El desogestrel es un medicamento a base de progestina que se utiliza en las píldoras anticonceptivas . [1] [14] También se utiliza en el tratamiento de los síntomas de la menopausia en las mujeres. [1] El medicamento está disponible y se utiliza solo o en combinación con un estrógeno . [1] [14] Se toma por vía oral . [1]
Los efectos secundarios del desogestrel incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello y otros. [1] El desogestrel es una progestina, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [1] [14] Tiene una actividad androgénica y glucocorticoide muy débil y ninguna otra actividad hormonal importante. [14] El medicamento es un profármaco de etonogestrel (3-cetodesogestrel) en el cuerpo. [1] [14]
El desogestrel se descubrió en 1972 y se introdujo para uso médico en Europa en 1981. [16] [13] [17] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 1992. [18] [19] [20] A veces se hace referencia al desogestrel como una progestina de "tercera generación". [21] Al igual que la noretisterona y el norgestrel , el desogestrel está ampliamente disponible como una "minipíldora" de solo progestágeno para el control de la natalidad. [22] [23] [24] El desogestrel se comercializa ampliamente en todo el mundo. [25] Está disponible como medicamento genérico . [26] En 2020, la versión con etinilestradiol fue el 120.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 5 millones de recetas. [27] [28]
El desogestrel es un bloqueador hormonal, agonista de los receptores de progesterona y antiandrógeno . Se utiliza junto con estrógenos y testosteronas . Los medicamentos que contienen desogestrel y estrógeno se utilizan para tratar la endometriosis [21] [29] y como un componente de la terapia hormonal menopáusica . [1] [30] Aunque se utiliza comúnmente como anticonceptivo femenino, el desogestrel suprime la espermogénesis y se ha demostrado que tiene potencial como anticonceptivo masculino. [31] [32]
El desogestrel y la noretisterona son las únicas progestinas que se utilizan ampliamente como "minipíldoras" que contienen solo progestágeno. [22] [23] También es la única progestina de nueva generación con actividad androgénica reducida que se utiliza en dichas formulaciones. [22] [23]
El desogestrel está disponible solo en forma de comprimidos orales de 75 μg y en una dosis de 150 μg en combinación con 20 o 30 μg de etinilestradiol en comprimidos orales. [33] Todas estas formulaciones están indicadas específicamente para fines anticonceptivos. [33]
Las contraindicaciones del desogestrel incluyen: [4]
El desogestrel no está indicado para su uso durante el embarazo . [4] No está contraindicado durante la lactancia y el amamantamiento . [34]
Los efectos secundarios comunes del desogestrel pueden incluir irregularidades menstruales , amenorrea , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos y cambios de humor (p. ej., depresión ), así como aumento de peso , acné e hirsutismo . [1] [4] Sin embargo, también se ha informado que no afecta negativamente al peso. [18] Además, el acné y el hirsutismo son insignificantes cuando se combinan con etinilestradiol , y esta combinación en realidad se puede usar para tratar dichos síntomas. [1] El desogestrel también puede causar cambios en el colesterol LDL total, y HDL colesterol . [1] Los efectos secundarios poco frecuentes del desogestrel pueden incluir infección vaginal , intolerancia a las lentes de contacto , vómitos , caída del cabello , dismenorrea , quistes ováricos y fatiga , mientras que los efectos secundarios raros incluyen sarpullido , urticaria y eritema nodoso . [4] La secreción mamaria , los embarazos ectópicos y el agravamiento del angioedema también pueden ocurrir con el desogestrel. [4] Los efectos secundarios graves de los anticonceptivos orales combinados que contienen desogestrel pueden incluir tromboembolia venosa , tromboembolia arterial , tumores dependientes de hormonas (p. ej., tumores hepáticos , cáncer de mama ) y melasma . [4]
No se han reportado efectos nocivos graves con sobredosis de desogestrel. [4] Los síntomas pueden incluir náuseas , vómitos y, en niñas, sangrado vaginal leve . [4] En estudios de seguridad , dosis de hasta 750 μg/día de desogestrel en mujeres no mostraron efectos adversos en el laboratorio y varios otros parámetros y no produjeron efectos secundarios subjetivos reportados. [13] No existe un antídoto para la sobredosis de desogestrel y el tratamiento debe basarse en los síntomas. [4]
Los inductores de enzimas hepáticas pueden aumentar el metabolismo de desogestrel y etonogestrel y reducir sus niveles circulantes. [4] Esto puede resultar en falla anticonceptiva. [4] Los ejemplos de inductores de enzimas hepáticas incluyen barbitúricos (p. ej., fenobarbital ), bosentán , carbamazepina , efavirenz , fenitoína , primidona , rifampicina y posiblemente también felbamato , griseofulvina , oxcarbazepina , rifabutina , hierba de San Juan y topiramato . [4] Muchos antivirales para VIH/SIDA y VHC , como boceprevir , nelfinavir , nevirapina , ritonavir y telaprevir , pueden aumentar o disminuir los niveles de desogestrel y etonogestrel. [4] Los inhibidores de CYP3A4 , incluidos los inhibidores potentes como claritromicina , itraconazol y ketoconazol e inhibidores moderados como diltiazem , eritromicina y fluconazol , pueden aumentar los niveles de desogestrel y etonogestrel. [4] Los anticonceptivos hormonales pueden interferir con el metabolismo de otros medicamentos, lo que resulta en niveles aumentados (p. ej., ciclosporina ) o niveles disminuidos (p. ej., lamotrigina ). [4]
El desogestrel es un profármaco del etonogestrel (3-cetodesogestrel) y, a través de este metabolito activo , tiene actividad progestágena , efectos antigonadotrópicos , actividad androgénica muy débil , actividad glucocorticoide muy débil y ninguna otra actividad hormonal . [35] [1] [14]
El desogestrel es un progestágeno o un agonista del receptor de progesterona (PR). [1] Es un profármaco inactivo del etonogestrel con esencialmente ninguna afinidad por el PR en sí (alrededor del 1% de la de la promegestona ). [1] [14] [37] Por lo tanto, el etonogestrel es exclusivamente responsable de los efectos del desogestrel. [11] El etonogestrel tiene alrededor del 150% de la afinidad de la promegestona y el 300% de la afinidad de la progesterona por el PR. [14] El desogestrel (a través del etonogestrel) es un progestágeno muy potente e inhibe la ovulación en dosis muy bajas, en el rango bajo de microgramos . [1] La dosis mínima efectiva para la inhibición de la ovulación es 60 μg/día de desogestrel (solo, no en combinación con un estrógeno). [1] [14] Sin embargo, algunos estudios en combinación con estradiol oral han sugerido que pueden ser necesarias dosis más altas. [38] El desogestrel y el etonogestrel se encuentran entre los progestágenos más potentes disponibles, junto con el gestodeno y el levonorgestrel (que tienen dosis efectivas de inhibición de la ovulación de 40 μg/día y 60 μg/día, respectivamente). [35] El desogestrel oral es clínicamente del orden de 5.000 veces más potente que la progesterona micronizada oral (que tiene una dosis efectiva de inhibición de la ovulación de más de 300 mg/día) en humanos. [35]
Debido a su actividad progestágena, el desogestrel tiene potentes efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos . [14] [35] Antagoniza de forma dosis-dependiente los efectos del etinilestradiol sobre el epitelio vaginal , el moco cervical y el endometrio , con marcados efectos progestágenos que ocurren con una dosis de 60 μg/día. [14] Hay un aumento de la temperatura corporal en algunas mujeres con 30 μg/día y en todas las mujeres con 60 μg/día. [14] El desogestrel también tiene efectos antigonadotrópicos , que se deben de manera similar a su actividad progestágena. [14] [35] Los efectos anticonceptivos del desogestrel en las mujeres están mediados no solo por la prevención de la ovulación a través de sus efectos antigonadotrópicos sino también por sus marcados efectos progestágenos y antiestrogénicos sobre el moco cervical y el endometrio. [14]
Además de su actividad progestágena, el desogestrel también tiene cierta actividad hormonal fuera del objetivo en otros receptores de hormonas esteroides (ver más abajo). [13] [35] Sin embargo, estas actividades son relativamente débiles, y se dice que el desogestrel es uno de los progestágenos más selectivos y puros utilizados en los anticonceptivos orales. [13]
El desogestrel tiene efectos antigonadotrópicos a través de su actividad progestágena, de manera similar a otros progestágenos. [14] [35] Se ha descubierto que reduce los niveles de testosterona en un 15% en mujeres en una dosis de 125 μg/día. [14] Además, el desogestrel se ha investigado ampliamente como antigonadotropina en dosis de 150 a 300 μg/día en combinación con testosterona en regímenes anticonceptivos masculinos . [14] Un estudio encontró que 150 μg/día y 300 μg/día de desogestrel solo en hombres jóvenes sanos suprimieron los niveles de hormona luteinizante (LH) en aproximadamente un 35% y un 42%, respectivamente; los niveles de hormona folículo estimulante (FSH) en aproximadamente un 47% y un 55%, respectivamente; y los niveles de testosterona en aproximadamente un 59% y un 68%, respectivamente. [39] Los niveles de LH fueron suprimidos al máximo por desogestrel dentro de 3 días, mientras que 14 días fueron necesarios para la supresión máxima de los niveles de FSH y testosterona. [39] Un estudio previo por los mismos autores encontró que aumentar la dosis de desogestrel de 300 μg/día a 450 μg/día no resultó en una mayor supresión de las concentraciones de gonadotropina. [39] La adición de una dosis baja de 50 o 100 mg/semana de enantato de testosterona intramuscular después de 3 semanas aumentó los niveles de testosterona y suprimió aún más los niveles de LH y FSH, hasta los límites de detección del ensayo (es decir, a niveles indetectables o casi indetectables), tanto en el grupo de desogestrel de 150 μg/día como en el de 300 μg/día. [39] Al suspender el tratamiento, los niveles de LH, FSH y testosterona se recuperaron a los valores iniciales dentro de las 4 semanas. [39]
El etonogestrel tiene alrededor del 20% de la afinidad de la metribolona y el 50% de la afinidad del levonorgestrel por el receptor de andrógenos (AR), mientras que el desogestrel no tiene afinidad por este receptor. [1] [14] El metabolito 5α-reducido del etonogestrel, 5α-dihidroetonogestrel (3-ceto-5α-dihidrodesogestrel), también tiene cierta afinidad por el AR (alrededor del 17% de la de la metribolona). [14] El desogestrel (a través del etonogestrel) tiene una potencia androgénica muy baja , alrededor del 1,9 al 7,4% de la de la metiltestosterona en ensayos con animales , y por lo tanto se considera un andrógeno muy débil . [1] [14] [37] Aunque el etonogestrel tiene aproximadamente la misma afinidad por el AR que la noretisterona , debido a la potencia progestágena relativamente aumentada y la actividad androgénica disminuida del etonogestrel, el fármaco tiene una selectividad notablemente mayor por el PR sobre el AR que las progestinas 19-nortestosterona más antiguas como la noretisterona y el levonorgestrel . [13] [18] [40] Por el contrario, su selectividad por el PR sobre el AR es similar a otras progestinas 19-nortestosterona más nuevas como el gestodeno y el norgestimato . [18] [40] Se ha estimado que 150 μg/día de desogestrel tiene menos de una sexta parte del efecto androgénico de 1 mg/día de noretisterona (siendo estas dosis comunes de los fármacos utilizados en los anticonceptivos orales combinados). [40] Estudios clínicos con noretisterona incluso en dosis muy altas (por ejemplo, 10 a 60 mg/día) han observado solo efectos androgénicos leves en una minoría de mujeres, incluidos acné , aumento de la producción de sebo , hirsutismo y ligera virilización de los fetos femeninos . [41] [42] [43] [44]
De acuerdo con su muy débil actividad androgénica, el desogestrel tiene efectos mínimos en el metabolismo lipídico y el perfil lipídico de la sangre , aunque todavía puede haber algunos cambios significativos. [1] El desogestrel también reduce los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 50% cuando se administra a mujeres solo, pero cuando se combina con 30 μg/día de etinilestradiol, que en contraste activa fuertemente la producción de SHBG, hay un aumento del 200% en las concentraciones de SHBG. [14] El desogestrel puede reducir ligeramente los aumentos inducidos por etinilestradiol en los niveles de SHBG. [14] Sin embargo, en las dosis utilizadas en anticonceptivos orales y en combinación con etinilestradiol, que tiene potentes efectos antiandrogénicos funcionales principalmente debido al aumento de los niveles de SHBG, se dice que la actividad androgénica del desogestrel esencialmente no tiene relevancia clínica. [14] De hecho, se ha descubierto que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y desogestrel reducen significativamente las concentraciones libres de testosterona y poseen efectos antiandrogénicos generales, reduciendo significativamente los síntomas del acné y el hirsutismo en mujeres con hiperandrogenismo . [1]
El desogestrel no tiene afinidad por el receptor de glucocorticoides , pero el etonogestrel tiene alrededor del 14% de la afinidad de la dexametasona por este receptor. [14] [35] [45] Por lo tanto, el desogestrel y el etonogestrel tienen una actividad glucocorticoide débil . [14] [35] [45] En dosis clínicas típicas, se dice que la actividad glucocorticoide del desogestrel es insignificante o muy débil y, por lo tanto, no es clínicamente relevante. [14] [35] [45] Sin embargo, es posible que influya en la función vascular , con cierta regulación positiva del receptor de trombina observada con etonogestrel en las células del músculo liso vascular in vitro . [14] [35] [45] Esto podría, en teoría, aumentar la coagulación y contribuir a un mayor riesgo de tromboembolia venosa y aterosclerosis . [35] La afinidad del etonogestrel por el receptor de glucocorticoides es un producto de su sustitución de metileno C11 , ya que las sustituciones en la posición C11 son una característica común de los corticosteroides y como el levonorgestrel, que es etonogestrel sin el grupo metileno C11 (17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona), tiene solo el 1% de la afinidad de la dexametasona por el receptor y, por lo tanto, se considera que tiene una actividad glucocorticoide insignificante. [35]
El desogestrel y el etonogestrel no tienen afinidad por el receptor de estrógeno y, por lo tanto, no tienen actividad estrogénica . [14] [1] [13] Sin embargo, el metabolito 3β-hidroxidesogestrel tiene una afinidad débil por el receptor de estrógeno (alrededor del 2% de la del estradiol ), aunque la importancia de esto es incierta. [14]
El desogestrel y el etonogestrel no tienen afinidad por el receptor de mineralocorticoides y, por lo tanto, no tienen actividad mineralocorticoide o antimineralocorticoide . [14] [35]
El desogestrel y el etonogestrel muestran cierta inhibición, aunque débil, de la 5α-reductasa (5,7 % de inhibición a 0,1 μM, 34,9 % de inhibición a 1 μM) y de las enzimas del citocromo P450 (p. ej., CYP3A4 ) ( IC 50= 5 μM) in vitro . [14] [35]
El desogestrel estimula la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de los PR clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). [47] [48] Algunas otras progestinas actúan de manera similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. [47] [48] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona y progestinas en estudios clínicos . [49]
Se ha encontrado que la biodisponibilidad de desogestrel varía de 40 a 100%, con un promedio de 76%. [14] [11] [12] Esta variabilidad interindividual significativa es comparable a la de la noretisterona y el levonorgestrel . [11] Las concentraciones máximas de etonogestrel ocurren aproximadamente 1,5 horas después de una dosis, mientras que las concentraciones de desogestrel son muy bajas y han desaparecido 3 horas después de una dosis. [14] Los niveles de estado estacionario de etonogestrel se alcanzan después de aproximadamente 8 a 10 días de administración diaria. [1] Se cree que la acumulación de etonogestrel está relacionada con la inhibición progresiva de la 5α-reductasa y las monooxigenasas del citocromo P450 (p. ej., CYP3A4 ). [14] La unión a proteínas plasmáticas de desogestrel es del 99% y se une exclusivamente a la albúmina . [13] El etonogestrel se une a las proteínas plasmáticas en un 95 a 98% . [1] [14] Se une a la albúmina en un 65 a 66% y a la SHBG en un 30 a 32%, con un 2 a 5% libre en la circulación. [1] [14] Mientras que el desogestrel no se une a la SHBG, el etonogestrel tiene una afinidad relativamente alta por esta proteína plasmática del 3 al 15% de la de la dihidrotestosterona , aunque esto es considerablemente menor que la de las progestinas relacionadas levonorgestrel y gestodeno . [14] [11] Ni el desogestrel ni el etonogestrel se unen a la globulina transportadora de corticosteroides . [14]
El desogestrel es un profármaco del etonogestrel (3-cetodesogestrel) y tras la ingestión se transforma rápida y completamente en este metabolito en los intestinos y el hígado . [14] [1] [11] La hidroxilación de la posición C3 del desogestrel catalizada por enzimas dependientes del citocromo P450 , con 3α-hidroxidesogestrel y 3β-hidroxidesogestrel como intermediarios , seguida de la oxidación del grupo hidroxilo C3 , es responsable de la transformación. [13] [14] [11] Un pequeño porcentaje del desogestrel se metaboliza en levonorgestrel, lo que implica la eliminación del grupo metileno C11 . [1] Después de un mayor metabolismo del etonogestrel, que ocurre principalmente por reducción del grupo Δ 4 -3-ceto (por las 5α- y 5β-reductasas ) e hidroxilación (por las monooxigenasas ), el principal metabolito del desogestrel es el 3α,5α-tetrahidroetonogestrel. [14] El desogestrel tiene una vida media terminal muy corta de aproximadamente 1,5 horas, mientras que el etonogestrel tiene una vida media de eliminación relativamente larga de aproximadamente 21 a 38 horas, lo que refleja la naturaleza del desogestrel como profármaco. [13] [1] [15] El desogestrel y el etonogestrel se eliminan exclusivamente como metabolitos, un 50% en la orina y un 35% en las heces . [13] [11]
El desogestrel, también conocido como 3-deketo-11-metileno-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona o como 11-metileno-17α-etinil-18-metilestr-4-en-17β-ol, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [14] [50] [51] Es más específicamente un derivado de la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) y es un miembro del subgrupo gonano (13β-etilgonano o 18-metilestrano) de la familia de progestinas 19-nortestosterona . [14] [52] [53] El desogestrel es el análogo C3 deketo del etonogestrel y el análogo C3 deketo y C11 metileno del levonorgestrel . [14] [54]
Se ha publicado una síntesis química del desogestrel. [55]
El desogestrel fue sintetizado en 1972 por Organon International en los Países Bajos y se describió por primera vez en la literatura en 1975. [16] [56] [57] [58] Se desarrolló tras el descubrimiento de que las sustituciones de C11 mejoran la actividad biológica de la noretisterona. [13] El desogestrel se introdujo para uso médico en 1981 bajo las marcas Marvelon y Desogen en los Países Bajos. [13] [17] [14] Junto con el gestodeno y el norgestimato , a veces se lo denomina progestina de "tercera generación" según el momento de su introducción al mercado. [21] Fue la primera de las tres progestinas de "tercera generación" que se introdujeron. [13] Aunque el desogestrel se introdujo en 1981 y se utilizó ampliamente en Europa a partir de ese momento, no se introdujo en los Estados Unidos hasta 1992. [18] [19] [20]
Desogestrel es el nombre genérico del medicamento y su DCI, USAN, PROHIBICIÓN, flujo de caja descontado, DTI, y ENE. [50] [51] [25] Mientras estaba en desarrollo, se conocía como ORG-2969 . [50] [51] [25]
El desogestrel se comercializa bajo una variedad de marcas en todo el mundo, incluidas Alenvona, Apri, Azalia, Azurette, Bekyree, Caziant, Cerazette, [4] Cerelle, Cesia, Cyclessa, Cyred, Denise, Desogen, Desirett, Diamilla, Emoquette, Enskyce, Feanolla, Gedarel, Gracial, Hana, [5] Isibloom, Juleber, Kalliga, Kariva, Laurina, Lovima, Marvelon, [2] Mercilon, [3] Mircette, Mirvala, Novynette, Ortho-Cept, Pimtrea, Reclipsen, Regulon, Simliya, Solia, Velivet, Viorele y Volnea, entre otras. [51] [25] [59] [60]
El desogestrel está disponible en todo el mundo, incluso en Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Irlanda, muchos otros países europeos, Australia, Nueva Zelanda, Sudáfrica, América Latina, Asia y otros lugares. [25] [61] En Estados Unidos, está disponible solo en combinación con etinilestradiol como anticonceptivo oral combinado; no está disponible solo y no está aprobado para ninguna otra indicación. [34] [61]
En el Reino Unido, en julio de 2021, algunas pastillas de Desogestrel se pusieron a disposición para su compra sin receta médica, [62] sin necesidad de receta médica previa. Los farmacéuticos utilizan un cuestionario de idoneidad para determinar si el medicamento será adecuado para la persona y, si lo es, pueden comprarlo en una farmacia o en línea (todas las compras en línea requieren que se complete el cuestionario de idoneidad antes de enviar el medicamento al cliente).
En febrero de 2007, el grupo de defensa del consumidor Public Citizen publicó una petición solicitando que la Administración de Alimentos y Medicamentos prohibiera los anticonceptivos orales que contienen desogestrel en los Estados Unidos, citando estudios que se remontan a 1995 que sugieren que el riesgo de coágulos sanguíneos peligrosos se duplica para las mujeres que toman dichas píldoras en comparación con otros anticonceptivos orales. [63] En 2009, Public Citizen publicó una lista de recomendaciones que incluía numerosas píldoras anticonceptivas alternativas de segunda generación que las mujeres podrían tomar en lugar de los anticonceptivos orales que contienen desogestrel. [64] La mayoría de esos medicamentos de segunda generación han estado en el mercado por más tiempo y han demostrado ser tan efectivos para prevenir embarazos no deseados, pero con un menor riesgo de coágulos sanguíneos. [64] Los medicamentos citados específicamente en la petición incluyen Apri-28, Cyclessa, Desogen, Kariva, Mircette, Ortho-Cept, Reclipsen, Velivet y algunas píldoras genéricas, todas las cuales contienen desogestrel en combinación con etinilestradiol. [63] Los medicamentos que contienen desogestrel como único ingrediente activo (a diferencia de usarse junto con etinilestradiol, como en los anticonceptivos orales combinados) no muestran un mayor riesgo de trombosis y, por lo tanto, son más seguros que las píldoras anticonceptivas de segunda generación en lo que respecta a la trombosis. [65]
El desogestrel se ha estudiado ampliamente como antigonadotropina para su uso en combinación con testosterona como anticonceptivo hormonal en hombres . [66] [67] Se ha descubierto que dichas combinaciones son eficaces para producir azoospermia reversible en la mayoría de los hombres y azoospermia reversible u oligozoospermia grave en casi todos los hombres. [66]
La vida media de eliminación del 3-ceto-desogestrel es de aproximadamente 38 ± 20 horas en estado estacionario.
El desogestrel se sintetizó en 1972 en Organon [...]
En 1981, el desogestrel se comercializó como un nuevo anticonceptivo oral de dosis baja bajo los nombres comerciales Marvelon y Desogen.32
Los productos que contienen solo progestágeno no aumentaron el riesgo de tromboembolia venosa, ya sea que se tomaran como píldoras de noretisterona en dosis bajas, como píldoras que solo contenían desogestrel o en forma de dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas.
