La colangitis biliar primaria ( CBP ), anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria , es una enfermedad autoinmune del hígado . [1] [2] [3] Resulta de una destrucción lenta y progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, lo que hace que la bilis y otras toxinas se acumulen en el hígado, una afección llamada colestasis . Un daño más lento al tejido hepático puede provocar cicatrices, fibrosis y, finalmente, cirrosis .
Los síntomas comunes son cansancio , picazón y, en casos más avanzados, ictericia . En los primeros casos, los únicos cambios pueden ser los que se observan en los análisis de sangre. [4]
La CBP es una enfermedad relativamente rara que afecta hasta una de cada 3000 a 4000 personas. [5] [6] Como ocurre con muchas otras enfermedades autoinmunes, es mucho más común en mujeres, [7] con una proporción de sexos de al menos 9:1 entre mujeres y hombres. [1] Las razones de esta disparidad no están claras, pero pueden implicar la expresión de hormonas sexuales como el estrógeno , que afectan la respuesta del sistema inmunológico. [7]
La afección se ha reconocido al menos desde 1851 y se denominó "cirrosis biliar primaria" en 1949. [8] Debido a que la cirrosis es una característica sólo de la enfermedad avanzada, los defensores de los pacientes propusieron un cambio de su nombre a "colangitis biliar primaria". grupos en 2014. [9] [10]
Las personas con PBC experimentan fatiga (80%); Este es un síntoma inespecífico y puede ser debilitante, con un gran impacto en la calidad de vida. Su patogénesis aún se desconoce y es bastante difícil explorar su especificidad y tratarla. Las comorbilidades que podrían contribuir a la fatiga o empeorarla, como la depresión, el hipotiroidismo, la anemia, la obesidad o los efectos secundarios de los medicamentos, deben identificarse y tratarse con prontitud. La piel seca y los ojos secos también son comunes. La picazón ( prurito ) ocurre en 20 a 70% de los casos [4] y puede desarrollarse en cualquier etapa de la enfermedad. Los libros de texto tienden a describir picazón en los pies y las manos, pero los pacientes también pueden experimentar picazón en el cuero cabelludo, la cara, la espalda u otras áreas. La picazón suele ser de intensidad leve a moderada. Puede manifestarse como una sensación de hormigueo, hormigueo o ardor y puede desarrollarse incluso con pruebas de función hepática normales. No se correlaciona con la progresión de la enfermedad hepática e incluso puede mejorar o desaparecer a medida que avanza la enfermedad. Dado el impacto sobre la calidad de vida y el sueño nocturno, el prurito también se correlaciona con la fatiga. En raras ocasiones puede ser grave, no responder al tratamiento médico y requerir un trasplante de hígado. El prurito es característicamente intermitente, empeora por la noche y mejora durante el verano. Las personas con CBP más grave pueden tener ictericia (coloración amarillenta de los ojos y la piel). [4] La CBP afecta la densidad ósea y aumenta el riesgo de fractura . [4] Puede haber xantelasma (lesiones cutáneas alrededor de los ojos) u otros xantomas como resultado del aumento de los niveles de colesterol. [11]
La CBP puede eventualmente progresar a cirrosis hepática. Esto, a su vez, puede provocar una serie de síntomas o complicaciones, que incluyen:
Las personas con CBP a veces también pueden tener los hallazgos de un trastorno autoinmune extrahepático asociado, como enfermedad de la tiroides o artritis reumatoide o síndrome de Sjögren (hasta en el 80% de los casos). [11] [12]
La CBP tiene una base inmunológica y se clasifica como un trastorno autoinmune. Resulta de una destrucción lenta y progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, afectándose los conductos intralobulillares y los canales de Hering (ductulos intrahepáticos) en las primeras etapas de la enfermedad.
La mayoría de las personas con CBP (más del 90%) tienen anticuerpos antimitocondriales (AMA) contra el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC-E2), un complejo enzimático que se encuentra en las mitocondrias . Las personas que tienen resultados negativos para AMA generalmente resultan positivas cuando se utilizan métodos de detección más sensibles. [13]
A las personas con CBP también se les puede haber diagnosticado otra enfermedad autoinmune, como una afección reumatológica, endocrinológica, gastrointestinal, pulmonar o dermatológica, lo que sugiere anomalías genéticas e inmunitarias compartidas. [12] Las asociaciones comunes incluyen el síndrome de Sjögren , la esclerosis sistémica , la artritis reumatoide , el lupus , el hipotiroidismo y la enfermedad celíaca . [14] [15]
Desde hace algún tiempo se piensa que la predisposición genética a las enfermedades es importante. La evidencia de esto incluye casos de CBP en miembros de la familia, gemelos idénticos que tienen la afección (concordancia) y agrupación de CBP con otras enfermedades autoinmunes. En 2009, un grupo de investigadores liderado por Canadá informó en el New England Journal of Medicine los resultados del primer estudio de asociación del genoma completo de la PBC . [16] [17] Esta investigación reveló que partes de la cascada de señalización de IL12, particularmente los polimorfismos de IL12A e IL12RB2, son importantes en la etiología de la enfermedad, además de la región HLA. En 2012, dos estudios independientes de asociación de PBC aumentaron el número total de regiones genómicas asociadas a 26, implicando a muchos genes implicados en la regulación de citocinas, como TYK2 , SH2B3 y TNFSF11 . [18] [19]
Un estudio de más de 2000 pacientes identificó un gen, POGLUT1 , que parecía estar asociado con esta afección. [20] Estudios anteriores también han sugerido que este gen puede estar involucrado. La proteína implicada es una O-glucosiltransferasa del retículo endoplásmico .
Una alfaproteobacteria ambiental gramnegativa , Novosphingobium aromaticivorans [21] , se ha asociado con esta enfermedad, y varios informes sugieren un papel etiológico de este organismo. [22] [23] [24] El mecanismo parece ser una reacción cruzada entre las proteínas de la bacteria y las proteínas mitocondriales de las células del hígado. El gen que codifica CD101 también puede desempeñar un papel en la susceptibilidad del huésped a esta enfermedad. [25]
La causa principal es una falla de la tolerancia inmune contra el complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial (PDC-E2), y la liberación del antígeno en cuerpos apoptóticos o "apotopos" conduce a la localización anatómica. [26] Esta autorreactividad también puede darse con otras proteínas, incluidas las proteínas del poro nuclear gp210 y p62 . Gp210 tiene una mayor expresión en el conducto biliar de pacientes anti-gp210 positivos y estas proteínas pueden estar asociadas con el pronóstico. [27]
Actualmente, la mayoría de los pacientes son diagnosticados cuando son asintomáticos, habiendo sido remitidos al hepatólogo por pruebas de función hepática anormales (principalmente GGT elevada o fosfatasa alcalina) realizadas para análisis de sangre de detección anuales. Otros escenarios frecuentes incluyen la detección de pacientes con enfermedades autoinmunes no hepáticas, por ejemplo, artritis reumatoide, o investigación de colesterol elevado, evaluación de picazón o colestasis posparto no resuelta . El diagnóstico de PBC es generalmente sencillo. Las bases para un diagnóstico definitivo son:
Dada la alta especificidad de los marcadores serológicos, la biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico de CBP; sin embargo, sigue siendo necesario cuando no hay anticuerpos específicos de la PBC o cuando se sospecha coexistencia de hepatitis autoinmune o esteatohepatitis no alcohólica. La biopsia de hígado puede ser útil para estadificar la enfermedad en busca de fibrosis y ductopenia. Finalmente, también puede ser apropiado en presencia de otras comorbilidades extrahepáticas.
En el examen microscópico de muestras de biopsia hepática, la CBP se caracteriza por una inflamación crónica, no supurativa, que rodea y destruye los conductos biliares interlobulares y septales. Estos hallazgos histopatológicos en la colangitis biliar primaria incluyen: [32]
Históricamente, los sistemas de puntuación de Ludwig y Scheuer se han utilizado para estratificar cuatro etapas de la CBP, donde la etapa 4 indica la presencia de cirrosis. En el nuevo sistema de Nakanuma, el estadio de la enfermedad se basa en la fibrosis, la pérdida de los conductos biliares y las características de colestasis, es decir, el depósito de gránulos positivos para orceína , mientras que el grado de actividad necroinflamatoria se basa en la colangitis y la hepatitis de interfaz. La acumulación de gránulos positivos para orceína se produce de manera uniforme en todo el hígado de PBC, lo que significa que la estadificación utilizando el sistema Nakanuma es más confiable con respecto a la variabilidad del muestreo.
La biopsia hepática para el diagnóstico y la estadificación de la CBP perdió popularidad después de la evidencia de una distribución irregular de las lesiones de los conductos y fibrosis en todo el órgano. La disponibilidad generalizada de medidas no invasivas de fibrosis significa que la biopsia hepática para la estadificación de la CBP es algo obsoleta. Sin embargo, la biopsia hepática sigue siendo útil en determinados entornos. Las indicaciones principales son confirmar el diagnóstico de CBP cuando los anticuerpos específicos de CBP están ausentes y confirmar un diagnóstico de CBP con características de HAI (es decir, superposición de CBP-HAI). La biopsia hepática también es útil para evaluar la contribución relativa de cada lesión hepática cuando existe una enfermedad hepática comórbida, como la esteatohepatitis no alcohólica. En pacientes con respuesta inadecuada al AUDC, la biopsia hepática puede proporcionar la explicación y, sin duda, podría informar la estratificación del riesgo. Por ejemplo, puede identificar una variante del síndrome previamente insospechada, esteatohepatitis o hepatitis de interfaz de gravedad moderada o mayor. También es útil en pacientes colestásicos negativos para anticuerpos específicos de AMA y ANA para indicar un proceso alternativo, por ejemplo, sarcoidosis, CEP de conductos pequeños o ductopenia idiopática en adultos.
El tratamiento médico de la CBP tiene como objetivo la progresión de la enfermedad y el control de los síntomas. El tratamiento de primera línea para la CBP es el ácido ursodesoxicólico (UDCA). [33] [34] El AUDC ha sido el único fármaco disponible durante dos décadas y, más recientemente, el ácido obeticólico (OCA), un análogo hidrofóbico semisintético de los ácidos biliares, se ha autorizado en pacientes que no responden al AUDC o que son intolerantes al AUDC. Se han estudiado varios otros agentes, incluidos los inmunosupresores, pero faltan pruebas sólidas de sus beneficios. [11] [35] [36]
El AUDC mejora los niveles de enzimas hepáticas, ralentiza la progresión histológica y mejora la supervivencia sin trasplante de hígado. [37] [11] El AUDC también reduce la necesidad de trasplante de hígado. [33] El AUDC debe tomarse en una dosis de 13 a 15 mg por kg de peso corporal por día, [34] generalmente en dos dosis divididas cada día. [33] La química del hígado generalmente mejora a las pocas semanas de iniciar el AUDC, y el 90 % de cualquier beneficio se observa después de 6 a 9 meses de tratamiento. [33] La química del hígado debe reevaluarse después de 1 año de tratamiento. [33] El AUDC generalmente se continúa durante toda la vida. [34] Hasta el 40% de las personas no responden al tratamiento con AUDC. [33] Los pacientes con CBP que tienen una respuesta inadecuada al AUDC o aquellos pocos (menos del 3%) que son intolerantes al AUDC son candidatos para terapias de segunda línea.
El ácido obeticólico (OCA) está aprobado por la FDA para el tratamiento de la CBP en personas intolerantes o que no responden al AUDC. [33] La OCA es un agonista del receptor farnesoide X y produce un aumento del flujo de bilis ( coléresis ). La OCA se inicia con 5 mg al día y se deben volver a controlar los parámetros químicos del hígado después de 3 meses de tratamiento. Si la química del hígado permanece elevada, entonces la dosis de OCA puede aumentarse a 10 mg por día. El efecto secundario más común de la OCA es el prurito.
Los derivados del ácido fíbrico, o fibratos , son agonistas del receptor activador del proliferador de peroxisomas (PPAR), un receptor nuclear implicado en varias vías metabólicas. Si bien los fibratos están aprobados para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, ejercen efectos anticolestáticos y se han estudiado para el tratamiento de la CBP. [33] Entre los fibratos, el bezafibrato y el fenofibrato , agonistas selectivos de PPAR-alfa, se han estudiado ampliamente como agentes terapéuticos debido a su capacidad potencial para disminuir la síntesis de ácidos biliares y la inflamación hepática relacionada con los ácidos biliares. Un ensayo controlado aleatorio realizado en 2018 demostró su eficacia en pacientes con respuesta inadecuada al AUDC. Si bien los fibratos pueden considerarse un tratamiento no autorizado para la CBP que no responde al AUDC, no deben usarse en la cirrosis descompensada. [33]
Se han investigado varios medicamentos adicionales como posibles tratamientos para la CBP y se ha descubierto que son ineficaces como agentes únicos (monoterapia), entre ellos: clorambucilo , colchicina , ciclosporina , corticosteroides , azatioprina , malotilato , metotrexato, micofenolato de mofetilo , penicilamina y talidomida . [33] La budesonida se puede utilizar como tratamiento no aprobado para la CBP, aunque su eficacia es controvertida. [33] Seladelpar , un agonista del receptor PPAR-delta , se está estudiando para el tratamiento de la CBP. [38] [39]
El prurito es un síntoma común en personas con PBC. El tratamiento de primera línea del prurito consiste en resinas de intercambio aniónico, como colestiramina, colestipol o colesevalam. [33] Estas resinas de intercambio aniónico son sustancias no absorbidas y con carga altamente positiva que se unen a los ácidos biliares, que son aniones con carga negativa. [33] Las resinas de intercambio aniónico alivian la picazón causada por el exceso de ácidos biliares en circulación al unir los ácidos biliares en el intestino y facilitar la eliminación. Se puede producir hinchazón o estreñimiento con las resinas de intercambio aniónico. [33] La colestiramina puede afectar la absorción de AUDC; Si es necesaria la colestiramina, se debe tomar al menos 60 minutos antes o 4 horas después de tomar el AUDC. [33]
Las opciones de tratamiento para el prurito que no mejora con resinas de intercambio aniónico incluyen: rifampicina , naltrexona o sertralina . [33] En raras ocasiones, la rifampicina puede causar daño hepático inducido por fármacos y debe evitarse si la bilirrubina sérica está elevada (más de 2,5 mg/dL). Se deben controlar las enzimas hepáticas después de iniciar el tratamiento con rifampicina. [34] La rifampicina induce enzimas, lo que da lugar a numerosas interacciones potenciales entre fármacos. [33] Los antagonistas de opioides pueden causar una reacción autolimitada similar a la abstinencia de opioides, con dolor abdominal, presión arterial elevada, taquicardia, piel de gallina, pesadillas y despersonalización. [33] Para evitar tales reacciones, la dosis debe comenzar baja y aumentarse gradualmente. [33]
La introducción del AUDC ha cambiado drásticamente el patrón y el curso de la enfermedad. Numerosos ensayos y estudios observacionales han demostrado su eficacia sobre la bioquímica hepática, la progresión histológica y la supervivencia sin trasplante. [44]
Entre los pacientes tratados con AUDC, el grado de mejora de la bioquímica hepática, es decir, la respuesta al AUDC, identifica a los pacientes con diferente pronóstico a largo plazo. En ausencia de cirrosis, las personas que experimentan una mejora de las enzimas hepáticas al rango normal con el tratamiento con AUDC tienen una supervivencia excelente, que puede ser similar a la de la población general. [45] Sin embargo, la supervivencia se reduce significativamente en aquellos con bioquímica hepática anormal durante el tratamiento.
Los dos parámetros más importantes para evaluar la respuesta al AUDC son la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total. Se han desarrollado definiciones cualitativas y cuantitativas de la respuesta del AUDC, basadas en cambios de bilirrubina, transaminasas y FA, después de un período de 6 a 24 meses de tratamiento con AUDC a 13-15 mg/kg/día. [46]
Los pacientes en el momento del diagnóstico pueden estratificarse por riesgo según la probabilidad de respuesta AUDC. Esto es relevante para identificar a los pacientes que serían elegibles para terapias de segunda línea antes de esperar el fracaso del tratamiento bajo el AUDC, con un impacto potencial en el curso de la enfermedad. [47]
El carcinoma hepatocelular (CHC) es poco frecuente en la CBP. Estudios de cohortes recientes a gran escala destacaron que la falta de respuesta al AUDC después de 12 meses de terapia y el sexo masculino se asocian con un mayor riesgo futuro de desarrollar CHC en la CBP.
Después del trasplante de hígado, la recurrencia de la enfermedad puede llegar al 18% a los cinco años y hasta el 30% a los 10 años. No existe consenso sobre los factores de riesgo de recurrencia de la enfermedad. [48]
Los estudios epidemiológicos reportan tasas de incidencia heterogéneas de 0,33 a 5,8 por 100.000 habitantes por año y tasas de prevalencia de 1,9 a 40,2 por 100.000 habitantes. Estas cifras, en particular la prevalencia, han mostrado cierto aumento en las últimas décadas. La mejora de las herramientas de diagnóstico, el aumento de la concienciación sobre las enfermedades y el registro digitalizado de pacientes con facilitación de la búsqueda de casos, junto con una mayor supervivencia, probablemente contribuyeron al aumento de las tasas de prevalencia. La enfermedad se ha descrito en todo el mundo, aunque América del Norte y el norte de Europa han mostrado las tasas de incidencia y prevalencia más altas. Se desconoce si existe una verdadera variación en la prevalencia de la enfermedad entre poblaciones de diferentes áreas geográficas y de diferentes etnias o si esto es consecuencia de una diferencia en la calidad de los estudios. [5] [6] La CBP es más común en mujeres, con una proporción mujer:hombre de al menos 9:1. La incidencia máxima de CBP se produce en la quinta década de la vida. En algunas áreas de EE. UU. y el Reino Unido, se estima que la prevalencia llega a uno entre 4.000. Esto es mucho más común que en Sudamérica o África, lo que puede deberse a un mejor reconocimiento en Estados Unidos y el Reino Unido. [5] [6] Los familiares de primer grado pueden tener un aumento de hasta 500 veces en la prevalencia, pero se debate si este riesgo es mayor en los familiares de la misma generación o en la siguiente.
La CBP se considera un excelente ejemplo de la preponderancia femenina en la autoinmunidad con una proporción entre mujeres y hombres de hasta 9:1, confirmada por grandes estudios de cohortes, aunque algunos datos recientes, que utilizan registros administrativos, sugieren una prevalencia masculina en aumento. Se han descrito defectos importantes de los cromosomas sexuales, es decir, una mayor monosomía X en pacientes femeninas y una mayor pérdida del cromosoma Y en pacientes masculinos, y bien podrían explicar la mayor predisposición femenina a desarrollar CBP. [49]
Una asociación de una mayor incidencia de CBP en latitudes más distantes del ecuador es similar al patrón observado en la esclerosis múltiple . [50]
El inicio típico de la enfermedad es entre los 30 y los 60 años, aunque se han notificado casos de pacientes diagnosticados entre los 15 y los 93 años. La prevalencia de la CBP en mujeres mayores de 45 años podría superar una de cada 800 personas.
El primer informe de la enfermedad se remonta a 1851 por Addison y Gull, quienes describieron un cuadro clínico de ictericia progresiva en ausencia de obstrucción mecánica de los grandes conductos biliares. Ahrens et al. en 1950 publicó la primera descripción detallada de 17 pacientes con esta afección y acuñó el término "cirrosis biliar primaria". En 1959, Dame Sheila Sherlock informó sobre una serie adicional de pacientes con CBP y reconoció que la enfermedad podía diagnosticarse en una etapa precirrótica y propuso el término "colestasis intrahepática crónica" como una descripción más apropiada de esta enfermedad, pero esta nomenclatura no logró ganar aceptación. y el término "cirrosis biliar primaria" duró décadas. En 2014, para corregir la inexactitud y eliminar los estigmas sociales de la cirrosis, así como todos los malentendidos, desventajas y discriminaciones que emanan de este nombre inapropiado en la vida diaria de los pacientes, las asociaciones internacionales del hígado acordaron cambiar el nombre de la enfermedad a "colangitis biliar primaria". como se conoce ahora. [51] [8] [52] [53]
La Fundación PBC es una organización benéfica internacional con sede en el Reino Unido que ofrece apoyo e información a personas con PBC, sus familiares y amigos. [54] Hace campaña para aumentar el reconocimiento del trastorno, mejorar el diagnóstico y los tratamientos, y estima que más de 8.000 personas no están diagnosticadas en el Reino Unido. [55] [56] La Fundación ha apoyado la investigación sobre la PBC, incluido el desarrollo de la medida de calidad de vida PBC-40 publicada en 2004 [57] y ayudó a establecer el Estudio de genética de la PBC. [18] [58] Fue fundada por Collette Thain en 1996, después de que le diagnosticaran la afección. [55] Thain recibió una Orden MBE del Imperio Británico en 2004 por su trabajo con la Fundación. [59] La Fundación PBC ayudó a iniciar la campaña de cambio de nombre en 2014. [9] [10] [60]
La Organización PBCers es un grupo de apoyo a pacientes sin fines de lucro con sede en EE. UU. Fundado por Linie Moore en 1996; Aboga por una mayor conciencia sobre la enfermedad y nuevos tratamientos. [61] Apoyó la iniciativa de cambio de nombre. [10]
Guía de práctica de la AASLD
