 activados por proteasas, miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G. [6]
La catepsina S es expresada por células presentadoras de antígenos, incluidos macrófagos , linfocitos B , células dendríticas y microglía . La catepsina S es expresada por algunas células epiteliales . Su expresión aumenta notablemente en los queratinocitos humanos después de la estimulación con interferón gamma y su expresión aumenta en los queratinocitos psoriásicos debido a la estimulación por factores proinflamatorios. Por el contrario, las células epiteliales del timo cortical no expresan catepsina S.
Si bien el pH óptimo de muchas proteasas lisosomales es ácido, la catepsina S es una excepción. Esta enzima permanece catalíticamente activa bajo el pH neutro y tiene un pH óptimo entre los valores de pH 6,0 y 7,5. Muchas proteasas lisosomales quedan atrapadas dentro del lisosoma debido a un problema con su estabilidad. Por el contrario, la catepsina S permanece estable y tiene una función fisiológica fuera del lisosoma. Las células inmunes, incluidos los macrófagos y la microglía, secretan catepsina S en respuesta a mediadores inflamatorios que incluyen lipopolisacáridos, citoquinas proinflamatorias y neutrófilos. In vitro, la catepsina S conserva cierta actividad enzimática en presencia de urea 3M. La catepsina S se produce como zimógeno y se activa mediante procesamiento.
La actividad de la catepsina S está estrechamente regulada por su inhibidor endógeno, la cistatina C, que también desempeña un papel en la presentación de antígenos. Las cistatinas A y B tienen una actividad menor en comparación con la cistatina C.
Se supone que los sitios de escisión activos -(-Val-Val-Arg-)- de la catepsina S tienen al menos dos aminoácidos rodeándolos por cada lado.
Mientras que las proteasas lisosomales degradan terminalmente las proteínas de los lisosomas, la catepsina S tiene su propia función fisiológica distintiva.
Papel en la presentación de antígenos.
Esta enzima tiene un papel crítico en la presentación de antígenos . Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II interactúan con pequeños fragmentos de péptidos para su presentación en la superficie de las células inmunes presentadoras de antígenos. La catepsina S participa en la degradación de la cadena invariante o Ii que impide cargar el antígeno en el complejo. Esta degradación ocurre en el lisosoma. Cronológicamente, la acción de la catepsina S sigue dos escisiones realizadas por aspartil proteasas . La catepsina S escinde el fragmento restante de Ii (IiP1) y deja una pequeña parte de Ii conocida como CLIP que permanece directamente asociada con el complejo.
La degradación proteolítica de Ii es importante ya que facilita la disociación de CLIP del MHC II y luego, el complejo puede cargar el antígeno seleccionado. Después de cargar el antígeno, la molécula de MHC II se mueve hacia la superficie celular. Por lo tanto, podemos especular que la sobreexpresión de catepsina S puede conducir a una degradación prematura de Ii, una carga ocasional de MHC II y un ataque autoinmune. Por el contrario, la inhibición de la catepsina S conducirá a un retraso en la degradación de Ii y en la carga del antígeno en el MHC II, así como a la presencia inapropiada de fragmentos de Li no escindidos en el MHC II en la superficie celular. Afectará y debilitará la respuesta inmune. Por ejemplo, este tipo de MHC II no es muy eficaz para inducir la proliferación de células T.
En los macrófagos, la catepsina S puede ser reemplazada por catepsina F.
Papel en la degradación de la ECM
La catepsina S secretada escinde algunas proteínas de la matriz extracelular (MEC). La catepsina S puede considerarse la elastasa más potente conocida. La lista de sustratos de catepsina S propuestos incluye laminina , fibronectina, elastina, osteocalcina y algunos colágenos . También escinde el sulfato de condroitina , el sulfato de heparán y los proteoglicanos de la membrana basal . La catepsina S juega un papel activo en la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la angiogénesis debido a sus actividades elastolíticas y colagenolíticas. Por ejemplo, la escisión de la laminina-5 por la catepsina S conduce a la generación de péptidos proangiogénicos. La expresión de catepsina S puede desencadenarse por factores proinflamatorios secretados por las células tumorales.
En la tumorogénesis , la catepsina S promueve el crecimiento tumoral.
Papel en la regulación de citocinas.
También se ha demostrado que la expresión y actividad de la catepsina S están reguladas positivamente en la piel de pacientes con psoriasis . Aún se desconoce si tiene un papel definitivo en la causa de la patología de la psoriasis; sin embargo, en el mismo estudio se demostró que escinde y activa especialmente la citocina proinflamatoria asociada a la psoriasis IL-36γ [7].
Nocicepción
La catepsina S tiene un papel en la nocicepción , incluida la picazón y el dolor gastrointestinal. El mecanismo por el cual la catepsina S produce picazón y dolor es consistente con la capacidad de esta cisteína proteasa para activar los receptores 2 y 4 activados por proteasa. [8] [6]
Inhibidores de la catepsina S
Los inhibidores sintéticos de la catepsina S participaron en numerosos estudios preclínicos para trastornos inmunitarios, incluida la artritis reumatoide. Actualmente, al menos uno de ellos participa en un ensayo clínico para psoriasis. LHVS (morfolinurea-leucina-homofenilalanina-vinilsulfona-fenilo) es el inhibidor sintético de catepsina S más estudiado. La CI50 de LHVS es de aproximadamente 5 nM. Se ha demostrado que la inhibición de la catepsina S por LHVS es neuroprotectora después de una lesión cerebral traumática. [9] La lista de inhibidores comerciales también incluye paecilopeptina (acetil-Leu-Val-CHO) y algunos otros.
Importancia clínica
Se ha demostrado que la catepsina S es un factor pronóstico importante para pacientes con astrocitomas tipo IV (glioblastoma multiforme) y su inhibición ha mostrado una mejora en el tiempo de supervivencia en un promedio de 5 meses. Esto se debe a que la enzima cisteína ya no puede actuar junto con otras proteasas para romper la matriz extracelular del cerebro. De esta forma se detiene la propagación del tumor. Los científicos acaban de anunciar que esta enzima predice la muerte, ya que se ha demostrado que está asociada tanto con enfermedades cardíacas como con cáncer. (¿citación?)
Ver también
Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
