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noretisterona

La noretisterona , también conocida como noretindrona y vendida bajo muchas marcas, es un medicamento de progestina utilizado en píldoras anticonceptivas , terapia hormonal menopáusica y para el tratamiento de trastornos ginecológicos . [3] [5] El medicamento está disponible en formulaciones de dosis baja y alta y solo o en combinación con un estrógeno . [5] [6] Se usa por vía oral o, como enantato de noretisterona , mediante inyección en el músculo . [3] [5] [7]

Los efectos secundarios de la noretisterona incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné y aumento del crecimiento del cabello . [8] [9] La noretisterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [3] [5] Tiene una actividad androgénica y estrogénica débil , principalmente en dosis altas, y ninguna otra actividad hormonal importante . [3] [10]

La noretisterona se descubrió en 1951 y fue una de las primeras progestinas desarrolladas. [11] [12] [13] Se introdujo por primera vez para uso médico solo en 1957 y se introdujo en combinación con un estrógeno para su uso como píldora anticonceptiva en 1963. [13] [14] A veces se lo conoce como como progestágeno de "primera generación". [15] [16] Junto con el desogestrel , es una de las únicas progestinas que está ampliamente disponible como una "minipíldora" de progestágeno solo para el control de la natalidad. [17] [18] La noretisterona se comercializa ampliamente en todo el mundo. [19] Está disponible como medicamento genérico . [20] En 2021, fue el medicamento número 140 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [21] [22] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [23]

Usos médicos

La noretisterona se utiliza como anticonceptivo hormonal en combinación con un estrógeno (generalmente etinilestradiol (EE)) en píldoras anticonceptivas orales combinadas y sola en píldoras que solo contienen progestágeno .

Otro uso médico de la noretisterona es aliviar el dolor relacionado con la endometriosis . De hecho, el 50% de las pacientes que recibieron tratamiento médico o quirúrgico para el dolor pélvico relacionado con la endometriosis se han beneficiado de la terapia con progestinas . Esto podría deberse al hecho de que la noretisterona induce la proliferación endometrial durante la fase secretora, lo que se ha demostrado que alivia las quejas de dolor endometrial. Otra forma en que la noretisterona puede actuar para reducir el dolor endometrial es mediante la inhibición de la ovulación . El dolor y el malestar de la endometriosis empeoran durante la ovulación. [24]

Contraindicaciones

La noretisterona en dosis altas (10 mg/día) se ha asociado con enfermedad venooclusiva hepática y, debido a este efecto adverso, no se debe administrar noretisterona a pacientes sometidos a un trasplante alogénico de médula ósea , ya que se ha asociado con una dosis sustancialmente menor de uno. año de supervivencia postrasplante. [29] : 217  [30]

Efectos secundarios

En dosis anticonceptivas y de reemplazo hormonal (0,35 a 1 mg/día), la noretisterona tiene efectos secundarios esencialmente progestágenos únicamente. En la mayoría de los estudios clínicos de noretisterona para la anticoncepción o la terapia hormonal menopáusica, el medicamento se ha combinado con un estrógeno y, por esta razón, es difícil determinar cuáles de los efectos secundarios fueron causados ​​por la noretisterona y cuáles fueron causados ​​por el estrógeno en tal investigación. Sin embargo, NETE, un profármaco de noretisterona administrado por vía intramuscular que se utiliza como anticonceptivo de acción prolongada, se usa sin estrógeno y, por lo tanto, puede emplearse como sustituto de la noretisterona en términos de comprensión de sus efectos y tolerabilidad . En estudios clínicos, el efecto secundario más común de NETE han sido alteraciones menstruales , incluido sangrado o manchado prolongado y amenorrea . [29] : 253  Otros efectos secundarios han incluido hinchazón abdominal periódica y sensibilidad en los senos , los cuales se cree que se deben a la retención de agua y pueden aliviarse con diuréticos . [29] : 253  No ha habido asociación con el aumento de peso y la presión arterial , la coagulación sanguínea y la tolerancia a la glucosa se han mantenido normales. [29] : 253  Sin embargo, se ha observado una disminución del colesterol HDL . [29] : 253 

En dosis altas (5 a 60 mg/día), por ejemplo las utilizadas en el tratamiento de trastornos ginecológicos, la noretisterona puede causar hipogonadismo debido a sus efectos antigonadotrópicos y puede tener efectos secundarios estrogénicos y androgénicos débiles.

Dosis altas de NETA (10 mg/día) se han asociado con pruebas de función hepática anormales, incluidas elevaciones significativas de las enzimas hepáticas . [31] [32] [33] Estas enzimas hepáticas incluían lactato deshidrogenasa y glutamato piruvato transaminasa . [33] Aunque se describió que no tenían relevancia clínica, [33] las enzimas hepáticas elevadas asociadas con NETA pueden haber impedido su desarrollo posterior como anticoncepción hormonal masculina. [31] [32]

androgénico

Debido a su débil actividad androgénica, la noretisterona puede producir efectos secundarios androgénicos como acné , hirsutismo y cambios de voz de leve gravedad en algunas mujeres en dosis altas (p. ej., 10 a 40 mg/día). [9] Sin embargo , este no es el caso de los anticonceptivos orales combinados que contienen noretisterona y EE. [10] Estas formulaciones contienen dosis bajas de noretisterona (0,35 a 1 mg/día) [10] en combinación con estrógeno y en realidad se asocian con una mejora de los síntomas del acné. [34] [35] De acuerdo, de hecho están aprobados por la FDA.Información sobre herramientas Administración de Alimentos y Medicamentospara el tratamiento del acné en mujeres en los Estados Unidos. [34] [35] Se cree que la mejora en los síntomas del acné se debe a un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una consiguiente disminución en los niveles de testosterona libre causados ​​por EE, lo que resulta en una disminución general de la señalización androgénica en el cuerpo. [36]

Las glándulas sebáceas son muy sensibles a los andrógenos y su tamaño y actividad son marcadores potenciales del efecto androgénico. [37] Se ha descubierto que una dosis alta de 20 mg/día de noretisterona o NETA estimula significativamente las glándulas sebáceas, mientras que dosis más bajas de 5 mg/día y 2,5 mg/día de noretisterona y NETA, respectivamente, no estimularon significativamente la producción de sebo y en consecuencia, se consideraron carentes de androgenicidad significativa. [37] Por el contrario, se ha descubierto que dosis de noretisterona de 0,5 a 3 mg/día disminuyen de forma dosis-dependiente los niveles de SHBG (y por lo tanto suprimen la producción hepática de SHBG), que es otro marcador altamente sensible de androgenicidad. [38]

Un gran estudio clínico de dosis orales altas a muy altas de noretisterona (10 a 40 mg/día) administradas durante períodos prolongados (4 a 35 semanas) para prevenir el aborto espontáneo en mujeres embarazadas encontró que el 5,5% de las mujeres experimentaron efectos androgénicos leves. efectos tales como cambios leves en la voz ( ronquera ), acné e hirsutismo y que el 18,3% de las niñas nacidas de madres presentaban, en la mayoría de los casos sólo leve, virilización de los genitales . [9] Los síntomas androgénicos maternos ocurrieron con mayor frecuencia en mujeres que recibieron una dosis de noretisterona de 30 mg/día o más durante un período de 15 semanas o más. [9] En las niñas que experimentaron virilización de los genitales, la única manifestación en el 86,7% de los casos fue un agrandamiento variado pero casi siempre ligero del clítoris. [9] En el 13,3% restante de los casos afectados, se produjo un marcado agrandamiento del clítoris y fusión parcial de los pliegues labioescrotales . [9] Las dosis utilizadas en estos casos fueron de 20 a 40 mg/día. [9]

En una carta al editor sobre el tema de la virilización causada por altas dosis de NETA en mujeres, un médico expresó que no habían observado la "mínima evidencia de virilización" y que "ciertamente no había habido hirsutismo ni cambios en la voz" en 55 mujeres con cáncer de mama avanzado que habían sido tratadas con 30 a 60 mg/día de noretisterona durante un máximo de seis meses. [39]

Se han utilizado altas dosis de noretisterona para suprimir la menstruación en mujeres con discapacidad intelectual grave que eran incapaces de controlar su propia menstruación. [40] [41] Un estudio de 118 mujeres nulíparas tratadas con 5 mg/día de noretisterona durante un período de 2 a 30 meses encontró que el fármaco fue eficaz para producir amenorrea en el 86% de las mujeres, y en el resto se produjo sangrado intermenstrual. 14%. [40] Los efectos secundarios, incluidos aumento de peso , hirsutismo , acné , dolor de cabeza , náuseas y vómitos , no parecieron aumentar en incidencia y no se observaron "efectos secundarios perturbadores" en ninguna de las mujeres. [40] [41] Otro estudio de 5 mg/día de noretisterona en 132 mujeres tampoco mencionó los efectos secundarios androgénicos. [42] Estos hallazgos sugieren poco o ningún riesgo de efectos secundarios androgénicos con noretisterona en una dosis de 5 mg/día. [40] [41] Un estudio de 194 mujeres tratadas con 5 a 15 mg/día de NETA durante una duración media de 13 meses de tratamiento para suprimir los síntomas de la endometriosis no observó efectos secundarios en el 55,2 % de las pacientes, aumento de peso en el 16,1 %, acné en 9,9%, labilidad del estado de ánimo en 8,9%, sofocos en 8,3% y voz grave en dos mujeres (1,0%). [43]

estrogénico

La noretisterona es débilmente estrogénica (a través de su conversión en su metabolito EE) y, por esta razón, se ha encontrado que en dosis altas se asocia con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos, como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres, pero también con mejoría. de los síntomas menopáusicos en mujeres posmenopáusicas. [44] Se ha sugerido que dosis muy altas (p. ej., 40 mg/día, que a veces se utilizan en la práctica clínica para diversas indicaciones) de NETA (y por extensión, noretisterona) pueden dar lugar a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). de manera análoga a las dosis altas (por encima de 50 μg/día) de EE, y que incluso dosis de NETA de 10 a 20 mg, que corresponden a dosis de EE de aproximadamente 20 a 30 μg/día, en ciertas mujeres pueden estar asociadas con un mayor riesgo. [45] [46] Un estudio también encontró que el etinilestradiol y la noretisterona tenían una mayor influencia en los factores de coagulación cuando la dosis de noretisterona era de 3 o 4 mg que cuando era de 1 mg. [47] Esto podría haberse debido al etinilestradiol adicional generado por dosis más altas de noretisterona. [47]

Sobredosis

No ha habido informes de efectos secundarios graves por sobredosis de noretisterona, incluso en niños pequeños. [48] ​​Como tal, la sobredosis generalmente no requiere tratamiento. [48] ​​Se han estudiado dosis altas de hasta 60 mg/día de noretisterona durante tratamientos prolongados sin que se hayan descrito efectos adversos graves. [39]

Interacciones

La 5α-reductasa juega un papel importante en el metabolismo de la noretisterona y los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la dutasterida pueden inhibir su metabolismo. [ cita necesaria ] La noretisterona se metaboliza parcialmente mediante hidroxilación por CYP3A4 , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar significativamente los niveles circulantes de noretisterona. [4] Por ejemplo, se ha descubierto que los inductores del CYP3A4, rifampicina y bosentán , disminuyen la exposición a la noretisterona en un 42% y un 23%, respectivamente, y también se ha descubierto que los inductores del CYP3A4, la carbamazepina y la hierba de San Juan, aceleran la eliminación de la noretisterona. [4]

Farmacología

Farmacodinamia

La noretisterona es un progestágeno potente y un andrógeno y estrógeno débil . [3] Es decir, es un potente agonista del receptor de progesterona (PR) y un agonista débil del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de estrógeno (ER). [3] La noretisterona en sí tiene una afinidad insignificante por la sala de emergencias; su actividad estrogénica proviene de un metabolito activo que se forma en cantidades muy pequeñas, el etinilestradiol (EE), que es un estrógeno muy potente. [3] La noretisterona y sus metabolitos tienen una afinidad insignificante por el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR) y, por lo tanto, no tienen actividad glucocorticoide , antiglucocorticoide , mineralocorticoide o antimineralocorticoide . [3]

Actividad progestágena

La noretisterona es un progestágeno potente y se une al PR con aproximadamente el 150% de la afinidad de la progesterona . [3] Por el contrario, sus compuestos originales, testosterona , nandrolona (19-nortestosterona) y etisterona (17α-etiniltestosterona), tienen 2%, 22% y 44% de la afinidad de unión relativa de la progesterona por la PR. [49] A diferencia de la noretisterona, se ha descubierto que su principal metabolito activo, la 5α-dihidronoretisterona (5α-DHNET), que se forma mediante transformación a través de la 5α-reductasa , posee actividad progestágena y antiprogestágena marcada, [50] aunque su afinidad por la PR se reduce considerablemente en relación con la noretisterona: sólo el 25% del de la progesterona. [3] La noretisterona produce cambios similares en el endometrio y la vagina , como la transformación endometrial , y es igualmente antigonadotrópico , inhibidor de la ovulación y termogénico en las mujeres en comparación con la progesterona, lo cual está de acuerdo con su actividad progestágena. [51] [49] [52]

actividad androgénica

La noretisterona tiene aproximadamente el 15% de la afinidad del esteroide anabólico androgénico (AAS) metribolona (R-1881) por el AR y, en consecuencia, es débilmente androgénica. [3] A diferencia de la noretisterona, la 5α-DHNET, el principal metabolito de la noretisterona, muestra una mayor afinidad por el AR, con aproximadamente el 27% de la afinidad de la metribolona. [3] Sin embargo, aunque 5α-DHNET tiene mayor afinidad por el AR que la noretisterona, ha disminuido significativamente y, de hecho, casi ha abolido la potencia androgénica en comparación con la noretisterona en bioensayos con roedores . [53] [54] Se observaron hallazgos similares para la etisterona (17α-etiniltestosterona) y su metabolito reducido en 5α, mientras que la reducción de 5α mejoró tanto la afinidad AR como la potencia androgénica de la testosterona y la nandrolona (19-nortestosterona) en bioensayos con roedores. [54] Como tal, parece que el grupo etinilo de la noretisterona en la posición C17α es responsable de su pérdida de androgenicidad tras la reducción de 5α. [54]

Se ha descubierto que la noretisterona (0,5 a 3 mg/día) disminuye de manera dosis-dependiente los niveles circulantes de SHBG, que es una propiedad común de los andrógenos y se debe a la supresión mediada por AR de la producción hepática de SHBG. [38] El fármaco también tiene actividad estrogénica, y se sabe que los estrógenos aumentan la producción hepática de SHBG y los niveles circulantes, por lo que parecería que la actividad androgénica de la noretisterona domina su actividad estrogénica en este sentido. [38]

La noretisterona se une en gran medida (36%) a la SHBG en circulación. [3] Aunque tiene menor afinidad por la SHBG que los andrógenos y estrógenos endógenos, [55] la noretisterona puede desplazar la testosterona de la SHBG y, por lo tanto, aumentar los niveles de testosterona libre, y esta acción puede contribuir a sus efectos androgénicos débiles. [56]

actividad estrogénica

Etinilestradiol (EE), el metabolito de la noretisterona responsable de su actividad estrogénica . [3]

La noretisterona se une a los ER, el ERα y el ERβ , con un 0,07% y un 0,01% de la afinidad de unión relativa del estradiol . [57] Debido a estas afinidades relativas muy bajas, es esencialmente inactivo como ligando de los RE en concentraciones clínicas. [3] Sin embargo, se ha descubierto que la noretisterona es un sustrato de la aromatasa y se convierte en el hígado en pequeña medida (0,35 %) en el estrógeno altamente potente etinilestradiol (EE) y, por esta razón, a diferencia de la mayoría de las otras progestinas, la noretisterona Tiene cierta actividad estrogénica. [3] Sin embargo, con las dosis típicas de noretisterona utilizadas en los anticonceptivos orales (0,5 a 1 mg), los niveles de EE producidos son bajos y se ha dicho que probablemente carezcan de relevancia clínica. [3] Por el contrario, las dosis de 5 y 10 mg de noretisterona, que se utilizan en el tratamiento de trastornos ginecológicos , se convierten a tasas de 0,7% y 1,0% y producen niveles de EE que corresponden a los producidos por dosis de 30 y 60 μg. de EE, respectivamente. [1] [3] Los niveles de EE formados por 0,5 y 1 mg de noretisterona se han estimado en base a dosis más altas correspondientes a dosis de 2 y 10 μg de EE, respectivamente. [1] En dosis altas, la noretisterona puede aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso debido al metabolismo en EE. [58]

Actividad de neurosteroides

Al igual que la progesterona y la testosterona , la noretisterona se metaboliza en metabolitos 3,5-tetrahidro . [59] Si estos metabolitos de la noretisterona interactúan con el receptor GABA A de manera similar a los metabolitos 3,5-tetrahidro de la progesterona y la testosterona como la alopregnanolona y el 3α-androstandiol , respectivamente, es un tema que no parece haberse estudiado y, por lo tanto, requiere aclaración. [59]

Inhibición de la esteroidogénesis

La noretisterona es un sustrato y se sabe que es un inhibidor de la 5α-reductasa , con una inhibición del 4,4% y 20,1% a 0,1 y 1 μM, respectivamente. [3] Sin embargo, las concentraciones terapéuticas de noretisterona se encuentran en el rango nanomolar bajo , por lo que esta acción puede no ser clínicamente relevante en dosis típicas. [3]

Se ha descubierto que la noretisterona y su principal metabolito activo, 5α-DHNET, actúan como inhibidores irreversibles de la aromatasa (K i = 1,7 μM y 9,0 μM, respectivamente). [60] Sin embargo, como en el caso de la 5α-reductasa, las concentraciones requeridas probablemente sean demasiado altas para ser clínicamente relevantes en dosis típicas. [3] Se ha evaluado específicamente la 5α-DHNET y se ha descubierto que es selectiva en su inhibición de la aromatasa y no afecta la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), la 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa , la 21-hidroxilasa o 11β-hidroxilasa . [60] Dado que no está aromatizado (y por lo tanto no puede transformarse en un metabolito estrogénico), a diferencia de la noretisterona, la 5α-DHNET se ha propuesto como un agente terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer de mama ER positivo . [60]

Otras actividades

La noretisterona es un inhibidor muy débil de CYP2C9 y CYP3A4 ( IC 50 = 46 μM y 51 μM, respectivamente), pero estas acciones requieren concentraciones muy altas de noretisterona que están muy por encima de los niveles circulantes terapéuticos (que están en el rango nanomolar) y, por lo tanto, son probablemente no sea clínicamente relevante. [3]

Se ha descubierto que la noretisterona y algunos de sus metabolitos reducidos en 5α producen efectos vasodilatadores en animales que son independientes de los receptores de esteroides sexuales y, por lo tanto, parecen tener un mecanismo no genómico. [61]

La noretisterona estimula la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de las PR clásicas y que, en cambio, está mediada por el componente 1 de la membrana del receptor de progesterona (PGRMC1). [62] Algunas otras progestinas actúan de manera similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. [62] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona y progestinas en estudios clínicos . [63]

Efectos antigonadotrópicos

Debido a su actividad progestógena, la noretisterona suprime el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y, por tanto, tiene efectos antigonadotrópicos . [3] [49] También se esperaría que la actividad estrogénica de la noretisterona en dosis altas contribuya a sus efectos antigonadotrópicos. [64] Debido a sus efectos antigonadotrópicos, la noretisterona suprime la producción de hormonas sexuales gonadales , inhibe la ovulación en las mujeres y suprime la espermatogénesis en los hombres. [3] [49] [65]

La dosis inhibidora de la ovulación tanto de noretisterona oral como de NETA oral es de aproximadamente 0,5 mg/día en mujeres. [3] [66] [67] Sin embargo, existen algunos datos contradictorios que sugieren que podrían ser necesarias dosis más altas para la inhibición total de la ovulación. [68] Se ha descubierto que una inyección intramuscular de 200 mg de NETE previene la ovulación y suprime los niveles de estradiol , progesterona , hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en las mujeres. [69] [70] [71] [72]

Los primeros estudios de noretisterona oral en hombres que emplearon dosis de 20 a 50 mg/día observaron la supresión de la excreción de 17 cetosteroides , el aumento de la excreción de estrógenos (debido a la conversión en etinilestradiol ), la supresión de la espermatogénesis, la libido y la función eréctil , e incidencia de ginecomastia . [73] [74] [75] [44] [76] Se ha informado que una dosis de noretisterona oral de 25 mg/día durante 3 semanas en hombres suprime los niveles de testosterona en aproximadamente un 70 %, hasta 100 a 200 ng/dL. dentro de 4 o 5 días, además de suprimir el recuento de espermatozoides y no tener ningún efecto sobre la libido o la función eréctil durante este corto período de tiempo. [77] [78] En hombres jóvenes sanos, NETA solo en una dosis de 5 a 10 mg/día por vía oral durante 2 semanas suprimió los niveles de testosterona de ~527 ng/dL a ~231 ng/dL (–56%). [79]

Niveles hormonales después de una única inyección intramuscular de valerato de estradiol/enantato de noretisterona (5 mg/50 mg) (Mesigyna) en hombres jóvenes sanos. [80] Los niveles de testosterona se suprimieron al máximo en aproximadamente un 94 %, a ~30 ng/dL, cuando se midieron el día 7 después de la inyección. [80]

Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 200 mg de NETE sola o en combinación con 2 mg de valerato de estradiol produce una disminución rápida, fuerte y sostenida de los niveles de gonadotropina y testosterona durante hasta un mes en los hombres. [65] [81] [82] También se ha descubierto que las inyecciones intramusculares de 200 mg de NETE una vez cada 3 semanas suprimen la espermatogénesis en los hombres. [73] [83] De manera similar, se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 50 mg de NETE en combinación con 5 mg de valerato de estradiol suprime fuertemente los niveles de testosterona en los hombres. [80] Los niveles de testosterona disminuyeron de ~503 ng/dL al inicio del estudio a ~30 ng/dL en el punto más bajo (–94%), que ocurrió el día 7 después de la inyección. [80]

Farmacocinética

Se ha revisado la farmacocinética de la noretisterona. [3] [84]

Absorción

La biodisponibilidad oral de la noretisterona está entre el 47 y el 73%, con una biodisponibilidad oral media del 64%. [1] [2] Se ha descubierto que la micronización mejora significativamente la biodisponibilidad oral de la noretisterona al aumentar la absorción intestinal y reducir el metabolismo intestinal . [3] [85] Se ha descubierto que una dosis oral única de 2 mg de noretisterona produce niveles circulantes máximos del fármaco de 12 ng/mL (40 nmol/L), mientras que una dosis oral única de 1 mg de noretisterona en combinación con 2 mg de estradiol dieron como resultado niveles máximos de noretisterona de 8,5 ng/ml (29 nmol/L) una hora después de la administración. [3]

Niveles hormonales con noretisterona
  • Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 24 horas después de una dosis oral única de 10 mg de NETA en mujeres posmenopáusicas.[38]
    Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 24 horas después de una dosis oral única de 10 mg de NETA en mujeres posmenopáusicas. [38]
  • Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 8 semanas después de una única inyección intramuscular de 200 mg de NETE en mujeres premenopáusicas.[86]
    Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 8 semanas después de una única inyección intramuscular de 200 mg de NETE en mujeres premenopáusicas. [86]

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de la noretisterona es del 97%. [3] Está unido en un 61% a la albúmina y en un 36% a la SHBG. [3]

Metabolismo

La noretisterona tiene una vida media de eliminación de 5,2 a 12,8 horas, con una vida media de eliminación media de 8,0 horas. [1] El metabolismo de la noretisterona es muy similar al de la testosterona (y la nandrolona) y se realiza principalmente mediante la reducción del doble enlace Δ 4 a 5α- y 5β-dihidronoretisterona, a lo que le sigue la reducción del grupo ceto C3 al cuatro isómeros de 3,5-tetrahidronoretisterona. [3] Estas transformaciones son catalizadas por la 5α y 5β-reductasa y la 3α y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto en el hígado como en los tejidos extrahepáticos como la glándula pituitaria , el útero , la próstata , la vagina y la mama . [95] Con la excepción de 3α,5α- y 3β,5α-tetrahidronoretisterona, que tienen una afinidad significativa por el RE y son estrogénicos hasta cierto punto, los metabolitos 3,5-tetrahidro de la noretisterona son inactivos en términos de afinidad por los esteroides sexuales. receptores (específicamente, PR, AR y ER). [96] [97] [98] La aromatasa también convierte una pequeña cantidad de noretisterona en EE. [1] [3] [45] La noretisterona también se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación , principalmente por CYP3A4 . [4] Alguna conjugación (incluyendo glucuronidación y sulfatación ) [95] [99] de noretisterona y sus metabolitos ocurre a pesar del impedimento estérico por el grupo etinilo en C17α. [3] El grupo etinilo de la noretisterona se conserva en aproximadamente el 90% de todos sus metabolitos. [3]

La noretisterona se utiliza en las píldoras anticonceptivas, a diferencia de la progesterona en sí, porque no se metaboliza tan rápidamente como la progesterona cuando se consume por vía oral. Cuando la progesterona se consume por vía oral, se metaboliza rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado y se descompone en muchos metabolitos diferentes. Mientras que la noretisterona no se metaboliza tan rápidamente, lo que permite que la noretisterona esté presente en cantidades mayores, lo que le permite competir de manera más efectiva por los sitios de unión del receptor de progesterona. [3]

Eliminación

La noretisterona se elimina entre un 33 y un 81% por la orina y entre un 35 y un 43% por las heces . [100]

Química

La noretisterona, también conocida como 17α-etinil-19-nortestosterona o como 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [101] [27] Es específicamente un derivado de testosterona en el que se ha agregado un grupo etinilo en la posición C17α y se ha eliminado el grupo metilo en la posición C19; por lo tanto, es un derivado combinado de etisterona (17α-etiniltestosterona) y nandrolona (19-nortestosterona). [101] [27] Estas modificaciones dan como resultado un aumento de la actividad progestogénica y la biodisponibilidad oral , así como una disminución de la actividad androgénica / anabólica . [102]

Derivados

La noretisterona (NET) es el compuesto original de un gran grupo de progestinas que incluye la mayoría de las progestinas conocidas como derivados de 19-nortestosterona. [103] Este grupo se divide por estructura química en los estranos (derivados de la noretisterona) y los gonanes (18-metilgonanos o 13β-etilestranos; derivados del levonorgestrel ) e incluye los siguientes medicamentos comercializados: [104]

Varios de estos actúan como profármacos de la noretisterona, incluidos NETA, NETE, diacetato de etinodiol , linestrenol y acetato de quingestanol . [105] [106] [107] El noretynodrel también puede ser un profármaco de la noretisterona. [3] [1] NETA se toma por vía oral de manera similar a la noretisterona, mientras que NETE se administra mediante inyección en el músculo . [10]

No-17α-etinilado

Las progestinas de 19-nortestosterona (19-NT) que técnicamente no son derivados de la noretisterona (ya que no tienen un grupo etinilo C17α ) pero que aún están estrechamente relacionadas (con otras sustituciones en las posiciones C17α y/o C16β) incluyen los siguientes medicamentos comercializados : [101] [27]

Muchos esteroides anabólicos de la familia de las 19 nortetestosterona, como la noretandrolona y el etilestrenol , también son progestágenos potentes, pero nunca se comercializaron como tales.

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de noretisterona. [101] [84]

Síntesis 1

Síntesis de noretisterona #1. [11] [108]

El estradiol 3-metil éter ( 1 , EME) se reduce parcialmente al 1,5-dieno ( 2 ), como también ocurre en el primer paso de la síntesis de nandrolona. La oxidación de Oppenauer luego transforma el grupo hidroxilo C17β en una funcionalidad cetona ( 3 ). Luego se hace reaccionar con acetiluro metálico para formar el correspondiente compuesto de etinilo C17α ( 4 ). La hidrólisis del enol éter en condiciones suaves conduce directamente a ( 5 ), [108] que parece ser noretinodrel (aunque Lednicer afirma que es "etinodrel" en su libro (que puede ser un sinónimo de etinodiol ); etinodrel es con cloro átomo unido), una progestina activa por vía oral. Este es el componente progestágeno del primer anticonceptivo oral que se puso a la venta (es decir, Enovid). El tratamiento del etinilenoléter con un ácido fuerte produce noretisterona ( 6 ). [11]

En la práctica, estos y todos los demás anticonceptivos orales combinados son mezclas de 1 a 2% de EE o mestranol y una progestina oral . Se ha especulado que el descubrimiento de la necesidad de estrógeno además de progestina para la eficacia anticonceptiva se debe a la presencia de una pequeña cantidad de EME no reducida ( 1 ) en los primeros lotes de 2 . Esto, cuando se somete a oxidación y etinilación , por supuesto conduciría a mestranol ( 3 ). En cualquier caso, la necesidad de la presencia de estrógeno en la mezcla está ahora bien establecida experimentalmente.

Síntesis 2

Síntesis de noretisterona #2. [109] [110] [111] [112] [113]

La noretisterona se elabora a partir de estr-4-eno-3,17-diona (bolandiona), que a su vez se sintetiza mediante la reducción parcial de la región aromática del 3-O-metil éter de la estrona con litio en amoníaco líquido, y simultáneamente de el grupo ceto en C17α a un grupo hidroxilo, que luego se oxida nuevamente a un grupo ceto mediante trióxido de cromo en ácido acético . La olefina C4-C5 conjugada y el grupo carbonilo en C3 se transforman luego en dienol etil éter usando ortoformiato de etilo . El producto obtenido se etinila con acetileno en presencia de terc-butóxido de potasio . Después de la hidrólisis con hidrocloruro del derivado de O-potasio formado, durante la cual también se hidroliza el enol éter y se desplaza el doble enlace restante, se obtiene la noretisterona deseada.

Historia

La noretisterona fue sintetizada por primera vez por los químicos Luis Miramontes , Carl Djerassi y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México en 1951. [11] Derivó de la etisterona y se descubrió que poseía una potencia aproximadamente 20 veces mayor como progestágeno en comparación. [ cita necesaria ] La noretisterona fue el primer progestágeno oral altamente activo que se sintetizó y fue precedida (como progestágeno) por la progesterona (1934), la etisterona (1938), la 19-norprogesterona (1944) y la 17α-metilprogesterona (1949) como así como por nandrolona (1950), mientras que noretynodrel (1952) y noretandrolona (1953) siguieron la síntesis de noretisterona. [12] [13] El fármaco se introdujo como Norlutin en los Estados Unidos en 1957. [14] La noretisterona se combinó posteriormente con mestranol y se comercializó como Ortho-Novum en los Estados Unidos en 1963. Fue la segunda progestina, después del noretinodrel en 1960, para ser utilizado en un anticonceptivo oral . [13] En 1964, se comercializaron en los Estados Unidos otros preparados anticonceptivos que contenían noretisterona en combinación con mestranol o EE, como Norlestrin y Norinyl . [13]

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

La noretisterona es la posadaInformación sobre herramientas Nombre común internacionaly PROHIBIRInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretañade la droga mientras que la noretindrona es su USANInformación sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos. [101] [27]

Nombres de marca

La noretisterona está disponible en Bangladesh como Menogia (ACI), Normens (Renata), etc. La noretisterona (NET), incluso como NETA y NETE, se ha comercializado con muchas marcas en todo el mundo. [27] [19]

Disponibilidad

Estados Unidos

Anteriormente, la noretisterona estaba disponible sola en tabletas de 5 mg bajo la marca Norlutin en los Estados Unidos, pero desde entonces esta formulación se ha descontinuado en este país. [26] Sin embargo, NETA sigue estando disponible solo en tabletas de 5 mg bajo la marca Aygestin en los Estados Unidos. [26] Es una de las únicas formulaciones de fármacos no anticonceptivos que contienen solo progestágenos que siguen estando disponibles en los Estados Unidos. [26] Los otros incluyen progesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol y caproato de hidroxiprogesterona , así como el agente atípico danazol . [26]

Tanto la noretisterona como la NETA también están disponibles en los Estados Unidos como anticonceptivos. [26] La noretisterona está disponible sola (nombres de marca Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, otras) y en combinación con EE (Norinyl, Ortho-Novum, otras) o mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, otras). , mientras que NETA está disponible sólo en combinación con EE (Norlestrin y otros). [26] NETE no está disponible en los Estados Unidos de ninguna forma. [26] [114] [115]

Investigación

La noretisterona, como NETA y NETE, se ha estudiado para su uso como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con testosterona en hombres. [116] [117]

Se ha estudiado el uso potencial de microesferas de noretisterona de acción prolongada para inyección intramuscular como método anticonceptivo. [118]

Referencias

  1. ^ abcdefgh Stanczyk FZ (septiembre de 2002). "Farmacocinética y potencia de las progestinas utilizadas para la terapia de reemplazo hormonal y la anticoncepción". Reseñas de trastornos endocrinos y metabólicos . 3 (3): 211–24. doi :10.1023/A:1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468.
  2. ^ ab Fotherby K (agosto de 1996). "Biodisponibilidad de los esteroides sexuales administrados por vía oral utilizados en anticoncepción oral y terapia de reemplazo hormonal". Anticoncepción . 54 (2): 59–69. doi :10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID  8842581.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Kuhl H (agosto de 2005). «Farmacología de estrógenos y progestágenos: influencia de las diferentes vías de administración» (PDF) . Climatérico . 8 (Suplemento 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. Archivado (PDF) desde el original el 22 de agosto de 2016 . Consultado el 6 de septiembre de 2018 .
  4. ^ abcd Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O (mayo de 2008). "Identificación de las enzimas del citocromo P450 humano implicadas en la biotransformación in vitro de linestrenol y noretindrona". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 110 (1–2): 56–66. doi :10.1016/j.jsbmb.2007.09.025. PMID  18356043. S2CID  10809537.
  5. ^ abcd Taitel HF, Kafrissen ME (1995). "Noretindrona: una revisión de aplicaciones terapéuticas". Revista Internacional de Estudios de Fertilidad y Menopausia . 40 (4): 207–23. PMID  8520623.
  6. ^ Alden KR, Lowdermilk DL, Cashion MC, Perry SE (27 de diciembre de 2013). Maternidad y atención de la salud de la mujer - Libro electrónico. Ciencias de la Salud Elsevier. págs. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6. Archivado desde el original el 9 de marzo de 2023 . Consultado el 8 de enero de 2018 .
  7. ^ ab Kuhl H (septiembre de 1990). "Farmacocinética de estrógenos y progestágenos". Maturitas . 12 (3): 171–197. doi :10.1016/0378-5122(90)90003-o. PMID  2170822.
  8. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf Archivado el 10 de febrero de 2017 en Wayback Machine [ URL básica PDF ]
  9. ^ abcdefg Jacobson BD (octubre de 1962). "Riesgos de la terapia con noretindrona durante el embarazo". Revista Estadounidense de Obstetricia y Ginecología . 84 (7): 962–8. doi :10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID  14450719.
  10. ^ abcd Grupo de trabajo de la IARC sobre la evaluación de riesgos cancerígenos para los seres humanos; Organización Mundial de la Salud; Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (2007). Anticonceptivos combinados de estrógeno-progestágeno y terapia menopáusica combinada de estrógeno-progestágeno. Organización Mundial de la Salud. págs. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023 . Consultado el 12 de octubre de 2016 . La noretisterona y sus ésteres de acetato y enantato son progestágenos que tienen propiedades estrogénicas y androgénicas débiles.
  11. ^ abcd Djerassi C, Miramontes L, Rosenkranz G, Sondheimer F, Longo LD (enero de 2006). "Esteroides LIV. Síntesis de 19-nor-17alfa-etiniltestosterona y 19-nor-17alfa-metiltestosterona. 1954". Revista Estadounidense de Obstetricia y Ginecología . 194 (1): 289, discusión 290. doi :10.1021/ja01645a010. PMID  16389045.
  12. ^ ab Shoupe D (7 de noviembre de 2007). El manual de anticoncepción: una guía para el manejo práctico. Medios de ciencia y negocios de Springer. págs.15–. ISBN 978-1-59745-150-5.
  13. ^ abcde marcas l (2010). Química sexual: una historia de la píldora anticonceptiva. Prensa de la Universidad de Yale. págs.74, 76. ISBN 978-0-300-16791-7.
  14. ^ ab William Andrew Publishing (22 de octubre de 2013). Enciclopedia de fabricación farmacéutica, tercera edición. Elsevier. págs. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ Hatcher RA, Nelson AL (2007). Tecnología anticonceptiva. Medios ardientes. págs.195–. ISBN 978-1-59708-001-9. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023 . Consultado el 8 de enero de 2018 .
  16. ^ Gunasheela S (14 de marzo de 2011). Manejo práctico de problemas ginecológicos. JP Medical Ltd. págs. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6. Archivado desde el original el 9 de marzo de 2023 . Consultado el 8 de enero de 2018 .
  17. ^ Grimes DA, López LM, O'Brien PA, Raymond EG (noviembre de 2013). "Pastillas anticonceptivas que sólo contienen progestina". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (11): CD007541. doi : 10.1002/14651858.CD007541.pub3. PMID  24226383.
  18. ^ Hussain SF (febrero de 2004). "Píldoras de progestágeno solo y presión arterial alta: ¿existe una asociación? Una revisión de la literatura". Anticoncepción . 69 (2): 89–97. doi :10.1016/j.contraception.2003.09.002. PMID  14759612.
  19. ^ ab "Noretisterona". Archivado desde el original el 15 de septiembre de 2018 . Consultado el 8 de enero de 2018 .
  20. ^ "Disponibilidad genérica de Aygestin". Archivado desde el original el 24 de agosto de 2018 . Consultado el 8 de enero de 2018 .
  21. ^ "Los 300 mejores de 2021". ClinCalc . Archivado desde el original el 15 de enero de 2024 . Consultado el 14 de enero de 2024 .
  22. ^ "Noretindrona: estadísticas de uso de medicamentos". ClinCalc . Consultado el 14 de enero de 2024 .
  23. ^ Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/345533 . OMS/MHP/HPS/EML/2021.02.
  24. ^ Kim JJ, Kurita T, Bulun SE (febrero de 2013). "Acción de la progesterona en cáncer de endometrio, endometriosis, miomas uterinos y cáncer de mama". Revisiones endocrinas . 34 (1): 130–62. doi :10.1210/er.2012-1043. PMC 3565104 . PMID  23303565. 
  25. ^ "Noretisterona". Drogas.com .
  26. ^ abcdefgh "Drugs@FDA: productos farmacéuticos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Archivado desde el original el 16 de noviembre de 2016 . Consultado el 27 de noviembre de 2016 .
  27. ^ abcdef Index Nominum 2000: Directorio internacional de medicamentos. Taylor y Francisco. Enero de 2000. págs. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  28. ^ Grupo de trabajo de la IARC sobre la evaluación de riesgos cancerígenos para los seres humanos; Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (1 de enero de 1999). Anticoncepción hormonal y terapia hormonal posmenopáusica (PDF) . IARC. pag. 65.ISBN​ 978-92-832-1272-0.
  29. ^ abcde Aronson JK (21 de febrero de 2009). Efectos secundarios de Meyler de los fármacos endocrinos y metabólicos. Elsevier. págs.217, 253, 275. ISBN 978-0-08-093292-7.
  30. ^ Hägglund H, Remberger M, Klaesson S, Lönnqvist B, Ljungman P, Ringdén O (diciembre de 1998). "El tratamiento con noretisterona, un importante factor de riesgo de enfermedad venooclusiva en el hígado después de un alotrasplante de médula ósea". Sangre . 92 (12): 4568–72. doi : 10.1182/sangre.V92.12.4568. PMID  9845522.
  31. ^ ab Cornia PB, Anawalt BD (noviembre de 2004). "Anticoncepción hormonal masculina". Opinión de expertos sobre medicamentos emergentes . 9 (2): 335–344. doi :10.1517/14728214.9.2.335. PMID  15571489. S2CID  26886374.
  32. ^ ab Cornia PB, Anawalt BD (2005). "Anticonceptivos hormonales masculinos: un producto potencialmente patentable y rentable". Dictamen de Expertos sobre Patentes Terapéuticas . 15 (12): 1727-1737. doi :10.1517/13543776.15.12.1727. ISSN  1354-3776. S2CID  83941717.
  33. ^ abc Kamischke A, Heuermann T, Krüger K, von Eckardstein S, Schellschmidt I, Rübig A, Nieschlag E (febrero de 2002). "Un anticonceptivo masculino hormonal eficaz que utiliza undecanoato de testosterona con preparaciones de noretisterona orales o inyectables". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 87 (2): 530–539. doi : 10.1210/jcem.87.2.8218 . PMID  11836281.
  34. ^ ab Junkins-Hopkins JM (marzo de 2010). "Terapia hormonal para el acné". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 62 (3): 486–8. doi :10.1016/j.jaad.2009.12.002. PMID  20159314.
  35. ^ ab Arowojolu AO, Gallo MF, López LM, Grimes DA (julio de 2012). Arowojolu AO (ed.). "Píldoras anticonceptivas orales combinadas para el tratamiento del acné". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (7): CD004425. doi : 10.1002/14651858.CD004425.pub6. PMID  22786490.
  36. ^ van Vloten WA, Sigurdsson V (2004). "Selección de un anticonceptivo oral para el tratamiento del acné en mujeres". Revista Estadounidense de Dermatología Clínica . 5 (6): 435–41. doi :10.2165/00128071-200405060-00008. PMID  15663340. S2CID  9947402.
  37. ^ ab Pochi PE, Strauss JS (diciembre de 1965). "Falta de efecto andrógeno en las glándulas sebáceas humanas con noretindrona en dosis bajas". Revista Estadounidense de Obstetricia y Ginecología . 93 (7): 1002–4. doi :10.1016/0002-9378(65)90162-6. PMID  5843402.
  38. ^ abcd Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (diciembre de 1997). "Conversión in vivo de noretisterona y acetato de noretisterona en etinilestradiol en mujeres posmenopáusicas". Anticoncepción . 56 (6): 379–85. doi :10.1016/s0010-7824(97)00174-1. PMID  9494772.
  39. ^ ab Curwen S (1962). "Virilización con noretisterona". BMJ . 1 (5289): 1415. doi :10.1136/bmj.1.5289.1415-a. ISSN  0959-8138. PMC 1958463 . 
  40. ^ abcd Roxburgh DR, West MJ (agosto de 1973). "El uso de noretisterona para suprimir la menstruación en la mujer con retraso intelectual severo". La revista médica de Australia . 2 (7): 310–3. doi :10.5694/j.1326-5377.1973.tb128175.x. PMID  4746398. S2CID  204094551. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016 . Consultado el 6 de diciembre de 2016 .
  41. ^ abc Roxburgh DR, West MJ (agosto de 1973). "El uso de noretisterona para suprimir la menstruación en la mujer con retraso intelectual severo". La revista médica de Australia . 2 (7): 310–3. doi :10.1097/00006254-197408000-00021. PMID  4746398.
  42. ^ Junta JA (abril de 1965). "Evaluación clínica del uso de anticonceptivos orales de noretindrona 5 mg. más mestranol 0,075 mg". Revista de la Asociación Médica Canadiense . 92 (15): 814–7. PMC 1927985 . PMID  14272499. 
  43. ^ Kaser DJ, Missmer SA, Berry KF, Laufer MR (abril de 2012). "Uso de acetato de noretindrona solo para la supresión posoperatoria de los síntomas de la endometriosis". Revista de Ginecología Pediátrica y Adolescente . 25 (2): 105–108. doi :10.1016/j.jpag.2011.09.013. PMID  22154396.
  44. ^ ab Paulsen CA, Leach RB, Lanman J, Goldston N, Maddock WO, Heller CG (octubre de 1962). "Estrogenicidad inherente de noretindrona y noretinodrel: comparación con otras progestinas sintéticas y progesterona". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 22 (10): 1033–9. doi :10.1210/jcem-22-10-1033. PMID  13942007.
  45. ^ ab Chu MC, Zhang X, Gentzschein E, Stanczyk FZ, Lobo RA (junio de 2007). "Formación de etinilestradiol en mujeres durante el tratamiento con acetato de noretindrona". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 92 (6): 2205–7. doi : 10.1210/jc.2007-0044 . PMID  17341557.
  46. ^ Connolly A, Britton AG (31 de marzo de 2017). La Salud de la Mujer en Atención Primaria. Prensa de la Universidad de Cambridge. págs.153–. ISBN 978-1-108-16595-2.
  47. ^ ab Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (octubre de 2017). "Farmacodinamia de los anticonceptivos orales combinados de estrógeno-progestina: 2. efectos sobre la hemostasia". Revisión de expertos en farmacología clínica . 10 (10): 1129-1144. doi :10.1080/17512433.2017.1356718. PMID  28712325. S2CID  205931204.
  48. ^ ab https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016954s106lbl.pdf Archivado el 10 de febrero de 2017 en Wayback Machine [ URL básica PDF ]
  49. ^ abcde Kuhl H (2011). "Farmacología de los progestágenos" (PDF) . J Reproduktionsmed Endokrinol . 8 (1): 157–177. Archivado (PDF) desde el original el 11 de octubre de 2016 . Consultado el 10 de octubre de 2016 .
  50. ^ Chu YH, Li QA, Zhao ZF, Zhou YP, Cao DC (junio de 1985). "[Acción antiprogestacional de la 5 alfa-dihidronoretisterona]". Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica (en chino). 6 (2): 125–9. PMID  2934946.
  51. ^ McCuistion LE, Kee JL, Hayes ER (25 de marzo de 2014). Farmacología: un enfoque de proceso de enfermería centrado en el paciente. Ciencias de la Salud Elsevier. págs. 846–. ISBN 978-0-323-29348-8.
  52. ^ Greenblatt RB (julio de 1956). "La actividad progestacional de la 17-alfa-etinil-19-nortestosterona". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 16 (7): 869–75. doi :10.1210/jcem-16-7-869. PMID  13332050.
  53. ^ Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (febrero de 2009). "Características estructurales de los esteroides anabólicos androgénicos que contribuyen a la unión al receptor de andrógenos y a sus actividades anabólicas y androgénicas. Modificaciones aplicadas en la estructura esteroide". Esteroides . 74 (2): 172–97. doi : 10.1016/j.steroids.2008.10.016. PMID  19028512. S2CID  41356223. Muchos esteroides sintéticos con alta actividad miotrófica exhiben disociación miotrófica-androgénica, ya que, debido a los cambios introducidos en la estructura del anillo A, probablemente no serán sustratos de las 5α-reductasas [85]. La reducción 5α no siempre amplifica la potencia androgénica a pesar del alto RBA de andrógenos para el AR. Este es el caso de la noretisterona (Fig. 1, 34), un derivado sintético de 19-nor-17α-etinil testosterona, que también sufre una reducción de 5α mediada por enzimas y ejerce potentes efectos androgénicos en los órganos diana. La noretisterona reducida en 5α muestra una mayor unión a AR, pero muestra una potencia androgénica significativamente menor que la noretisterona sin cambios [102,103].
  54. ^ abc Lemus AE, Enríquez J, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (enero de 1997). "La reducción de 5alfa de noretisterona mejora su afinidad de unión por los receptores de andrógenos pero disminuye su potencia androgénica". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 60 (1–2): 121–9. doi :10.1016/s0960-0760(96)00172-0. PMID  9182866. S2CID  33771349.
  55. ^ Filshie M, Guillebaud J (22 de octubre de 2013). Anticoncepción: ciencia y práctica. Ciencia Elsevier. págs.26–. ISBN 978-1-4831-6366-6. La noretisterona se une a la SHBG con menos afinidad que los andrógenos y estrógenos endógenos [...]
  56. ^ Azziz R (8 de noviembre de 2007). Trastornos por exceso de andrógenos en las mujeres. Medios de ciencia y negocios de Springer. págs.124–. ISBN 978-1-59745-179-6.
  57. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (marzo de 1997). "Comparación de la especificidad de unión del ligando y la distribución tisular de la transcripción de los receptores de estrógeno alfa y beta". Endocrinología . 138 (3): 863–70. doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  58. ^ Wiegratz I, Kuhl H (septiembre de 2006). "Efectos metabólicos y clínicos de los progestágenos". Revista europea de anticoncepción y atención de la salud reproductiva . 11 (3): 153–61. doi :10.1080/13625180600772741. PMID  17056444. S2CID  27088428.
  59. ^ ab Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M (agosto de 2016). "La otra cara de las progestinas: efectos en el cerebro". Revista de Endocrinología Molecular . 57 (2): R109-26. doi : 10.1530/JME-16-0061 . PMID  27339142.
  60. ^ abc Yamamoto T, Tamura T, Kitawaki J, Osawa Y, Okada H (junio de 1994). "Inactivación suicida de la aromatasa en placenta humana y leiomioma uterino por 5 alfa-dihidronoretindrona, un metabolito de la noretindrona, y su efecto sobre las enzimas productoras de esteroides". Revista europea de endocrinología . 130 (6): 634–40. doi :10.1530/eje.0.1300634. PMID  8205267.
  61. ^ Perusquía M, Villalón CM, Navarrete E, García GA, Pérez-Palacios G, Lemus AE (agosto de 2003). "Efecto vasodilatador de la noretisterona y sus 5 metabolitos alfa: una nueva acción no genómica". Revista europea de farmacología . 475 (1–3): 161–9. doi :10.1016/s0014-2999(03)02106-x. PMID  12954372.
  62. ^ ab Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, et al. (Octubre 2013). "Posible papel de PGRMC1 en el desarrollo del cáncer de mama". Climatérico . 16 (5): 509–13. doi :10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.
  63. ^ Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (abril de 2020). "Progesterona y cáncer de mama". Revisiones endocrinas . 41 (2): 320–344. doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851 . PMID  31512725. 
  64. ^ Anderson RA, Baird DT (diciembre de 2002). «Anticoncepción masculina» (PDF) . Revisiones endocrinas . 23 (6): 735–62. doi : 10.1210/er.2002-0002 . PMID  12466187. Archivado (PDF) desde el original el 28 de agosto de 2021 . Consultado el 11 de diciembre de 2019 .
  65. ^ ab Kamischke A, Nieschlag E (enero de 2004). "Avances hacia la anticoncepción masculina hormonal". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 25 (1): 49–57. doi :10.1016/j.tips.2003.11.009. PMID  14723979.
  66. ^ Rudel HW (septiembre de 1968). "Farmacología de los anticonceptivos orales". Obstetricia y Ginecología Clínica . 11 (3): 632–44. doi :10.1097/00003081-196811030-00002. PMID  4878826.
  67. ^ Stanczyk FZ (noviembre de 2003). "No todas las progestinas son iguales". Esteroides . 68 (10–13): 879–90. doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003. PMID  14667980. S2CID  44601264.
  68. ^ Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (diciembre de 2011). "Dosis de progestinas para la inhibición de la ovulación: una revisión sistemática de la literatura disponible y de los preparados comercializados en todo el mundo". Anticoncepción . 84 (6): 549–57. doi :10.1016/j.contraception.2011.04.009. PMID  22078182.
  69. ^ Tienda D (1993). "Anticonceptivos inyectables y anillos vaginales anticonceptivos". Anticoncepción . Perspectivas clínicas en obstetricia y ginecología. Saltador. págs. 144-157. doi :10.1007/978-1-4612-2730-4_13. ISBN 978-1-4612-7645-6. ISSN  0178-0328.
  70. ^ Weiner E, Johansson ED (abril de 1975). "Niveles plasmáticos de noretindrona después de la inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretindrona". Anticoncepción . 11 (4): 419–25. doi :10.1016/0010-7824(75)90004-9. PMID  1122756.
  71. ^ Fotherby K, Howard G, Shrimanker K, Elder M, Bye PG (diciembre de 1977). "Efecto del enantato de noretisterona sobre los niveles séricos de gonadotropinas". Anticoncepción . 16 (6): 591–604. doi :10.1016/0010-7824(77)90060-9. PMID  606499.
  72. ^ Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF, Goebelsmann AE, Gentzschein EK, Mishell DR (marzo de 1979). "Concentraciones séricas de noretindrona (NET) después de la inyección intramuscular de enantato de NET. Efecto sobre la LH, FSH, estradiol y progesterona séricas". Anticoncepción . 19 (3): 283–313. doi :10.1016/0010-7824(79)90022-2. PMID  572279.
  73. ^ ab Neumann F, Diallo FA, Hasan SH, Schenck B, Traore I (1976). "La influencia de los compuestos farmacéuticos en la fertilidad masculina". Andrología . 8 (3): 203–235. doi : 10.1111/j.1439-0272.1976.tb02137.x . PMID  793446. S2CID  24859886.
  74. ^ Heller CG, Laidlaw WM, Harvey HT, Nelson WO (julio de 1958). "Efectos de los compuestos progestacionales sobre los procesos reproductivos del varón humano". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 71 (5): 649–65. doi :10.1111/j.1749-6632.1958.tb54641.x. PMID  13583821. S2CID  32637425.
  75. ^ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA, Nelson WO, Laidlaw WM (diciembre de 1959). "Efectos de la progesterona y las progestinas sintéticas sobre la fisiología reproductiva de los hombres normales". Actas de Federación . 18 : 1057–65. PMID  14400846. Archivado desde el original el 18 de diciembre de 2018 . Consultado el 11 de diciembre de 2019 .
  76. ^ Paulsen CA (marzo de 1965). "Metabolismo de la progestina: referencia especial a las vías estrogénicas". Metabolismo . 14 (3): SUPL: 313–9. doi :10.1016/0026-0495(65)90018-1. PMID  14261416.
  77. ^ Moudgal NR, Suresh R (1995). "Algunas reflexiones sobre el desarrollo de anticonceptivos masculinos de base química" (PDF) . Ciencia actual (Bangalore) . 68 (4): 470–474. ISSN  0011-3891. Archivado desde el original (PDF) el 11 de diciembre de 2019 . Consultado el 11 de diciembre de 2019 .
  78. ^ Johonsson ED, Nygren KG (1973). "Depresión de los niveles plasmáticos de testosterona en hombres con noretindrona". Anticoncepción . 8 (3): 219–226. doi :10.1016/0010-7824(73)90032-2. ISSN  0010-7824.
  79. ^ Zitzmann M, Rohayem J, Raidt J, Kliesch S, Kumar N, Sitruk-Ware R, Nieschlag E (mayo de 2017). "Impacto de varias progestinas con o sin testosterona transdérmica en los niveles de gonadotropina para la anticoncepción masculina hormonal no invasiva: un ensayo clínico aleatorizado". Andrología . 5 (3): 516–526. doi : 10.1111/andr.12328 . PMID  28189123. S2CID  41502711.
  80. ^ abcd Álvarez BD (11 de mayo de 2011). Efecto de una Dosis de 50 mg de Enantato de Noretisterona y 5 mg de Valerato de Estradiol en los Niveles de Testosterona Total en Hombres Mexicanos Sanos Hombres Mexicanos Saludables ] (Maestría). Instituto Politécnico Nacional de México. Archivado desde el original el 16 de septiembre de 2022 . Consultado el 12 de septiembre de 2022 .
  81. ^ Amory JK (2003). "Andrógenos y anticoncepción masculina". Andrógenos en la salud y la enfermedad . Endocrinología contemporánea. Prensa Humana. págs. 405–417. doi :10.1007/978-1-59259-388-0_21. ISBN 978-1-61737-314-5.
  82. ^ Kamischke A, Diebäcker J, Nieschlag E (septiembre de 2000). "Potencial del enantato de noretisterona para la anticoncepción masculina: farmacocinética y supresión de la función pituitaria y gonadal". Endocrinología Clínica . 53 (3): 351–358. doi :10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x. PMID  10971453. S2CID  70515136.
  83. ^ Petry R, ​​Mauss J, Senge T, Rausch-Stroomann JG (1970). "Influencia del acetato de ciproterona, enantato de noretisterona y capronato de gestonorona en el eje hipofisario-gónadal en el hombre". Über den Einfluß von Cyproteronacetat, Noretisteronönanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen-Gonadenachse beim Mann [ Influencia del acetato de ciproterona, enantato de noretisterona y capronato de gestonorona en el eje hipofisario-gónadal en el hombre ]. Simposio der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie en Ulm del 26 al 28. Febrero de 1970. Springer. págs. 428–430. doi :10.1007/978-3-642-80591-2_118. ISBN 9783642805912. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  84. ^ ab Die Gestagene. Springer-Verlag. 27 de noviembre de 2013. págs. 13–14, 283–284. ISBN 978-3-642-99941-3. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023 . Consultado el 19 de septiembre de 2018 .
  85. ^ Saperstein S, Edgren RA, Jung D, Mroszczak EJ, Lee GJ, Dorr A, Pritchard R, Kushinsky S, Fong JC, Combs DL (diciembre de 1989). "Farmacocinética de la noretindrona: efecto del tamaño de partícula". Anticoncepción . 40 (6): 731–40. doi :10.1016/0010-7824(89)90075-9. PMID  2620531.
  86. ^ Friedrich C, Berse M, Klein S, Rohde B, Höchel J (junio de 2018). "Formación in vivo de etinilestradiol después de la administración intramuscular de enantato de noretisterona". Revista de farmacología clínica . 58 (6): 781–789. doi :10.1002/jcph.1079. PMID  29522253. S2CID  3813229.
  87. ^ Thijssen JH (septiembre de 1972). "Metabolismo de compuestos progestacionales sintéticos activos por vía oral". En Tausk M (ed.). Farmacología del sistema endocrino y fármacos relacionados: progesterona, fármacos progestacionales y agentes antifertilidad. vol. II. Prensa de Pérgamo. págs. 217–273. ISBN 978-0080168128. OCLC  278011135.
  88. ^ Okada H (2010). "Receptores y mecanismo de acción de los progestágenos sintéticos". Revista Asia-Oceanía de Obstetricia y Ginecología . 7 (1): 15–27. doi :10.1111/j.1447-0756.1981.tb00511.x. ISSN  0389-2328.
  89. ^ Briggs MH (1980). "Farmacodinamia y farmacocinética comparadas de esteroides anticonceptivos en animales y hombres: una revisión selectiva". Farmacología clínica y terapéutica . Palgrave Macmillan Reino Unido. págs. 493–518. doi :10.1007/978-1-349-05952-2_57. ISBN 978-1-349-05954-6.
  90. ^ Thomas JA, Keenan EJ (1986). "Progestinas y anticonceptivos orales". Principios de farmacología endocrina . Saltador. págs. 167-196. doi :10.1007/978-1-4684-5036-1_8. ISBN 978-1-4684-5036-1.
  91. ^ Orme ML, DJ trasero, Breckenridge AM (1983). "Farmacocinética clínica de los esteroides anticonceptivos orales". Farmacocinética clínica . 8 (2): 95-136. doi :10.2165/00003088-198308020-00001. PMID  6342899. S2CID  43298472.
  92. ^ Fotherby K (1974). "Metabolismo de los esteroides sintéticos por los animales y el hombre". Acta Endocrinológica. Suplemento . 185 : 119-147. doi :10.1530/acta.0.075s119. PMID  4206183.
  93. ^ Kuhl H, Wiegratz I (agosto de 2007). "¿Se pueden aromatizar los derivados de 19-nortestosterona en el hígado de humanos adultos? ¿Tienen implicaciones clínicas?". Climatérico . 10 (4): 344–353. doi :10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
  94. ^ Stanczyk FZ, Roy S (julio de 1990). "Metabolismo de levonorgestrel, noretindrona y esteroides anticonceptivos estructuralmente relacionados". Anticoncepción . 42 (1): 67–96. doi :10.1016/0010-7824(90)90093-B. PMID  2143719.
  95. ^ ab Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (noviembre de 2000). "Propiedades hormonales de la noretisterona, 7alfa-metil-noretisterona y sus derivados". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 74 (4): 213–22. doi :10.1016/s0960-0760(00)00125-4. PMID  11162927. S2CID  19797254. [...] Se han detectado varios metabolitos mono y disulfatados, así como mono y diglucuronidados, de NET en la orina de mujeres tratadas con NET [16,17]. En forma no conjugada, estos metabolitos NET (o MeNET) están representados por NET reducidos en 5α y 5β (5α-NET o 5β-NET) y por 5α-NET y 5β-NET hidrogenados en 3α y 3β, lo que lleva a 3α,5α. -NET, 3β,5α-NET, 3α,5β-NET y 3β,5β-NET o sus correspondientes metabolitos MeNET (Figs. 1 y 2). Estas conversiones de esteroides de NET o MeNET pueden tener lugar en el hígado, pero también en la pituitaria, el endometrio, la próstata, la vagina y la mama. Las enzimas implicadas en estos procesos metabólicos son la 5α y la 5β-reductasa, así como la 3α y la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD).
  96. ^ Chávez BA, Vilchis F, Pérez AE, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (enero de 1985). "Estereoespecificidad de la unión intracelular de noretisterona y sus metabolitos reducidos en el anillo A". Revista de bioquímica de esteroides . 22 (1): 121–6. doi : 10.1016/0022-4731(85)90151-7 . PMID  3871879.
  97. ^ Garza-Flores J, Vilchis F, García GA, Menjívar M, Pérez-Palacios G (junio de 1986). "La reducción del anillo A mejora la potencia antigonadotrópica de la noretisterona". Acta Endocrinológica . 112 (2): 278–83. doi :10.1530/acta.0.1120278. PMID  3090814.
  98. ^ Lemus AE, Enríquez J, Hernández A, Santillán R, Pérez-Palacios G (febrero de 2009). "Bioconversión de noretisterona, un agonista del receptor de progesterona en agonistas del receptor de estrógeno en células osteoblásticas". La Revista de Endocrinología . 200 (2): 199–206. doi : 10.1677/JOE-08-0166 . PMID  19008332.
  99. ^ Scarsi KK, Darin KM, Chappell CA, Nitz SM, Lamorde M (noviembre de 2016). "Interacciones entre fármacos, eficacia y seguridad de los anticonceptivos hormonales en mujeres que viven con el VIH". Seguridad de los medicamentos . 39 (11): 1053-1072. doi :10.1007/s40264-016-0452-7. PMC 5048570 . PMID  27562873. 
  100. ^ DeGroot LJ (2001). Endocrinología. WB Saunders Co. pág. 2617.ISBN​ 978-0-7216-7843-6.
  101. ^ abcde Elks J (14 de noviembre de 2014). Diccionario de drogas: datos químicos: datos químicos, estructuras y bibliografías. Saltador. págs. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023 . Consultado el 5 de octubre de 2016 .
  102. ^ Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (junio de 2012). "El perfil hormonal del acetato de noretindrona: justificación de la terapia complementaria con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en mujeres con endometriosis". Ciencias de la Reproducción . 19 (6): 563–71. doi :10.1177/1933719112438061. PMID  22457429. S2CID  2882899.
  103. ^ Shoupe D, Haseltine FP (6 de diciembre de 2012). Anticoncepción. Medios de ciencia y negocios de Springer. págs.112–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  104. ^ Ryan KJ (1999). Ginecología y salud de la mujer de Kistner. Mosby. pag. 292.ISBN​ 978-0-323-00201-1.
  105. ^ Hammerstein J (diciembre de 1990). "Profármacos: ¿ventaja o desventaja?". Revista Estadounidense de Obstetricia y Ginecología . 163 (6 puntos 2): 2198–203. doi :10.1016/0002-9378(90)90561-K. PMID  2256526.
  106. ^ Edelman AB, Cherala G, Stanczyk FZ (octubre de 2010). "Metabolismo y farmacocinética de esteroides anticonceptivos en mujeres obesas: una revisión". Anticoncepción . 82 (4): 314–23. doi :10.1016/j.contraception.2010.04.016. PMID  20851224.
  107. ^ Raynaud JP, Ojasoo T (noviembre de 1986). "El diseño y uso de antagonistas de esteroides sexuales". Revista de bioquímica de esteroides . 25 (5B): 811–33. doi :10.1016/0022-4731(86)90313-4. PMID  3543501. Un potencial androgénico similar es inherente a la noretisterona y sus profármacos (acetato de noretisterona, diacetato de etinodiol, linestrenol, noretinodrel, quingestanol [acetato]).
  108. ^ ab Frank B. Colton, patente estadounidense 2.655.518 (1952 de Searle & Co).
  109. ^ Ringold HJ, Rosenkranz G, Sondheimer F (1956). "Esteroides. LXXX.11-Metil-19-nortestosterona y 1-Metil-17α-etinil-19-nortestosterona". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 78 (11): 2477–2479. doi :10.1021/ja01592a037.
  110. ^ Ueberwasser H, Heusler K, Kalvoda J, Meystre C, Wieland P, Anner G, Wettstein A (1963). "19-Norsteroide II. Ein einfaches Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. über Steroide, 193. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 46 : 344–352. doi :10.1002/hlca.19630460135.
  111. ^ Onken D, Heublein D (enero de 1970). "[Esteroides etinilados]". Die Pharmazie . 25 (1): 3–9. PMID  4914401.
  112. ^ Patente estadounidense 2.744.122
  113. ^ Patente estadounidense 2.774.777
  114. ^ Bullough VL (2001). Enciclopedia de control de la natalidad. ABC-CLIO. págs. 145–. ISBN 978-1-57607-181-6. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023 . Consultado el 27 de noviembre de 2016 .
  115. ^ Moskowitz EH, Jennings B (13 de septiembre de 1996). ¿Anticoncepción forzada?: Desafíos morales y políticos del control de la natalidad de acción prolongada. Prensa de la Universidad de Georgetown. págs.40–. ISBN 978-1-58901-807-5.
  116. ^ Nieschlag E (noviembre de 2010). "Ensayos clínicos en anticoncepción hormonal masculina" (PDF) . Anticoncepción . 82 (5): 457–70. doi :10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID  20933120. Archivado (PDF) desde el original el 5 de diciembre de 2020 . Consultado el 28 de diciembre de 2018 .
  117. ^ Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (2012). Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds.). "El papel esencial de la testosterona en la anticoncepción hormonal masculina". Testosterona : 470–493. doi :10.1017/CBO9781139003353.023. ISBN 9781139003353.
  118. ^ Benagiano G, Primiero FM (junio de 1983). "Anticonceptivos de acción prolongada. Estado actual". Drogas . 25 (6): 570–609. doi :10.2165/00003495-198325060-00003. PMID  6223801. S2CID  45898359.

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