Había alcanzado matrícula de capitán cuando en 1796 fue apresado por un buque inglés y obligado a prestar allí servicios.

Años después, en la Banda Oriental dominada por los marinos realistas, Guillermo Brown luchó contra ellos.

En 1825, el avance expansionista del Imperio del Brasil, que entonces ocupaba toda la Provincia Oriental (el territorio del actual Uruguay y las Misiones Orientales al que los brasileños llamaban "Provincia Cisplatina"), alegando que las Provincias Unidas del Río de la Plata habían apoyado la expedición de los Treinta y Tres Orientales y alentaban a los orientales a liberarse de la ocupación brasileña, provocó que el Brasil le declarara, el 10 de diciembre, la guerra a las Provincias Unidas —a las cuales se había reintegrado la Provincia Oriental durante el Congreso de Florida— dándose inicio oficialmente a la Guerra del Brasil.

Durante el combate la fragata Itaparica, buque insignia del almirante brasileño, sufrió graves averías y muchas pérdidas de tripulantes.

Para facilitar la maniobra de estas dos naves Brown atacó con frágiles cañoneras a uno de los más poderosos buques brasileños, la fragata Nictheroy (Niterói) y al despejarse el humo del combate se vio que la fuerza enemiga se retiraba.

Esta acción naval terminó con una derrota de las fuerzas brasileñas y en ella tuvieron actuación destacadísima el comandante del bergantín General Balcarce, Francisco José Seguí, y el comandante de la goleta Maldonado, Francisco Drummond.

Durante ese combate fueron apresados doce buques brasileños, tres fueron incendiados y únicamente dos pudieron escapar.

Las naves argentinas causaron graves averías en los buques enemigos mientras resistían, hasta que en algunas faltaron por completo las municiones.

Antes de permitir que las naves República e Independencia fueran apresadas por el enemigo, Brown ordenó incendiarlas luego de pasar sus tripulaciones a los otros dos buques, y emprendió el regreso a Buenos Aires.

[11]​ Equivalía a lo que se llamaría hoy un almirante de dos estrellas o contraalmirante (Rear Admiral en inglés).

Vuestra Excelencia siente por sí mismo, que los hombres valientes no pueden abrigar sentimientos innobles, y al sacrificar al coronel Dorrego, lo hago en la persuasión de que así lo exigen los intereses de un gran pueblo.

Si vuestra Excelencia no queda satisfecho, estoy seguro de que a vuestra vista, no le quedará a Vuestra Excelencia ni sentimiento que no haya podido llenar sus deseos, ni la menor duda, de que la existencia del coronel Dorrego y la tranquilidad de este país son incompatibles.

Brown se retiró a la vida privada, no queriendo tomar parte en la guerra civil que durante más de veinte años librarían unitarios y federales.

"Déjenlo escapar, ese gringo es un valiente" fue la orden que Brown impartió a sus subordinados cuando pretendían perseguirlo para ultimarlo.

Por el contrario, el gobierno del presidente Justo José de Urquiza hizo llegar al almirante Brown una comunicación manifestando que Retirado en su quinta de Barracas —conocida como la Casa Amarilla— fue visitado por el almirante Grenfell, quien había sido su adversario en la guerra contra el Brasil.