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Progestágeno (medicación)

Un progestágeno , también conocido como progestágeno , gestágeno o gestogénico , es un tipo de medicamento que produce efectos similares a los de la hormona sexual femenina natural progesterona en el cuerpo. [1] Una progestina es un progestágeno sintético . [1] Los progestágenos se utilizan con mayor frecuencia en la anticoncepción hormonal y en la terapia hormonal para la menopausia . [1] También se pueden utilizar en el tratamiento de afecciones ginecológicas , para favorecer la fertilidad y el embarazo , para reducir los niveles de hormonas sexuales para diversos fines y para otras indicaciones. [1] Los progestágenos se usan solos o en combinación con estrógenos . [1] Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones y para su uso mediante muchas vías de administración diferentes . [1] Los ejemplos de progestágenos incluyen la progesterona natural o bioidéntica , así como progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona . [1]

Los efectos secundarios de los progestágenos incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello y cambios en la producción de proteínas del hígado, entre otros. [1] [2] Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedades cardiovasculares y coágulos sanguíneos . [2] En dosis altas, los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados, como disfunción sexual y un mayor riesgo de fracturas óseas . [3]

Los progestágenos son agonistas de los receptores de progesterona (PR) y producen efectos progestágenos o progestacionales . [1] Tienen efectos importantes en el sistema reproductor femenino ( útero , cuello uterino y vagina ), los senos y el cerebro . [1] Además, muchos progestágenos también tienen otras actividades hormonales, como actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica , glucocorticoide o antimineralocorticoide . [1] También tienen efectos antigonadotrópicos y en dosis altas pueden suprimir fuertemente la producción de hormonas sexuales . [1] Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos inhibiendo la ovulación y espesando el moco cervical , impidiendo así la fertilización . [4] [5] Tienen efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos como el endometrio , y esto es la base de su uso en la terapia hormonal menopáusica. [1]

La progesterona se introdujo por primera vez para uso médico en 1934 y la primera progestina, la etisterona , se introdujo para uso médico en 1939. [6] [7] [8] Se desarrollaron progestinas más potentes , como la noretisterona , que comenzaron a usarse en el parto. control en la década de 1950. [6] Se han comercializado alrededor de 60 progestágenos para uso clínico en humanos o en medicina veterinaria . [9] [10] [11] [12] [13] Estas progestinas se pueden agrupar en diferentes clases y generaciones. [1] [14] [15] Los progestágenos están ampliamente disponibles en todo el mundo y se utilizan en todas las formas de control hormonal de la natalidad y en la mayoría de los regímenes de terapia hormonal para la menopausia. [1] [9] [10] [12] [11]

Usos médicos

Formularios disponibles

Los progestágenos están disponibles en muchas formas diferentes para su uso mediante muchas vías de administración diferentes . Estos incluyen tabletas y cápsulas orales , soluciones y suspensiones oleosas y acuosas para inyección intramuscular o subcutánea , y varios otros (p. ej., parches transdérmicos , anillos vaginales , dispositivos intrauterinos , implantes subcutáneos ).

Se han comercializado decenas de progestágenos diferentes para uso clínico y/o veterinario .

Control de la natalidad

Los progestágenos se utilizan en una variedad de formas diferentes de control de la natalidad hormonal para las mujeres, incluidas formas combinadas de estrógeno y progestágeno, como píldoras anticonceptivas orales combinadas , parches anticonceptivos combinados , anillos vaginales anticonceptivos combinados y anticonceptivos inyectables combinados ; y formas que contienen solo progestágeno, como píldoras anticonceptivas que contienen solo progestágeno ("minipíldoras"), píldoras anticonceptivas de emergencia que contienen solo progestágeno ("píldoras del día después"), implantes anticonceptivos que contienen solo progestágeno , dispositivos intrauterinos que contienen solo progestágeno , anticonceptivos que contienen solo progestágeno anillos vaginales y anticonceptivos inyectables de progestágeno solo . [16] [17] [18] [19]

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos mediante múltiples mecanismos, incluida la prevención de la ovulación a través de sus efectos antigonadotrópicos ; espesamiento del moco cervical , haciendo que el cuello uterino sea en gran medida impenetrable para los espermatozoides ; impedir la capacitación de los espermatozoides debido a cambios en el líquido cervical, lo que hace que los espermatozoides no puedan penetrar el óvulo ; y cambios atróficos en el endometrio , lo que hace que el endometrio no sea apto para la implantación . [20] [21] [22] [23] También pueden disminuir la motilidad tubárica y la acción ciliar . [23]

Terapia hormonal

Menopausia e hipogonadismo

Los progestágenos se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal menopáusica en mujeres. También se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en niñas y mujeres. Se utilizan principalmente para prevenir la hiperplasia endometrial y el mayor riesgo de cáncer de endometrio debido a la terapia con estrógenos sin oposición.

Terapia hormonal transgénero

Los progestágenos se utilizan como componente de la terapia hormonal para mujeres y hombres transgénero . Se utilizan en mujeres transgénero en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir y bloquear la testosterona . Los progestágenos también podrían tener otros efectos beneficiosos en las mujeres transgénero, pero estos son controvertidos y no cuentan con respaldo en la actualidad. Ejemplos de progestágenos utilizados en la terapia hormonal para mujeres transgénero incluyen acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona y progesterona . Los progestágenos, como la medroxiprogesterona y ellinestrenol , se utilizan en hombres transgénero para ayudar a suprimir la menstruación . Los progestágenos también se han utilizado para retrasar la pubertad en niños y niñas transgénero .

Otros usos

Ciertos progestágenos, incluidos el acetato de megestrol , el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona , se han utilizado en dosis altas para reducir los sofocos en hombres sometidos a terapia de privación de andrógenos , por ejemplo para tratar el cáncer de próstata . [24] [25] [26]

Trastornos ginecológicos

Desórdenes menstruales

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos menstruales como la amenorrea secundaria y el sangrado uterino disfuncional . [17] [18] En un ciclo menstrual normal , la disminución de los niveles de progesterona desencadena la menstruación . Se pueden utilizar progestágenos como el acetato de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona para inducir artificialmente el sangrado intermenstrual asociado a la progesterona . [27]

La prueba de provocación con progestágenos o la prueba de abstinencia de progestágenos se utiliza para diagnosticar la amenorrea . Debido a la disponibilidad de pruebas para medir los niveles de estrógeno, en la actualidad rara vez se utiliza.

Trastornos uterinos

Los progestágenos se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornos uterinos como la hiperplasia endometrial , la endometriosis , los fibromas uterinos y la hipoplasia uterina .

Trastornos mamarios

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos mamarios benignos . [28] [29] Se asocian no solo con una reducción del dolor mamario , sino también con una disminución de la proliferación de células mamarias , una disminución del tamaño de las glándulas mamarias y una desaparición de la nodularidad mamaria . [28] [29] [30] Los progestágenos que se han utilizado para tales fines incluyen progesterona tópica , didrogesterona , prometestona , linestrenol , acetato de medroxiprogesterona , dienogest y medrogestona . [28] [29] [31] [30]

Los progestágenos se utilizan en el tratamiento de la hipoplasia mamaria y la insuficiencia de lactancia . Esto se debe a que inducen el desarrollo lobuloalveolar de los senos , que es necesario para la lactancia y el amamantamiento .

Agrandamiento de la próstata

Se han utilizado progestágenos en dosis altas para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por tanto, los niveles de testosterona circulante. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de la próstata .

Cánceres sensibles a las hormonas

Cáncer endometrial

Se descubrió por primera vez que los progestágenos eran eficaces en dosis altas en el tratamiento de la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio en 1959. [32] [33] [34] Posteriormente, se aprobaron dosis altas de caproato de gestonorona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol. para el tratamiento del cáncer de endometrio. [35] [36] [37]

Cáncer de mama

Los progestágenos, como el acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona, son eficaces en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico avanzado . [38] [39] Se han evaluado ampliamente como tratamiento de segunda línea para esta indicación. [38] Sin embargo, producen diversos efectos secundarios , como disnea , aumento de peso , sangrado vaginal , náuseas , retención de líquidos , hipertensión , tromboflebitis y complicaciones tromboembólicas . [38] [39] Además, se ha descubierto que el acetato de megestrol es significativamente inferior a los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama y, en relación con esto, los progestágenos se han reducido en la terapia secuencial de la enfermedad. [38] El acetato de megestrol es el único progestágeno aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el cáncer de mama. [38] Se desconoce el mecanismo de acción de los progestágenos en el tratamiento del cáncer de mama, pero puede estar relacionado con sus efectos antiestrogénicos y/o antigonadotrópicos funcionales. [38]

Cancer de prostata

Ciertos progestágenos, particularmente aquellos con propiedades antiandrogénicas, se han utilizado en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata . [40] [41] Estos incluyen acetato de ciproterona , acetato de clormadinona y acetato de megestrol . [40] [41] También se han estudiado otros progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona , el caproato de hidroxiprogesterona y el caproato de gestonorona , pero tienen una eficacia inadecuada. Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por tanto, los niveles de testosterona circulante. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de los tumores de próstata .

Fertilidad y embarazo

Los progestágenos se utilizan en medicina de fertilidad para mujeres. Por ejemplo, la progesterona (o a veces didrogesterona o caproato de hidroxiprogesterona ) se utiliza para el soporte lúteo en protocolos de fertilización in vitro . [42]

Ciertos progestágenos se utilizan para favorecer el embarazo , incluida la progesterona , el caproato de hidroxiprogesterona , la didrogesterona y el alilestrenol . Se utilizan de manera cuestionable para el tratamiento de la pérdida recurrente del embarazo y para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo. [42]

Supresión de la pubertad

Se han utilizado progestágenos para tratar la pubertad precoz tanto en niños como en niñas. También se han utilizado para retrasar la pubertad en jóvenes transgénero .

Desviación sexual

Ciertos progestágenos, como el acetato de ciproterona y el acetato de medroxiprogesterona , se utilizan como una forma de castración química para tratar la desviación sexual en los hombres, particularmente en los delincuentes sexuales . Se utilizan específicamente para tratar las parafilias y la hipersexualidad . Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por tanto, los niveles de testosterona circulante. Esto resulta en una disminución de la libido e interferencia con la función eréctil y la capacidad de alcanzar el orgasmo .

Condiciones de la piel y el cabello.

Los progestágenos se utilizan para tratar afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos en las mujeres. Estos incluyen piel grasa , acné , seborrea , hirsutismo , caída del cabello en el cuero cabelludo e hidradenitis supurativa . Actúan suprimiendo los niveles de testosterona y, en el caso de los progestágenos antiandrogénicos, bloqueando directamente las acciones de los andrógenos.

exceso de andrógenos

Los progestágenos se utilizan para tratar el hiperandrogenismo , como el debido al síndrome de ovario poliquístico y la hiperplasia suprarrenal congénita , en las mujeres. Los ejemplos incluyen acetato de ciproterona y acetato de clormadinona .

estimulación del apetito

Ciertas progestinas pueden usarse en dosis muy altas para aumentar el apetito en condiciones como caquexia , anorexia y síndromes de emaciación . En general, se usan en combinación con otros medicamentos esteroides, como la dexametasona . Sus efectos tardan varias semanas en hacerse evidentes, pero son relativamente duraderos en comparación con los de los corticosteroides . Además, se les reconoce como los únicos medicamentos que aumentan la masa corporal magra . El acetato de megestrol es el fármaco principal de esta clase para el tratamiento de la caquexia y también se utiliza el acetato de medroxiprogesterona . [43] [44] Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos relacionados con el apetito de estos dos medicamentos y es posible que no esté relacionado con su actividad progestágena. Dosis muy altas de otros progestágenos, como el acetato de ciproterona , tienen una influencia mínima o nula sobre el apetito y el peso.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de los progestágenos pueden incluir cáncer de mama y antecedentes de tromboembolismo venoso, entre otras. [45] [ cita necesaria ]

Efectos secundarios

Los progestágenos tienen relativamente pocos efectos secundarios en dosis típicas. [46] Los efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir cansancio , disforia , depresión , cambios de humor , irregularidades menstruales , hipomenorrea , edema , sequedad vaginal , atrofia vaginal , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos y disminución de la libido . [1] [2] [46] Las progestinas con actividad androgénica, es decir, derivados de 19-nortestosterona, también pueden causar acné , hirsutismo , seborrea , voz más grave , cambios en la producción de proteínas hepáticas (p. ej., disminución del colesterol HDL , globulina fijadora de hormonas sexuales ) , aumento del apetito y aumento de peso , entre otros. [1] [46] Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedades cardiovasculares y coágulos sanguíneos , entre otros. [2] Algunos de los efectos secundarios de los progestágenos no se deben a su actividad progestágena sino a actividades fuera del objetivo (p. ej., actividad androgénica , actividad glucocorticoide , actividad antimineralocorticoide ). [1] [47] En dosis altas, debido a sus efectos antigonadotrópicos , los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados como disminución de las características sexuales secundarias , disfunción sexual (p. ej., reducción del deseo sexual y disfunción eréctil ), infertilidad reversible , reducción densidad mineral ósea y un mayor riesgo de fracturas óseas , tanto en hombres como en mujeres premenopáusicas . [3]

Cambios de humor

Control de la natalidad

La evidencia disponible sobre el riesgo de cambios de humor y depresión con progestágenos en los anticonceptivos hormonales es limitada. [48] ​​[49] A partir de 2019, no hay evidencia consistente de efectos adversos sobre el estado de ánimo de los anticonceptivos hormonales, incluidos los anticonceptivos con progestágeno solo y los anticonceptivos combinados , en la población general. [50] [51] La mayoría de las mujeres que toman anticonceptivos combinados no experimentan ninguna influencia o un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo. [48] ​​[51] [49] Los efectos adversos sobre el estado de ánimo parecen ser poco frecuentes y ocurren solo en un pequeño porcentaje de mujeres. [48] ​​[51] [49] Alrededor del 5 al 10 % de las mujeres experimentan cambios de humor negativos con las píldoras anticonceptivas combinadas, y aproximadamente el 5 % de las mujeres suspenden las píldoras anticonceptivas debido a dichos cambios. [52] [48] Un estudio de aproximadamente 4000 mujeres encontró que los anticonceptivos con progestágeno solo con acetato de medroxiprogesterona de depósito tenían una incidencia de depresión del 1,5 % y la interrupción debido a la depresión del 0,5 %. [51] [53] [54] Los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales, como la disminución del dolor menstrual y el sangrado, pueden influir positivamente en el estado de ánimo. [48]

Una revisión sistemática de 26 estudios realizada en 2018, incluidos 5  ensayos controlados aleatorios y 21  estudios observacionales , encontró que la evidencia general no mostró asociación entre los anticonceptivos con progestágeno solo y la depresión. [51] Las progestinas evaluadas incluyeron acetato de medroxiprogesterona de depósito , implantes anticonceptivos y dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel y píldoras anticonceptivas de progestágeno solo . [51] Los hallazgos de grandes estudios observacionales son contradictorios debido a importantes factores de confusión , pero en general no muestran ninguna asociación entre los anticonceptivos hormonales y la depresión. [50] [51] Los ensayos controlados aleatorios generalmente no encuentran influencias clínicamente significativas de los anticonceptivos hormonales en el estado de ánimo. [50] [51] Las revisiones anteriores a 1980 informaron una alta incidencia de efectos adversos en el estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas combinadas. [48] ​​Sin embargo, las dosis de estrógenos y progestágenos en las píldoras anticonceptivas antes de 1980 eran considerablemente más altas que las que se usan hoy en día, y estas dosis frecuentemente causaban efectos secundarios desagradables que pueden haber influido desfavorablemente en el estado de ánimo. [48] ​​[55]

El estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas puede ser mejor con formulaciones monofásicas y continuas que con formulaciones trifásicas y cíclicas. [48] ​​[52] La evidencia limitada e inconsistente respalda las diferencias en el estado de ánimo con los métodos anticonceptivos hormonales que usan diferentes dosis de etinilestradiol o diferentes vías de administración , como píldoras anticonceptivas versus anillos vaginales anticonceptivos y parches anticonceptivos . [48] ​​[52] Los anticonceptivos combinados con progestinas menos androgénicas o antiandrogénicas como desogestrel , gestodeno y drospirenona pueden tener una influencia más favorable en el estado de ánimo que los anticonceptivos con más progestinas androgénicas como levonorgestrel . [48] ​​[52] Sin embargo, también se ha informado que la suplementación de andrógenos con anticonceptivos hormonales mejora el estado de ánimo. [48]

Los anticonceptivos hormonales que suprimen la ovulación son eficaces en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). [50] [56] Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen drospirenona están aprobadas para el tratamiento del TDPM y pueden ser particularmente beneficiosas debido a la actividad antimineralocorticoide de la drospirenona. [50] [57] [58] Los estudios sobre la influencia de los anticonceptivos hormonales en el estado de ánimo en mujeres con trastornos del estado de ánimo existentes o síndrome de ovario poliquístico son limitados y mixtos. [50] [48] Las mujeres con trastornos del estado de ánimo subyacentes pueden tener más probabilidades de experimentar cambios de humor con el uso de anticonceptivos hormonales. [48] ​​[50] [59] Una revisión sistemática de 2016 encontró, basándose en evidencia limitada de 6 estudios, que los anticonceptivos hormonales, incluidas las píldoras anticonceptivas combinadas, el acetato de medroxiprogesterona de depósito y los dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel, no se asociaron con peores resultados en comparación. a la no utilización en mujeres con trastornos depresivos o bipolares . [60] Una revisión Cochrane de 2008 encontró una mayor probabilidad de depresión posparto en mujeres que recibieron enantato de noretisterona como una forma de anticonceptivo inyectable de progestágeno solo , y recomendó precaución en el uso de anticonceptivos de progestágeno solo en el período posparto . [61]

Los estudios sugieren un sesgo de negatividad en el reconocimiento de emociones y la reactividad con los anticonceptivos hormonales. [59] Algunos datos sugieren respuestas de recompensa embotadas y una posible desregulación de la respuesta al estrés con anticonceptivos hormonales en algunas mujeres. [59] [50]

Terapia hormonal

La terapia con estrógenos parece tener una influencia beneficiosa sobre el estado de ánimo en mujeres perimenopáusicas deprimidas y eutímicas . [62] [63] [64] Por el contrario, la investigación sobre la terapia combinada de estrógenos y progestágenos para los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas es escasa y no concluyente. [62] [63] Algunos investigadores sostienen que los progestágenos tienen una influencia adversa sobre el estado de ánimo y reducen los beneficios de los estrógenos sobre el estado de ánimo, [65] [66] [2] mientras que otros investigadores mantienen que los progestágenos no tienen ninguna influencia adversa sobre el estado de ánimo. [67] [68] La progesterona se diferencia de las progestinas en términos de efectos en el cerebro y, en comparación, podría tener diferentes efectos sobre el estado de ánimo. [2] [69] [1] La evidencia disponible, aunque limitada, sugiere que no hay influencia adversa de la progesterona en el estado de ánimo cuando se usa en la terapia hormonal menopáusica. [70]

función sexual

En la mayoría de las mujeres, el deseo sexual no cambia o aumenta con las píldoras anticonceptivas combinadas. [71] Esto es a pesar de un aumento en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución en los niveles de testosterona total y libre . [71] [72] Sin embargo, los hallazgos son contradictorios y se necesita más investigación. [73]

coágulos de sangre

El tromboembolismo venoso (TEV) consiste en la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). [74] La TVP es un coágulo de sangre en una vena profunda , más comúnmente en las piernas , mientras que la EP ocurre cuando un coágulo se libera y bloquea una arteria en los pulmones . [74] El TEV es un evento cardiovascular poco común pero potencialmente fatal . [74] Los estrógenos y progestágenos pueden aumentar la coagulación al modular la síntesis de factores de coagulación . [1] [75] [76] [77] Como resultado, aumentan el riesgo de TEV, especialmente durante el embarazo, cuando los niveles de estrógeno y progesterona son muy altos, así como durante el período posparto . [75] [76] [78] Los niveles fisiológicos de estrógeno y/o progesterona también pueden influir en el riesgo de TEV; la menopausia tardía (≥55 años) se asocia con un mayor riesgo que la menopausia temprana (≤45 años). [79] [80]

Monoterapia con progestágenos

Los progestágenos cuando se usan solos en dosis clínicas típicas, por ejemplo en anticonceptivos que solo contienen progestágenos , no afectan la coagulación [81] [82] [83] [84] [75] [77] y generalmente no se asocian con un mayor riesgo. de tromboembolismo venoso (TEV). [85] [86] [87] [88] Una excepción es el acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable de progestágeno solo , que se ha asociado con un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de TEV en relación con otros progestágenos y la falta de uso. . [89] [90] [91] [92] [93] [94] [88] Se desconocen los motivos de esto, pero las observaciones podrían ser un artefacto estadístico de la prescripción preferencial de acetato de medroxiprogesterona de depósito a mujeres con riesgo de TEV. [90] Alternativamente, el acetato de medroxiprogesterona puede ser una excepción entre los progestágenos en términos de influencia sobre el riesgo de TEV, [88] [92] [81] [94] posiblemente debido a su actividad glucocorticoide parcial . [1] [6] [81] A diferencia del acetato de medroxiprogesterona de depósito, no se ha observado ningún aumento en el riesgo de TEV con dosis moderadamente altas de la progestina relacionada acetato de clormadinona (10 mg/día durante 18 a 20 días/ciclo), aunque se basa en en datos limitados. [94] [95]

La terapia con progestágenos en dosis muy altas, incluido el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y el acetato de ciproterona , se ha asociado con la activación de la coagulación y un mayor riesgo de TEV dependiente de la dosis. [82] [87] [96] [97] [98] [99] En estudios con dosis altas de acetato de ciproterona específicamente, el aumento en el riesgo de TEV osciló entre 3 y 5 veces. [96] [98] [99] Se ha encontrado que la incidencia de TEV en estudios con terapia con dosis muy altas de progestágenos oscila entre 2 y 8 %. [82] [100] [101] Sin embargo, las poblaciones de pacientes relevantes, es decir, las personas de edad avanzada con cáncer , ya están predispuestas a TEV, y esto amplifica enormemente el riesgo. [82] [87] [102]

Terapia con estrógenos más progestágenos

A diferencia de los anticonceptivos que solo contienen progestágenos, la adición de progestágenos a la terapia con estrógenos orales , incluso en las píldoras anticonceptivas combinadas y en la terapia hormonal menopáusica , se asocia con un mayor riesgo de TEV que con la terapia con estrógenos orales sola. [103] [104] [105] [106] [107] El riesgo de TEV aumenta aproximadamente 2 veces o menos con dichos regímenes en la terapia hormonal menopáusica y de 2 a 4 veces con píldoras anticonceptivas combinadas que contienen etinilestradiol. , ambos relativos a la falta de uso. [103] [76] [106] [107] A diferencia de la terapia con estrógenos orales, el estradiol parenteral , como el estradiol transdérmico , no se asocia con un mayor riesgo de TEV. [103] [92] [106] Esto probablemente se deba a su falta de efecto de primer paso en el hígado . [1] [89] Las investigaciones sobre si la adición de progestágenos al estradiol transdérmico se asocia con un mayor riesgo de TEV son contradictorias: algunos estudios no encontraron ningún aumento en el riesgo y otros encontraron un riesgo mayor. [103] [92] [106] A diferencia del caso del estradiol transdérmico, el riesgo de TEV no es menor con los anillos vaginales y parches anticonceptivos que contienen etinilestradiol en comparación con las píldoras anticonceptivas combinadas con etinilestradiol. [76] [108] [81] Se cree que esto se debe a la resistencia del etinilestradiol al metabolismo hepático . [1] [109] [89] [81]

El tipo de progestina en los anticonceptivos combinados puede modular el riesgo de TEV. [104] [105] [94] Los estudios han encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen progestinas de nueva generación , como desogestrel , gestodeno , norgestimato , drospirenona y acetato de ciproterona, se asocian con un riesgo de 1,5 a 3 veces mayor de TEV que Pastillas anticonceptivas que contienen progestinas de primera generación como levonorgestrel y noretisterona . [104] [105] [107] [94] [110] [111] Sin embargo, aunque esto ha sido evidente en estudios de cohortes retrospectivos y de casos y controles anidados , no se ha observado un mayor riesgo de TEV en estudios de cohortes prospectivos y de casos y controles. estudios . [104] [105] [112] [113] [107] Este tipo de estudios observacionales tienen ciertas ventajas sobre los tipos de estudios antes mencionados, como una mejor capacidad para controlar factores de confusión como el sesgo de nuevos usuarios. [113] [81] Como tal, no está claro si el mayor riesgo de TEV con las píldoras anticonceptivas de nueva generación es un hallazgo real o un artefacto estadístico. [113] Se ha descubierto que las progestinas androgénicas antagonizan hasta cierto punto el efecto de los estrógenos sobre la coagulación. [83] [84] [75] [114] [81] Las progestinas de primera generación son más androgénicas, mientras que las progestinas de nueva generación son débilmente androgénicas o antiandrogénicas, y esto podría explicar las diferencias observadas en el riesgo de TEV. [104] [115] [75] [114] El tipo de estrógeno también influye en el riesgo de TEV. [109] [116] [117] Las píldoras anticonceptivas que contienen valerato de estradiol se asocian con aproximadamente la mitad del riesgo de TEV que las píldoras anticonceptivas con etinilestradiol. [116] [117]

El tipo de progestágeno en la terapia hormonal menopáusica combinada también puede modular el riesgo de TEV. [118] [119] Los estrógenos orales más didrogesterona parecen tener un menor riesgo de TEV en relación con la inclusión de otras progestinas. [120] [121] [106] Los derivados de norpregnano , como el acetato de nomegestrol y la promegestona, se han asociado con un riesgo significativamente mayor de TEV que los derivados de pregnano , como el acetato de medroxiprogesterona y la didrogesterona, y los derivados de nortestosterona, como la noretisterona y el levonorgestrel . [118] [119] Sin embargo, estos hallazgos pueden ser simplemente artefactos estadísticos. [119] A diferencia de las progestinas, la adición de progesterona oral a la terapia con estrógenos orales o transdérmicos no se asocia con un mayor riesgo de TEV. [92] [122] Sin embargo, la progesterona oral alcanza niveles de progesterona muy bajos y tiene efectos progestágenos relativamente débiles, lo que podría ser responsable de la ausencia de un aumento en el riesgo de TEV. [122] La progesterona parenteral, como la progesterona vaginal o inyectable , que puede alcanzar niveles de progesterona en la fase lútea y efectos progestágenos asociados, no se ha caracterizado en términos de riesgo de TEV. [122]

Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por 10 000 mujeres si no las usan, 8 por 10 000 mujeres con píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y levonorgestrel, y de 10 a 15 por 10 000 mujeres con píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y una progestina de nueva generación. [76] A modo de comparación, el riesgo absoluto de TEV se estima generalmente en 1 a 5 por 10.000 años-mujer en caso de no uso, 5 a 20 por 10.000 años-mujer en caso de embarazo y 40 a 65 por 10.000 años-mujer en caso de embarazo. período posparto. [76] El riesgo de TEV con la terapia con estrógenos y progestágenos es mayor al inicio del tratamiento, particularmente durante el primer año, y disminuye con el tiempo. [89] [123] La edad avanzada , el mayor peso corporal , la menor actividad física y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de TEV con la terapia con estrógenos y progestágenos orales. [89] [122] [123] [124] Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo dramáticamente mayor de TEV con terapia con estrógenos y progestágenos que las mujeres sin trombofilia. [76] [108] Dependiendo de la afección, el riesgo de TEV puede aumentar hasta 50 veces en estas mujeres en relación con la falta de uso. [76] [108]

Los estrógenos inducen la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado. [1] [81] Como tal, los niveles de SHBG indican exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto confiable para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia con estrógenos. [125] [126] [127] Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen diferentes progestinas producen niveles de SHBG que aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel, de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno, de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest , y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona. [125] Los niveles de SHBG difieren dependiendo de la progestina porque las progestinas androgénicas se oponen al efecto del etinilestradiol sobre la producción hepática de SHBG al igual que sus efectos procoaguladores. [1] [81] También se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG 2,5 veces y 3,5 veces, respectivamente. [125] [81] Las píldoras anticonceptivas que contienen dosis altas de etinilestradiol (>50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. [128] Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con el estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. [129] [130] [131] [132] [133] Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen estradiol , como valerato de estradiol/dienogest y acetato de estradiol/nomegestrol , y la terapia parenteral con dosis altas de fosfato de poliestradiol aumentan los niveles de SHBG. aproximadamente 1,5 veces. [81] [134] [132] [131]

La terapia hormonal con altas dosis de etinilestradiol y acetato de ciproterona en mujeres transgénero se ha asociado con un riesgo de 20 a 45 veces mayor de TEV en comparación con la no utilización. [102] [123] La incidencia absoluta fue de alrededor del 6%. [102] [123] Por el contrario, el riesgo de TEV en mujeres transgénero es mucho menor con estradiol oral o transdérmico más dosis altas de acetato de ciproterona. [102] [123] Se cree que el etinilestradiol fue el principal responsable del riesgo de TEV, pero el acetato de ciproterona también puede haber contribuido. [102] El etinilestradiol ya no se usa en la terapia hormonal transgénero, [135] [136] [137] y las dosis de acetato de ciproterona se han reducido. [138] [139]

Salud cardiovascular

Los progestágenos pueden influir en el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres. [118] En la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), el riesgo de enfermedad coronaria fue mayor con la combinación de estrógeno más una progestina (específicamente acetato de medroxiprogesterona ) que con estrógeno solo. [140] [141] [142] Sin embargo, los progestágenos tienen diferentes actividades y pueden diferir en términos de riesgo cardiovascular. [118] [143] [144] [145] [146] [147] Una revisión Cochrane de 2015 proporcionó pruebas sólidas de que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con terapia hormonal para la enfermedad cardiovascular tuvo poco o ningún efecto y aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular. y eventos tromboembólicos venosos . [148] Se cree que las progestinas androgénicas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona pueden antagonizar los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los biomarcadores de la salud cardiovascular (p. ej., cambios favorables en el perfil lipídico ). [118] [149] Sin embargo, estos hallazgos son contradictorios y controvertidos. [149] Se han revisado y resumido las diferencias de los progestágenos sobre la salud y el riesgo cardiovascular: [118]

"Desafortunadamente, hay pocos estudios clínicos a largo plazo que comparen diferentes progestágenos utilizados en [la terapia hormonal] con respecto a los resultados cardiovasculares. Sin embargo, se han examinado algunos aspectos del riesgo cardiovascular potencial, a saber, los efectos sobre los lípidos, la función vascular/presión arterial, la inflamación. , trombosis y metabolismo de los carbohidratos. "Sin embargo, el número limitado de estudios clínicos a largo plazo hace que sea difícil extrapolar los efectos a corto plazo sobre diversos marcadores de riesgo cardiovascular a la morbilidad cardiovascular a largo plazo". [118]

La vía de administración también podría influir en los efectos de los progestágenos sobre la salud cardiovascular, pero se necesita más investigación al respecto. [150]

Cáncer de mama

El estrógeno solo, el progestágeno solo y la terapia combinada de estrógeno y progestágeno se asocian con mayores riesgos de cáncer de mama cuando se usan en la terapia hormonal menopáusica para mujeres peri y posmenopáusicas en comparación con su no uso. [151] [152] [153] Estos riesgos son mayores con la terapia combinada de estrógeno y progestágeno que con el estrógeno solo o el progestágeno solo. [151] [153] Además del riesgo de cáncer de mama, el estrógeno solo y la terapia con estrógeno más progestágeno se asocian con una mayor mortalidad por cáncer de mama . [154] Con 20 años de uso, la incidencia de cáncer de mama es aproximadamente 1,5 veces mayor con estrógeno solo y aproximadamente 2,5 veces mayor con terapia de estrógeno más progestágeno en relación con la falta de uso. [151] Se demostró que el aumento del riesgo de cáncer de mama con la terapia con estrógenos y progestágenos es causal con estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona en los ensayos controlados aleatorios de Women's Health Initiative . [122] [155]

El riesgo de cáncer de mama con la terapia combinada de estrógenos y progestágenos puede diferir según el progestágeno utilizado. [152] [151] [118] [156] Las progestinas que incluyen acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , medrogestona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de nomegestrol , acetato de noretisterona , promegestona y tibolona se han asociado con un riesgo similarmente mayor de cáncer de mama. [156] [152] [151] Algunas investigaciones han encontrado que la progesterona oral y la didrogesterona con uso a corto plazo (<5 años) pueden estar asociadas con un menor riesgo de cáncer de mama en comparación con otras progestinas. [152] [151] [118] [156] Sin embargo, a largo plazo (>5 años), la progesterona oral y la didrogesterona se han asociado con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama de manera similar a otros progestágenos. [151] [157] El menor riesgo de cáncer de mama con progesterona oral que con otros progestágenos puede estar relacionado con los niveles muy bajos de progesterona y los efectos progestágenos relativamente débiles que produce. [158] [122] [6]

El riesgo de cáncer de mama con terapia con estrógenos y progestágenos en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas depende de la duración del tratamiento, y más de cinco años de uso se asocian con un riesgo significativamente mayor que menos de cinco años de uso. [151] [152] Además, la terapia continua con estrógenos y progestágenos se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama que el uso cíclico. [151] [152]

Un estudio observacional a nivel nacional encontró que la terapia hormonal transfemenina con estrógeno más altas dosis de acetato de ciproterona se asoció con un riesgo 46 veces mayor de cáncer de mama en mujeres transgénero en relación con la incidencia esperada para hombres cisgénero . [159] [160] [161] [162] Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama aún era menor que el de las mujeres cisgénero . [159] [160] [161] [162] Se desconoce hasta qué punto el aumento en el riesgo de cáncer de mama se relacionó con el estrógeno versus el acetato de ciproterona. [159] [160] [161] [162]

Sobredosis

Los progestágenos son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda . [ cita necesaria ]

Interacciones

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 y otras enzimas como la 5α-reductasa pueden interactuar con los progestágenos. [ cita necesaria ]

Farmacología

Farmacodinamia

Los progestágenos actúan uniéndose y activando los receptores de progesterona (PR), incluidos PR-A , PR-B y PR-C . [1] [163] [164] Los principales tejidos afectados por los progestágenos incluyen el útero , el cuello uterino , la vagina , las mamas y el cerebro . [1] Al activar los PR en el hipotálamo y la glándula pituitaria , los progestágenos suprimen la secreción de gonadotropinas y, por lo tanto, funcionan como antigonadotropinas en dosis suficientemente altas. [1] La progesterona interactúa con los receptores de progesterona de membrana , pero la interacción de las progestinas con estos receptores es menos clara. [165] [166] Además de su actividad progestágena, muchos progestágenos tienen actividades fuera de su objetivo, como actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica , glucocorticoide y antimineralocorticoide . [1] [2] [47]

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos en las mujeres inhibiendo la ovulación (a través de sus efectos antigonadotrópicos) y espesando el moco cervical , impidiendo así la posibilidad de fertilización del óvulo por los espermatozoides . [4] [5] Los progestágenos tienen efectos antiestrogénicos funcionales en varios tejidos como el endometrio a través de la activación del PR, y esto es la base de su uso en la terapia hormonal menopáusica (para prevenir la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio inducidos por estrógenos sin oposición ). [1] Las PR son inducidas en los senos por los estrógenos y, por esta razón, se supone que los progestágenos no pueden mediar los cambios en los senos en ausencia de estrógenos. [167] Las actividades fuera del objetivo de los progestágenos pueden contribuir tanto a sus efectos beneficiosos como a sus efectos adversos. [1] [2] [58]

Efectos antigonadotrópicos

Los progestágenos, al igual que los andrógenos y los estrógenos, a través de sus respectivos receptores , inhiben la secreción de las gonadotropinas, la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), mediante la activación de la PR en la glándula pituitaria . Este efecto es una forma de retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y aprovecha el mecanismo que utiliza el cuerpo para evitar que los niveles de hormonas sexuales aumenten demasiado. [215] [216] [217] En consecuencia, los progestágenos, tanto endógenos como exógenos (es decir, progestágenos), tienen efectos antigonadotrópicos , [218] y los progestágenos en cantidades suficientemente altas pueden suprimir notablemente la producción normal de progestágenos, andrógenos y estrógenos del cuerpo. así como inhibir la fertilidad ( ovulación en mujeres y espermatogénesis en hombres). [217]

Se ha descubierto que los progestágenos suprimen al máximo los niveles circulantes de testosterona en los hombres hasta entre un 70 y un 80 % en dosis suficientemente altas. [219] [220] Esto es notablemente menor que el logrado por los análogos de GnRH , que pueden suprimir eficazmente la producción gonadal de testosterona y suprimir los niveles circulantes de testosterona hasta en un 95%. [221] También es menor que el logrado con la terapia con estrógenos en dosis altas , que puede suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración de manera similar a los análogos de GnRH. [222]

Los derivados de la retroprogesterona , didrogesterona y tregestona, son progestágenos atípicos y, a diferencia de todos los demás progestágenos utilizados clínicamente, no tienen efectos antigonadotrópicos ni inhiben la ovulación, incluso en dosis muy altas. [1] [223] De hecho, la trengestone puede tener efectos progonadotrópicos y, de hecho, es capaz de inducir la ovulación , con una tasa de éxito de aproximadamente el 50 % en promedio. [223] Estas progestinas también muestran otras propiedades atípicas en relación con otros progestágenos, como la falta de efecto hipertérmico . [1] [223]

actividad androgénica

Algunas progestinas tienen actividad androgénica y pueden producir efectos secundarios androgénicos como aumento de la producción de sebo ( piel más grasa ), acné e hirsutismo (crecimiento excesivo del vello facial/corporal), así como cambios en la producción de proteínas hepáticas . [224] [225] [226] Sin embargo, sólo ciertas progestinas son androgénicas, siendo estos los derivados de testosterona y, en menor medida, los derivados de 17α-hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol . [227] [225] [228] Ninguna otra progestina tiene tal actividad (aunque algunas, por el contrario, poseen actividad antiandrogénica). [225] [228] Además, la actividad androgénica de las progestinas dentro de los derivados de testosterona también varía, y aunque algunas pueden tener actividad androgénica alta o moderada, otras tienen poca o ninguna actividad. [21] [229]

La actividad androgénica de las progestinas androgénicas está mediada por dos mecanismos: 1) unión directa y activación del receptor de andrógenos ; y 2) desplazamiento de la testosterona de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), aumentando así los niveles de testosterona libre (y por tanto bioactiva). [230] La actividad androgénica de muchas progestinas androgénicas se compensa con la combinación con etinilestradiol , que aumenta considerablemente los niveles de SHBG, y la mayoría de los anticonceptivos orales de hecho reducen notablemente los niveles de testosterona libre y pueden tratar o mejorar el acné y el hirsutismo. [230] Una excepción son los anticonceptivos que sólo contienen progestina, que tampoco contienen estrógeno. [230]

La actividad androgénica relativa de las progestinas derivadas de la testosterona y otras progestinas que tienen actividad androgénica se puede clasificar aproximadamente de la siguiente manera:

La actividad clínica androgénica y anabólica de las progestinas androgénicas enumeradas anteriormente es todavía mucho menor que la de los andrógenos y esteroides anabólicos convencionales como la testosterona y los ésteres de nandrolona . Por lo tanto, generalmente sólo se asocian con tales efectos en mujeres y, a menudo, sólo en dosis altas. En los hombres, debido a su actividad progestágena concomitante y, por extensión, a sus efectos antigonadotrópicos, estas progestinas pueden tener potentes efectos antiandrogénicos funcionales mediante la supresión de la producción y los niveles de testosterona.

Actividad antiandrogénica

Algunos progestágenos tienen actividad antiandrogénica además de su actividad progestágena. [248] Estos progestágenos, con diversos grados de potencia como antiandrógenos, incluyen acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , dienogest , drospirenona , medrogestona , acetato de megestrol , acetato de nomegestrol , acetato de osaterona (veterinario) y oxendolona . [248] [247] [249] [250] La actividad antiandrogénica relativa en animales de algunos de estos progestágenos se ha clasificado de la siguiente manera: acetato de ciproterona (100%) > acetato de nomegestrol (90%) > dienogest (30–40%) ≥ acetato de clormadinona (30%) = drospirenona (30%). [1] [83] La actividad antiandrogénica de ciertos progestágenos puede ayudar a mejorar los síntomas del acné , la seborrea , el hirsutismo y otras afecciones dependientes de andrógenos en las mujeres. [1] [248]

actividad estrogénica

Algunas progestinas tienen una actividad estrogénica débil . [1] Estos incluyen los derivados de 19-nortestosterona, noretisterona , noretinodrel y tibolona , ​​así como los profármacos de noretisterona [251] acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , linestrenol y diacetato de etinodiol . [1] La actividad estrogénica de la noretisterona y sus profármacos se debe al metabolismo en etinilestradiol . [1] Las dosis altas de noretisterona y noretinodrel se han asociado con efectos secundarios estrogénicos como el agrandamiento de los senos en las mujeres y la ginecomastia en los hombres, pero también con el alivio de los síntomas de la menopausia en las mujeres posmenopáusicas. [252] Por el contrario, no se encontró que las progestinas no estrogénicas estuvieran asociadas con tales efectos. [252]

Actividad glucocorticoide

Algunos progestágenos, principalmente ciertos derivados de la 17α-hidroxiprogesterona , tienen una actividad glucocorticoide débil . [253] Esto puede provocar, en dosis suficientemente altas, efectos secundarios como síntomas del síndrome de Cushing , diabetes esteroide , supresión e insuficiencia suprarrenal y síntomas neuropsiquiátricos como depresión , ansiedad , irritabilidad y deterioro cognitivo . [253] [254] [255] Los progestágenos con potencial de efectos glucocorticoides clínicamente relevantes incluyen los derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , promegestona y acetato de segesterona y los derivados de testosterona desogestrel , etonogestrel . , y gestodeno . [1] [254] [256] [257] Por el contrario, el caproato de hidroxiprogesterona no posee tal actividad, mientras que la progesterona en sí tiene una actividad glucocorticoide muy débil. [258] [1]

Actividad antimineralocorticoide

Ciertos progestágenos, incluidos la progesterona , la drospirenona y el gestodeno , así como, en menor medida, la didrogesterona y la trimegestona , tienen diversos grados de actividad antimineralocorticoide . [1] [58] Otras progestinas también podrían tener una actividad antimineralocorticoide significativa. [260] La progesterona en sí misma tiene una potente actividad antimineralocorticoide. [1] No se sabe que ningún progestágeno utilizado clínicamente tenga actividad mineralocorticoide . [1]

Las progestinas con potente actividad antimineralocorticoide como la drospirenona pueden tener propiedades más similares a las de la progesterona natural, como contrarrestar la retención cíclica de sodio y líquidos inducida por estrógenos , el edema y el aumento de peso asociado ; presión arterial baja ; y posiblemente una mejor salud cardiovascular . [261] [262] [263] [264]

Actividad de neurosteroides

La progesterona tiene actividad neuroesteroide a través del metabolismo en alopregnanolona y pregnanolona , ​​potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. [1] Como resultado, tiene efectos asociados como sedación , somnolencia y deterioro cognitivo . [1] No se sabe que ninguna progestina tenga actividad o efectos neuroesteroides similares. [1] Sin embargo, se ha descubierto que la promegestona actúa como un antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina de manera similar a la progesterona. [265]

Otras actividades

Se ha descubierto que ciertas progestinas estimulan la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de las PR clásicas y que, en cambio, está mediada por el componente 1 de la membrana del receptor de progesterona (PGRMC1). [266] La noretisterona , el desogestrel , el levonorgestrel y la drospirenona estimulan fuertemente la proliferación y el acetato de medroxiprogesterona , el dienogest y la didrogesterona estimulan débilmente la proliferación, mientras que la progesterona , el acetato de nomegestrol y el acetato de clormadinona actúan de forma neutral en el ensayo y no estimulan la proliferación. [266] [267] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos . [268]

Farmacocinética

La progesterona oral tiene una biodisponibilidad y potencia muy bajas . [1] [6] [158] [122] [269] La micronización y disolución en cápsulas llenas de aceite , una formulación conocida como progesterona micronizada oral (OMP), aumenta varias veces la biodisponibilidad de la progesterona. [269] [270] Sin embargo, la biodisponibilidad de la progesterona micronizada oral sigue siendo muy baja, menos del 2,4%. [1] [6] [158] [122] [271] La progesterona también tiene una vida media de eliminación muy corta en la circulación de no más de 1,5 horas. [272] [1] [269] Debido a la escasa actividad oral de la progesterona micronizada oral, tiene efectos progestágenos relativamente débiles. [6] [158] [122] La administración de progesterona en solución oleosa mediante inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 o 3 días, lo que requiere inyecciones frecuentes. [1] [273] [274] [275] [276] [277] La ​​administración transdérmica de progesterona en forma de cremas o geles logra sólo niveles muy bajos de progesterona y efectos progestágenos débiles. [278] [279]

Debido a la escasa actividad oral de la progesterona y su corta duración con inyección intramuscular, en su lugar se desarrollaron progestinas tanto para uso oral como para administración parenteral. [280] Las progestinas orales activas tienen una alta biodisponibilidad oral en comparación con la progesterona micronizada oral. [1] Su biodisponibilidad generalmente está en el rango del 60 al 100%. [1] Su vida media de eliminación también es mucho más larga que la de la progesterona, en el rango de 8 a 80 horas. [1] Debido principalmente a sus mejoras farmacocinéticas , las progestinas tienen una potencia oral que es hasta varios órdenes de magnitud mayor que la de la progesterona micronizada oral. [1] Por ejemplo, la potencia oral del acetato de medroxiprogesterona es al menos 30 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral, mientras que la potencia oral del gestodeno es al menos 10.000 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral. [1] Las progestinas administradas por vía parenteral, como el caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa, el enantato de noretisterona en solución oleosa y el acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina , tienen duraciones que oscilan entre semanas y meses. [273] [274] [275] [276] [277]

Química

Todos los progestágenos disponibles actualmente son esteroides en términos de estructura química . [1] Los progestágenos incluyen la progesterona natural y los progestágenos sintéticos (también conocidos como progestágenos). [1] Las progestinas se pueden agrupar ampliamente en dos clases estructurales: derivados químicos de la progesterona y derivados químicos de la testosterona . [1] Los derivados de la progesterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen pregnanos , retropregnanos , norpregnanos y espirolactonas . [1] Ejemplos de progestinas de cada uno de estos subgrupos incluyen acetato de medroxiprogesterona , didrogesterona , acetato de nomegestrol y drospirenona , respectivamente. [1] Los derivados de testosterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen androstanos , estranos (19-norandrostanos) y gonanes (18-metilestranos). [1] [281] Ejemplos de progestinas de cada uno de estos subgrupos incluyen etisterona , noretisterona y levonorgestrel , respectivamente. [1] Muchas progestinas tienen sustituciones de éster y/o éter (ver éster de progestágeno ) que resultan en una mayor lipofilicidad y en algunos casos hacen que las progestinas en cuestión actúen como profármacos en el cuerpo. [1]

Historia

El reconocimiento de la capacidad de la progesterona para suprimir la ovulación durante el embarazo generó la búsqueda de una hormona similar que pudiera evitar los problemas asociados con la administración de progesterona (por ejemplo, baja biodisponibilidad cuando se administra por vía oral e irritación local y dolor cuando se administra continuamente por vía parenteral ) y, al mismo tiempo, sirven para controlar la ovulación. Las muchas hormonas sintéticas resultantes se conocen como progestinas.

La primera progestina activa por vía oral, la etisterona (pregneninolona, ​​17α-etiniltestosterona), el análogo etinilo C17α de la testosterona , se sintetizó en 1938 a partir de deshidroandrosterona mediante etinilación , ya sea antes o después de la oxidación del grupo hidroxilo C3 , seguida de una reordenación del grupo C5(6). ) doble enlace a la posición C4(5). La síntesis fue diseñada por los químicos Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg y Arthur Serini en Schering AG en Berlín y fue comercializada en Alemania en 1939 como Proluton C y por Schering en Estados Unidos en 1945 como Pranone . [282] [283] [284] [285] [286]

Parke comercializó una progestina activa por vía oral más potente, la noretisterona (noretindrona, 19-nor-17α-etiniltestosterona), el análogo C19 ni de la etisterona, sintetizada en 1951 por Carl Djerassi , Luis Miramontes y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México . -Davis en los EE.UU. en 1957 como Norlutin , y se utilizó como progestina en algunos de los primeros anticonceptivos orales ( Ortho-Novum , Norinyl , etc.) a principios de los años 1960. [283] [284] [285] [286] [287]

El noretynodrel , un isómero de la noretisterona, fue sintetizado en 1952 por Frank B. Colton en Searle en Skokie, Illinois y utilizado como progestina en Enovid , comercializado en los EE. UU. en 1957 y aprobado como el primer anticonceptivo oral en 1960. [283] [ 284] [285] [286] [288]

sociedad y Cultura

Generaciones

Las progestinas utilizadas en el control de la natalidad a veces se agrupan, de manera algo arbitraria e inconsistente, en generaciones . Una categorización de estas generaciones es la siguiente: [14]

Alternativamente, los estranos como el noretinodrel y la noretisterona se clasifican como de primera generación, mientras que los gonanos como el norgestrel y el levonorgestrel se clasifican como de segunda generación, con los gonanos menos androgénicos como el desogestrel , el norgestimato y el gestodeno clasificados como progestágenos de tercera generación y más nuevos como la drospirenona. clasificado como de cuarta generación. [15] Otro sistema de clasificación considera que sólo existen progestágenos de primera y segunda generación. [ cita necesaria ]

Se ha criticado la clasificación de las progestinas por generación y se ha argumentado que debería abandonarse el esquema de clasificación. [289]

Disponibilidad

Los progestágenos están ampliamente disponibles en todo el mundo en muchas formas diferentes. Están presentes en todas las pastillas anticonceptivas.

Etimología

Los progestágenos , también denominados progestágenos , progestágenos o gestágenos , son compuestos que actúan como agonistas de los receptores de progesterona . [118] [1] [143] Los progestágenos incluyen la progesterona , que es el principal progestágeno natural y endógeno, y las progestágenos , que son progestágenos sintéticos . [1] Las progestinas incluyen el acetato de medroxiprogesterona, derivado de 17α-hidroxiprogesterona, y la noretisterona, derivado de 19-nortestosterona , entre muchos otros progestágenos sintéticos. [118] [1] Como la progesterona es un compuesto único y no tiene forma plural, el término "progesteronas" no existe y es gramaticalmente incorrecto. [143] Los términos que describen los progestágenos a menudo se confunden. [118] [143] Sin embargo, los progestágenos tienen diferentes actividades y efectos y no es apropiado intercambiarlos. [118] [1] [143]

Investigación

Se ha estudiado una variedad de progestágenos para su uso como posibles anticonceptivos hormonales masculinos en combinación con andrógenos en los hombres. [290] Estos incluyen los pregnanos acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol y acetato de ciproterona , el norpregnano acetato de segesterona y los estranos acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , levonorgestrel , butanoato de levonorgestrel , desogestrel y etonogestrel . [290] [291] [292] [293] Los andrógenos que se han utilizado en combinación con estas progestinas incluyen testosterona , ésteres de testosterona , androstanolona (dihidrotestosterona) y ésteres de nandrolona . [290] Los andrógenos y progestágenos duales como la trestolona y el undecanoato de dimetandrolona también se han desarrollado y estudiado como anticonceptivos masculinos. [294] [295] Se ha observado que las dosis de progestinas utilizadas en los anticonceptivos hormonales masculinos están en el rango de 5 a 12  veces las dosis utilizadas en los anticonceptivos hormonales femeninos. [296]

Ver también

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