Al producirse la primera de las Invasiones Inglesas al Río de la Plata en 1806, dirigida por el general William Carr Beresford y el comodoro sir Home Riggs Popham, se dirigió al campo y reunió un ejército voluntario que entrenó para recobrar la ciudad, junto a otros oficiales como Martín Rodríguez y Cornelio Zelaya.
Sin embargo, lo exiguo de la derrota dejó en claro que se podía vencer a los invasores con mayores fuerzas.
Cinco días más tarde, se nombró segundo jefe a Martín Rodríguez.
Logró fugarse y llegó a Buenos Aires, donde intentó convencer a Liniers que no entregara el mando al nuevo virrey, Baltasar Hidalgo de Cisneros; solo consiguió un nuevo arresto.
Huyó por segunda vez, y viajó a Río de Janeiro, actuando como mensajero del partido carlotista, con lo que tampoco logró resultado alguno.
Algunos días más tarde, mientras este se retiraba hacia el sur, Pueyrredón se llevó toda la plata amonedada y sin acuñar que encontró a la ciudad de Salta, salvando los caudales en metálico de que disponía el gobierno.
El segundo terminó confinado en San Luis, donde se dedicó al comercio y la agricultura.
En estas dos reuniones, San Martín convenció a Pueyrredón de organizar una campaña naval al Perú desde Chile; dado que este último país había caído en manos realistas, era necesario primeramente recuperarlo para los independentistas.
En Buenos Aires la logia recibió el nombre de "Gran Logia" o "Logia Ministerial"[21] que tuvo una composición heterodoxa en cuanto a sus miembros, ya que estaba integrada por personalidades de muy diversos orígenes, pero ortodoxa en cuanto a sus objetivos, ya sus principales fines lo constituían la declaración de la independencia sudamericana y el equipamiento del ejército que debería vencer a los realistas.
San Martín le solicitó permanentemente al Director Supremo, recursos humanos y materiales para el Cruce de los Andes.
Su gobierno interno no tuvo igual brillo que su política a favor de la independencia sudamericana.
[23] Como no pudo derrotar en campaña al caudillo federal de la Banda Oriental, José Artigas, invitó al gobierno portugués a invadir esa provincia a través del embajador Manuel José García.
Explicó a Artigas que no podía afrontar los gastos de expulsar a los portugueses porque todos los recursos iban al Ejército de los Andes; pero si pudo lanzar tantos soldados contra las provincias opositoras, bien habría podido intentar algo contra el avance lusitano-brasileño.
Y aun así, no consiguió doblegar la resistencia federal del litoral.
Pero, horas después, el mismo Sarratea lo ayudó a escapar, terminando exiliado en Montevideo, bajo protección portuguesa.
Regresó en octubre de 1849 a San Isidro, y allí murió en marzo del año siguiente.