El norgestimato , que se vende bajo la marca Ortho Tri-Cyclen , entre otras, es un medicamento a base de progestina que se utiliza en las píldoras anticonceptivas para mujeres y en la terapia hormonal para la menopausia . [1] [3] [4] [5] El medicamento está disponible en combinación con un estrógeno y no está disponible solo. [6] Se toma por vía oral . [1]
Los efectos secundarios de la combinación de un estrógeno y norgestimato incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , dolor abdominal , sensibilidad en los senos , cambios de humor y otros. [3] [4] El norgestimato es una progestina, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [1] Tiene una actividad androgénica muy débil y ninguna otra actividad hormonal importante. [1] El medicamento es un profármaco de la norelgestromina y, en menor medida, del levonorgestrel en el cuerpo. [1]
El norgestimato fue patentado en 1965 y se introdujo para uso médico, específicamente en píldoras anticonceptivas, en 1986. [7] [8] Se introdujo para su uso en la terapia hormonal menopáusica en los Estados Unidos en 1999. [9] A veces se hace referencia al norgestimato como una progestina de "tercera generación". [10] Se comercializa en píldoras anticonceptivas ampliamente en todo el mundo, mientras que está disponible para su uso en la terapia hormonal menopáusica solo en los Estados Unidos y Brasil. [6] El norgestimato está disponible como medicamento genérico . [11] En 2022, la combinación con etinilestradiol fue el 99.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 6 millones de recetas. [12] [13]
El norgestimato se utiliza en la anticoncepción hormonal y en la terapia hormonal menopáusica para el tratamiento de los síntomas de la menopausia . [5] Se utiliza en combinación con etinilestradiol en píldoras anticonceptivas y en combinación con estradiol en la terapia hormonal menopáusica. [6] [14]
El norgestimato está disponible únicamente en combinación con los estrógenos etinilestradiol y estradiol . [6] Estas formulaciones son para uso oral y están indicadas específicamente para la anticoncepción hormonal y la terapia hormonal menopáusica. [6] El norgestimato no está disponible por sí solo (es decir, como medicamento independiente). [6]
El norgestimato se ha estudiado principalmente en combinación con un estrógeno, por lo que los efectos secundarios del norgestimato específicamente o por sí solo no han sido bien definidos. [3] [4]
Los efectos secundarios asociados con la combinación de etinilestradiol y norgestimato en mujeres premenopáusicas, con una incidencia mayor o igual al 2% durante hasta 24 ciclos menstruales , incluyen dolor de cabeza / migraña (33%), dolor abdominal/gastrointestinal (7,8%), infección vaginal (8,4%), flujo vaginal (6,8%), problemas mamarios (incluyendo dolor , flujo y agrandamiento de los senos ) (6,3%), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión y alteraciones del estado de ánimo) (5,0%), flatulencia (3,2%), nerviosismo (2,9%) y sarpullido (2,6%). [4]
Los efectos secundarios asociados con la combinación de estradiol y norgestimato en mujeres posmenopáusicas, con una incidencia mayor o igual al 5% durante un año, incluyen dolor de cabeza (23%), infección del tracto respiratorio superior (21%), dolor de mamas (16%), dolor de espalda (12%), dolor abdominal (12%), síntomas similares a los de la gripe (11%), artralgia (9%), sangrado vaginal (9%), dismenorrea (8%), sinusitis (8%), vaginitis (7%), faringitis (7%), fatiga (6%), dolor (6%), náuseas (6%), infección viral (6%), flatulencia (5%), trastorno dental (5%), mialgia (5%), mareos (5%), depresión (5%) y tos (5%). [3]
El norgestimato es un profármaco de conversión rápida y completa , principalmente de norelgestromina (17β-desacetilnorgestimato o levonorgestrel 3-oxima), pero también de levonorgestrel (3-ceto-17β-desacetilnorgestimato) en menor medida (22 ± 6% de una dosis administrada o alrededor de 40-70 μg) [2] y de acetato de levonorgestrel (levonorgestrel 17β-acetato) en cantidades muy pequeñas. [1] [5] [15] [16] [17] A través de sus metabolitos activos , el norgestimato tiene actividad progestágena , efectos antigonadotrópicos , actividad androgénica muy débil y ninguna otra actividad hormonal importante. [1]
El norgestimato es un progestágeno o un agonista del receptor de progesterona . [1] Las afinidades de unión relativas del norgestimato y sus metabolitos activos para el receptor de progesterona en comparación con la promegestona (100%) son del 15% para el norgestimato, el 10% para la norelgestromina, el 150% para el levonorgestrel y el 135% para el acetato de levonorgestrel. [1] Debido a sus bajas concentraciones, no se cree que el norgestimato y el acetato de levonorgestrel contribuyan significativamente a la actividad biológica del norgestimato. [1] Además, aunque el levonorgestrel se une al receptor de progesterona con una afinidad mucho mayor que la norelgestromina, el levonorgestrel tiene una alta afinidad por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) (87% de la de la testosterona), lo que puede limitar su actividad, mientras que la norelgestromina no se une a la SHBG. [1] [4] [20] La dosis inhibidora de la ovulación del norgestimato es de 200 μg/día. [1]
Además de su actividad progestágena, el norgestimato tiene una actividad androgénica débil . [1] Sin embargo, el medicamento muestra una actividad androgénica menor que las progestinas 19-nortestosterona relacionadas como el levonorgestrel y la noretisterona . [5] [21] El norgestimato y la norelgestromina tienen una afinidad insignificante por el receptor de andrógenos (ambos 0% de la afinidad de la metribolona ), mientras que el levonorgestrel tiene una afinidad considerable por el receptor de andrógenos (45% de la de la metribolona). [1] Además de su falta de afinidad por el receptor de andrógenos, el norgestimato y la norelgestromina prácticamente no tienen afinidad por la SHBG y, por lo tanto, no desplazan la testosterona de esta proteína transportadora (aunque el levonorgestrel todavía se une con alta afinidad a la SHBG y, por lo tanto, podría aumentar los niveles de testosterona libre mediante la ocupación de la SHBG). [5] [1] De acuerdo con esto, los ensayos clínicos de norgestimato han observado efectos secundarios androgénicos mínimos en mujeres tratadas con el medicamento. [21] Como ejemplo, los estudios clínicos han encontrado que el norgestimato no inhibe apreciablemente el aumento en los niveles de SHBG producidos por etinilestradiol . [20] Esto es de interés porque los estrógenos aumentan y los andrógenos disminuyen la producción hepática de SHBG y, por extensión, los niveles circulantes de SHBG. [20]
La afinidad de unión relativa del norgestimato y su metabolito norelgestromina para el receptor de andrógenos prostáticos de rata (AR) son 0,3% y 1,3% de los de la dihidrotestosterona (DHT), respectivamente, mientras que los valores respectivos para levonorgestrel y gestodeno son 22% y 15%. [20] Con base en estos hallazgos, las proporciones de unión de AR a PR son 219 para norgestimato y 48 para norelgestromina, mientras que las proporciones para progesterona , levonorgestrel y gestodeno son 93, 11 y 28, respectivamente. [20] Como tal, norgestimato y norelgestromina parecerían tener una potencia androgénica mucho menor que otras progestinas de 19-nortestosterona. [20] Sin embargo, el levonorgestrel es un metabolito importante tanto del norgestimato como de la norelgestromina, y puede servir para aumentar su potencia androgénica hasta cierto punto. [1] [20]
Cuando el norgestimato se combina con etinilestradiol, que es potentemente antiandrogénico , solo hay efectos antiandrogénicos en general y la combinación es adecuada para el tratamiento del hiperandrogenismo . [14]
El norgestimato y sus metabolitos activos no se unen a otros receptores de hormonas esteroides además de los receptores de progesterona y andrógenos y, por lo tanto, no tienen otra actividad hormonal fuera del objetivo . [1] Esto incluye actividad estrogénica , glucocorticoide , antimineralocorticoide y neuroesteroide . [1] Sin embargo, se ha descubierto que el levonorgestrel inhibe las enzimas 5α-reductasa y citocromo P450 hepático in vitro hasta cierto punto. [1]
El norgestimato se metaboliza rápidamente y casi por completo en sus metabolitos activos , principalmente norelgestromina (el principal metabolito activo) y en menor medida levonorgestrel , tras la ingestión oral . [1] [3] [4] Como resultado, solo se pueden detectar concentraciones muy bajas (70 pg/ml) del propio norgestimato en la circulación, y solo durante aproximadamente 6 horas después de una dosis oral. [1] [22] Se desconoce la biodisponibilidad oral del norgestimato. [22] [2] Esto se debe al rápido y extenso metabolismo del norgestimato, que dificulta la determinación de la biodisponibilidad general y requiere métodos distintos del área bajo la curva (AUC) para hacerlo. [22] Los niveles máximos de norelgestromina (3500 pg/ml) se alcanzan aproximadamente 2 horas después de la administración de norgestimato. [3] [4] [14] Se ha descubierto que la administración conjunta de norgestimato con una comida rica en grasas reduce significativamente los niveles máximos de norelgestromina, aunque los niveles del área bajo la curva de norelgestromina no se alteran significativamente por los alimentos. [3] Los niveles de estado estacionario de norelgestromina y levonorgestrel se alcanzan dentro de los 21 días de tratamiento con norgestimato. [4] Hay una acumulación aproximada de 2 veces en los niveles de norelgestromina y una acumulación no lineal aproximada de 8 veces en los niveles de levonorgestrel con la administración continua de norgestimato. [4] Se cree que la acumulación de levonorgestrel es el resultado de su alta afinidad por la SHBG, lo que limita su actividad biológica . [4] La unión de la norelgestromina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 99% y está unida a la albúmina pero no a la SHBG. [3] [4] [1] Por el contrario, el levonorgestrel se une aproximadamente en un 98% a las proteínas plasmáticas y se une tanto a la albúmina como a la SHBG. [1] [4]
El norgestimato se metaboliza ampliamente en sus metabolitos activos durante el metabolismo de primer paso en el hígado y los intestinos . [1] [3] [4] El principal metabolito del norgestimato es la norelgestromina y se forma a partir del norgestimato mediante desacetilación en el hígado y los intestinos. [3] Un metabolito más secundario del norgestimato es el levonorgestrel, que representa entre el 20 y el 25 % (22 ± 6 %) de una dosis administrada o alrededor de 40 a 70 μg de norgestimato, [22] [2] y un metabolito muy secundario del norgestimato es el levonorgestrel 17β-acetato . [3] Ambos metabolitos son activos de manera similar a la norgelstromina. [1] [3] Con una dosis anticonceptiva oral típica de norgestimato de 200 a 250 μg/día, se puede producir una cantidad de 50 a 60 μg/día de levonorgestrel. [22] Esto es similar a la dosis inhibidora de la ovulación de levonorgestrel, y sugiere que el norgestimato puede actuar en gran parte como un profármaco específicamente de levonorgestrel. [22] [1] Después de su formación, los metabolitos activos de norgestimato se inactivan mediante reducción , hidroxilación y conjugación en metabolitos de levonorgestrel. [1] [4] La vida media terminal de la norelgestromina es de entre 17 y 37 horas y la del levonorgestrel es de entre 24 y 32 horas. [3] [1] Los metabolitos de norgestimato se eliminan en un 47% en la orina y en un 37% en las heces . [3] [4] El norgestimato inalterado es indetectable en la orina. [4]
El norgestimato, también conocido como 17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima 17β-acetato o como 17α-etinil-18-metilestr-4-en-17β-ol-3-ona 3-oxima 17β-acetato, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [23] [6] Es una mezcla racémica de isómeros E y Z. [24] El norgestimato es más específicamente un derivado de la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) y es un miembro del subgrupo gonano (18-metilestrano) de la familia de progestinas 19-nortestosterona . [25] Es la oxima C3 y el éster acetato C17β del levonorgestrel y también se conoce como oxima de acetato de levonorgestrel. [26] Un compuesto relacionado es la oxima de acetato de noretisterona (noretisterona-3-oxima 17β-acetato). [23]
El norgestimato se introdujo como un componente de los anticonceptivos orales combinados en 1986. [7] Según su año de introducción, el norgestimato a veces se describe como una progestina de "tercera generación". [10] El norgestimato fue aprobado en combinación con estradiol para su uso en la terapia hormonal menopáusica en 1999 en los Estados Unidos, y una versión genérica de esta preparación estuvo disponible en este país en 2005. [9]
Norgestimate es el nombre genérico del medicamento y su DCI, USAN, USP, PROHIBICIÓN, y DCF. [23] [6] También se le conoce por su nombre de código de desarrollo ORF-10131. [23] [6]
El norgestimato se comercializa en combinación con etinilestradiol como píldora anticonceptiva bajo las marcas Amicette, Cilest, Cyclen, Edelsin, Effiprev, Estarylla, MonoNessa, Orlon, Ortho Tri-Cyclen, Ortho Tri-Cyclen Lo, Ortho-Cyclen, Pramino, Previfem, Sprintec, Triafemi, TriCilest, Tri-Cyclen, Tri-Cyclen LO, Tridette, Tri-Estarylla, Tri-Linyah, TriNessa, Tri-Previfem y Tri-Sprintec. [23] [6] Se comercializa en combinación con estradiol para la terapia hormonal menopáusica bajo la marca Prefest. [6]
El norgestimato en combinación con etinilestradiol se comercializa ampliamente en todo el mundo, incluso en Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Irlanda, otros lugares de Europa, Sudáfrica, América Latina y Asia. [6] A diferencia de las píldoras anticonceptivas combinadas de norgestimato con etinilestradiol, la combinación de norgestimato con estradiol , vendida bajo la marca Prefest para la terapia hormonal menopáusica, al parecer solo se comercializa en Estados Unidos y Brasil. [6]
Un estudio de 2017 descubrió que el norgestimato inhibe la formación de biopelículas estafilocócicas y resensibiliza al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina a los antibióticos β-lactámicos . [27] Por el contrario, la norelgestromina mostró una actividad mucho más débil, lo que indica que el grupo acetilo del norgestimato es importante para la actividad. [27] Los investigadores sugirieron que el norgestimato puede ser un compuesto líder prometedor para el desarrollo de nuevos antibióticos. [27]
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