La hormona luteinizante ( LH , también conocida como hormona luteinizante , [1] lutropina y, a veces, lutrofina [2] ) es una hormona producida por células gonadotrópicas en la glándula pituitaria anterior . La producción de LH está regulada por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo. [3] En las mujeres, un aumento agudo de LH conocido como pico de LH desencadena la ovulación [4] y el desarrollo del cuerpo lúteo . En los hombres, donde la LH también se llamaba hormona estimulante de las células intersticiales ( ICSH ), [5] estimula la producción de testosterona en las células de Leydig . [4] Actúa sinérgicamente con la hormona folículo estimulante ( FSH ).
El término luteinizante proviene del latín "luteus", que significa "amarillo". Esto es en referencia al cuerpo lúteo , que es una masa de células que se forma en un ovario después de que un óvulo (óvulo) ha sido descargado pero permanece sin fertilizar. El cuerpo lúteo se llama así porque suele tener un color amarillo distintivo. El proceso de formación del cuerpo lúteo se conoce como " luteinización " y, por lo tanto, la hormona que desencadena este proceso se denomina hormona "luteinizante".
La LH es una glicoproteína heterodimérica . Cada unidad monomérica es una molécula de glicoproteína ; una subunidad alfa y una beta forman la proteína funcional completa.
Su estructura es similar a la de las otras hormonas glicoproteicas , la hormona folículo estimulante (FSH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG). El dímero de proteína contiene 2 subunidades glicopeptídicas (marcadas como subunidades alfa y beta) que están asociadas de forma no covalente: [6]
La diferente composición de estos oligosacáridos afecta la bioactividad y la velocidad de degradación. La vida media biológica de la LH es de 20 minutos, más corta que la de la FSH (3 a 4 horas) y la hCG (24 horas). [ cita necesaria ] La vida media biológica de la LH es de 23 horas por vía subcutánea [7] o la vida media terminal de 10 a 12 horas. [8]
El gen de la subunidad alfa se encuentra en el cromosoma 6q 12.21.
El gen de la subunidad beta de la hormona luteinizante se localiza en el grupo de genes LHB/CGB en el cromosoma 19q 13.32. A diferencia de la actividad del gen alfa, la actividad del gen de la subunidad beta LH está restringida a las células gonadotrópicas hipofisarias. Está regulado por la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo . La inhibina , la activina y las hormonas sexuales no afectan la actividad genética para la producción de la subunidad beta de LH.
Tanto en hombres como en mujeres, la LH actúa sobre las células endocrinas de las gónadas para producir andrógenos.
La LH apoya a las células de la teca en los ovarios que proporcionan andrógenos y precursores hormonales para la producción de estradiol . En el momento de la menstruación , la FSH inicia el crecimiento folicular , afectando específicamente a las células de la granulosa . [9] Con el aumento de los estrógenos , los receptores de LH también se expresan en el folículo en maduración, lo que hace que produzca más estradiol . Finalmente, cuando el folículo ha madurado por completo, un aumento en la producción de 17α-hidroxiprogesterona por parte del folículo inhibe la producción de estrógenos . Anteriormente, el pico preovulatorio de LH se atribuía a una disminución en la retroalimentación negativa de la GnRH mediada por estrógenos en el hipotálamo , estimulando posteriormente la liberación de LH desde la hipófisis anterior . [10] Sin embargo, estudios más recientes atribuyen el aumento de LH a la retroalimentación positiva del estradiol después de que la producción del folículo dominante excede un cierto umbral. Niveles excepcionalmente altos de estradiol inducen la producción hipotalámica de progesterona , que estimula la secreción elevada de GnRH, provocando un aumento de LH. [11] El aumento en la producción de LH solo dura de 24 a 48 horas. Este "pico de LH" desencadena la ovulación , con lo que no sólo se libera el óvulo del folículo, sino que también se inicia la conversión del folículo residual en un cuerpo lúteo que, a su vez, produce progesterona para preparar el endometrio para una posible implantación . La LH es necesaria para mantener la función lútea durante las segundas dos semanas del ciclo menstrual. Si se produce el embarazo , los niveles de LH disminuirán y la función lútea se mantendrá mediante la acción de la hCG ( gonadotropina coriónica humana ), una hormona muy similar a la LH pero secretada por la nueva placenta.
Los esteroides gonadales ( estrógenos y andrógenos) generalmente tienen efectos de retroalimentación negativa sobre la liberación de GnRH-1 a nivel del hipotálamo y de los gonadotropos, reduciendo su sensibilidad a la GnRH. La retroalimentación positiva de los estrógenos también ocurre en el eje gonadal de las hembras de los mamíferos y es responsable del aumento de LH a mitad del ciclo que estimula la ovulación. Aunque los estrógenos inhiben la liberación de kisspeptina (Kp) de las neuronas kiss1 en el ARC, los estrógenos estimulan la liberación de Kp de las neuronas Kp en el AVPV. A medida que los niveles de estrógeno aumentan gradualmente, predomina el efecto positivo, lo que lleva al aumento de la LH. Las neuronas secretoras de GABA que inervan las neuronas GnRH-1 también pueden estimular la liberación de GnRH-1. Estas neuronas GABA también poseen ER y pueden ser responsables del aumento de GnRH-1. Parte de la acción inhibidora de las endorfinas sobre la liberación de GnRH-1 se produce mediante la inhibición de estas neuronas GABA. La rotura del folículo ovárico en el momento de la ovulación provoca una reducción drástica de la síntesis de estrógenos y un marcado aumento de la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo del ovario, restableciendo una retroalimentación predominantemente negativa sobre la secreción hipotalámica de GnRH-1. [12]
La LH actúa sobre las células de Leydig de los testículos y está regulada por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [13] Las células de Leydig producen testosterona bajo el control de la LH. La LH se une a los receptores de LH en la superficie de la membrana de las células de Leydig. La unión a este receptor provoca un aumento del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), un mensajero secundario, que permite que el colesterol se transloque a las mitocondrias. Dentro de las mitocondrias, el colesterol se convierte en pregnenolona mediante el CYP11A1. [14] La pregnenolona luego se convierte en dehidroepiandrosterona (DHEA). [15] Luego, la DHEA se convierte en androstenediona mediante la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) [16] y finalmente se convierte en testosterona mediante la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD17B). El inicio de la pubertad está controlado por dos hormonas principales: la FSH inicia la espermatogénesis y la LH indica la liberación de testosterona, [17] un andrógeno que ejerce actividad endocrina e intratesticular sobre la espermatogénesis .
La LH se libera de la glándula pituitaria y está controlada por pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina . Cuando los niveles de testosterona en la sangre son bajos, se estimula la glándula pituitaria para que libere LH. [13] A medida que aumentan los niveles de testosterona, actuará sobre la pituitaria a través de un circuito de retroalimentación negativa y, en consecuencia, inhibirá la liberación de GnRH y LH. [18] Los andrógenos (incluidas la testosterona y la dihidrotestosterona ) inhiben la monoaminooxidasa (MAO) en la glándula pineal, lo que lleva a un aumento de la melatonina y una reducción de la LH y la FSH por el aumento inducido por la melatonina de la síntesis y secreción de la hormona inhibidora de la gonadotropina (GnIH) [19] . La testosterona también se puede aromatizar en estradiol (E2) para inhibir la LH. E2 disminuye la amplitud del pulso y la capacidad de respuesta a la GnRH desde el hipotálamo hacia la hipófisis. [20]
Los cambios en los niveles sanguíneos de LH y testosterona y las secreciones del pulso son inducidos por cambios en la excitación sexual en los varones humanos. [21]
Los receptores de la hormona luteinizante están ubicados en áreas del cerebro asociadas con la función cognitiva . [22] El papel de la LH en el sistema nervioso central (SNC) puede ser relevante para comprender y tratar el deterioro cognitivo posmenopáusico. [23]
Investigaciones recientes han observado una relación inversa entre los niveles de LH circulante y de LH en el SNC. [24] Después de la ovariectomía (un procedimiento utilizado para imitar la menopausia) en ratones hembra, los niveles circulantes de LH aumentan mientras que los niveles de LH en el SNC disminuyen. [25] Los tratamientos que reducen la LH circulante restauran los niveles de LH en el SNC. [25]
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Los niveles de LH normalmente son bajos durante la infancia y en las mujeres, altos después de la menopausia . Dado que la LH se secreta en forma de pulsos, es necesario seguir su concentración durante un período de tiempo suficiente para obtener información adecuada sobre su nivel en sangre.
Durante los años reproductivos, los niveles típicos están entre 1 y 20 UI/L. Se observan niveles fisiológicos elevados de LH durante el pico de LH (vs) y normalmente duran 48 horas.
En hombres mayores de 18 años, los rangos de referencia se han estimado entre 1,8 y 8,6 UI/L. [27]
La LH se mide en unidades internacionales (UI). Al cuantificar la cantidad de LH en una muestra en UI, es importante saber con qué estándar internacional se calibró su lote de LH, ya que pueden variar ampliamente de un año a otro. Para la LH urinaria humana, una UI se define más recientemente como 1/189 de una ampolla denominada 96/602 y distribuida por el NIBSC , lo que corresponde a aproximadamente 0,04656 µg de proteína LH por una sola UI, pero las versiones estándar más antiguas todavía se utilizan ampliamente. . [28] [29]
La detección de un aumento en la liberación de la hormona luteinizante indica una ovulación inminente . La LH se puede detectar mediante kits de predicción de la ovulación urinaria (OPK, también kit de LH) que se realizan, generalmente a diario, alrededor del momento en que se puede esperar la ovulación. [31] Una conversión de una lectura negativa a una positiva sugeriría que la ovulación está a punto de ocurrir dentro de 24 a 48 horas, dando a las mujeres dos días para tener relaciones sexuales o inseminación artificial con la intención de concebir . [32]
La frecuencia de prueba recomendada difiere entre los fabricantes. Por ejemplo, la prueba Clearblue se realiza a diario y una mayor frecuencia no disminuye el riesgo de pasar por alto un aumento de LH. [33] Por otro lado, la empresa china Nantong Egens Biotechnology recomienda utilizar su prueba dos veces al día. [34] Si se realiza la prueba una vez al día, no se ha encontrado ninguna diferencia significativa entre la prueba de LH por la mañana y por la noche, en relación con las tasas de concepción, [35] y las recomendaciones sobre a qué hora del día realizar la prueba varían entre los fabricantes. y trabajadores de la salud. [36] Las pruebas se pueden leer manualmente usando una tira de papel que cambia de color, o digitalmente con la ayuda de dispositivos electrónicos de lectura.
Las pruebas de hormona luteinizante se pueden combinar con pruebas de estradiol en pruebas como el monitor de fertilidad Clearblue . [ cita médica necesaria ]
La sensibilidad de las pruebas de LH se mide en miliunidades internacionales , y las pruebas comúnmente disponibles están en el rango de 10 a 40 miu (cuanto menor sea el número, mayor será la sensibilidad). [ cita necesaria ]
Como los espermatozoides pueden permanecer viables en la mujer durante varios días, no se recomiendan las pruebas de LH como prácticas anticonceptivas , ya que el aumento de LH generalmente ocurre después del comienzo de la ventana fértil. [ cita necesaria ]
En niños con pubertad precoz de origen pituitario o central, los niveles de LH y FSH pueden estar en el rango reproductivo en lugar de los niveles bajos típicos para su edad.
Durante los años reproductivos, se observa con frecuencia LH relativamente elevada en pacientes con síndrome de ovario poliquístico ; sin embargo, sería inusual que tuvieran niveles de LH fuera del rango reproductivo normal.
Los niveles persistentemente altos de LH son indicativos de situaciones en las que la retroalimentación restrictiva normal de la gónada está ausente, lo que lleva a una producción hipofisaria tanto de LH como de FSH. Si bien esto es típico en la menopausia, es anormal en los años reproductivos. Allí puede haber una señal de:
Nota: Un fármaco médico para inhibir la secreción de la hormona luteinizante es la butinazocina . [37]
La disminución de la secreción de LH puede provocar un fallo de la función gonadal (hipogonadismo). Esta condición generalmente se manifiesta en los hombres como una falla en la producción de una cantidad normal de espermatozoides. En las mujeres, se observa comúnmente amenorrea . Las condiciones con secreciones muy bajas de LH incluyen:
La LH está disponible mezclada con FSH en forma de menotropina y otras formas de gonadotropinas urinarias . Las formas más purificadas de gonadotropinas urinarias pueden reducir la proporción de LH en relación con la FSH. La LH recombinante está disponible como lutropina alfa (Luveris). [40] Todos estos medicamentos deben administrarse por vía parenteral. Se utilizan comúnmente en la terapia de infertilidad para estimular el desarrollo folicular, siendo el más notable en la terapia de FIV .
A menudo, la medicación HCG se utiliza como sustituto de la LH porque activa el mismo receptor. La hCG de uso médico se deriva de la orina de mujeres embarazadas, es menos costosa y tiene una vida media más larga que la LH.
La fosforilación es un proceso bioquímico que implica la adición de fosfato a un compuesto orgánico. La esteroidogénesis implica procesos mediante los cuales el colesterol se convierte en hormonas esteroides biológicamente activas. Un estudio reciente muestra que la LH a través de una vía de señalización de PKA regula la fosforilación y localización de DRP1 dentro de las mitocondrias de las células esteroidogénicas del ovario. [41]