Staphylococcus aureus es una bacteria grampositiva de forma esférica , miembro de la Bacillota , y es un miembro habitual de la microbiota del cuerpo, que se encuentra frecuentemente en el tracto respiratorio superior y en la piel . A menudo es positivo para la reducción de catalasas y nitratos y es un anaerobio facultativo que puede crecer sin necesidad de oxígeno. [1] Aunque S. aureus suele actuar como comensal de la microbiota humana, también puede convertirse en un patógeno oportunista , siendo una causa común de infecciones de la piel, incluidos abscesos , infecciones respiratorias como la sinusitis e intoxicaciones alimentarias . Las cepas patógenas a menudo promueven infecciones al producir factores de virulencia como potentes toxinas proteicas y la expresión de una proteína de la superficie celular que se une e inactiva los anticuerpos . S. aureus es uno de los principales patógenos causantes de muertes asociadas con la resistencia a los antimicrobianos y la aparición de cepas resistentes a los antibióticos , como S. aureus resistente a la meticilina (MRSA). La bacteria es un problema mundial en la medicina clínica . A pesar de mucha investigación y desarrollo , nose ha aprobado ninguna vacuna para S. aureus .
Se estima que entre el 21% y el 30% de la población humana son portadores a largo plazo de S. aureus , [2] [3] que se puede encontrar como parte de la microbiota cutánea normal , en las fosas nasales , [2] [4] y como habitante normal del tracto reproductivo inferior de las hembras. [5] [6] S. aureus puede causar una variedad de enfermedades, desde infecciones menores de la piel, como granos , [7] impétigo , forúnculos , celulitis , foliculitis , ántrax , síndrome de piel escaldada y abscesos , hasta enfermedades potencialmente mortales. como neumonía , meningitis , osteomielitis , endocarditis , síndrome de shock tóxico , bacteriemia y sepsis . Sigue siendo una de las cinco causas más comunes de infecciones hospitalarias y, a menudo, es la causa de infecciones de heridas después de una cirugía . Cada año, alrededor de 500.000 pacientes hospitalizados en los Estados Unidos contraen una infección estafilocócica , principalmente por S. aureus . [8] Hasta 50.000 muertes cada año en los EE. UU. están relacionadas con la infección estafilocócica. [9]
En 1880, Alexander Ogston , un cirujano escocés, descubrió que los estafilococos pueden causar infecciones en las heridas después de notar grupos de bacterias en el pus de un absceso quirúrgico durante un procedimiento que estaba realizando. Lo llamó Staphylococcus por su apariencia agrupada evidente al microscopio. Luego, en 1884, el científico alemán Friedrich Julius Rosenbach identificó Staphylococcus aureus , discriminándolo y separándolo de Staphylococcus albus , una bacteria relacionada. A principios de la década de 1930, los médicos comenzaron a utilizar una prueba más simplificada para detectar la presencia de una infección por S. aureus mediante la prueba de coagulasa , que permite la detección de una enzima producida por la bacteria. Antes de la década de 1940, las infecciones por S. aureus eran mortales en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los médicos descubrieron que el uso de penicilina podía curar las infecciones por S. aureus . Desafortunadamente, a finales de la década de 1940, la resistencia a la penicilina se generalizó entre esta población de bacterias y comenzaron a producirse brotes de la cepa resistente. [10]
Staphylococcus aureus se puede clasificar en diez linajes humanos dominantes. [11] También existen numerosos linajes menores, pero no se ven en la población con tanta frecuencia. Los genomas de bacterias dentro del mismo linaje se conservan en su mayoría, a excepción de los elementos genéticos móviles . Los elementos genéticos móviles que son comunes en S. aureus incluyen bacteriófagos, islas de patogenicidad , plásmidos , transposones y cromosomas en casete de estafilococos. Estos elementos han permitido a S. aureus evolucionar continuamente y adquirir nuevos rasgos. Existe una gran variación genética dentro de la especie S. aureus . Un estudio de Fitzgerald et al. (2001) revelaron que aproximadamente el 22% del genoma de S. aureus no es codificante y, por lo tanto, puede diferir de una bacteria a otra. Un ejemplo de esta diferencia se ve en la virulencia de las especies. Sólo unas pocas cepas de S. aureus están asociadas con infecciones en humanos. Esto demuestra que existe una amplia gama de capacidades infecciosas dentro de la especie. [12]
Se ha propuesto que una posible razón de la gran heterogeneidad dentro de la especie podría deberse a su dependencia de infecciones heterogéneas. Esto ocurre cuando varios tipos diferentes de S. aureus causan una infección dentro de un huésped. Las diferentes cepas pueden secretar diferentes enzimas o aportar diferentes resistencias a los antibióticos al grupo, aumentando su capacidad patógena. [13] Por lo tanto, existe la necesidad de un gran número de mutaciones y adquisiciones de elementos genéticos móviles. [ cita necesaria ]
Otro proceso evolutivo notable dentro de la especie S. aureus es su coevolución con sus huéspedes humanos. Con el tiempo, esta relación parasitaria ha llevado a que la bacteria pueda ser transportada en la nasofaringe de los humanos sin causar síntomas ni infección. Esto le permite transmitirse a toda la población humana, aumentando su aptitud como especie. [14] Sin embargo, sólo aproximadamente el 50% de la población humana son portadores de S. aureus , con un 20% como portadores continuos y un 30% como portadores intermitentes. Esto lleva a los científicos a creer que hay muchos factores que determinan si S. aureus se porta de forma asintomática en humanos, incluidos factores que son específicos de una persona individual. Según un estudio de 1995 realizado por Hofman et al., estos factores pueden incluir la edad, el sexo, la diabetes y el tabaquismo. También determinaron algunas variaciones genéticas en humanos que conducen a una mayor capacidad de colonización de S. aureus , en particular un polimorfismo en el gen del receptor de glucocorticoides que resulta en una mayor producción de corticosteroides . En conclusión, existe evidencia de que cualquier cepa de esta bacteria puede volverse invasiva, ya que esto depende en gran medida de factores humanos. [15]
Aunque S. aureus tiene tasas reproductivas y microevolutivas rápidas, existen múltiples barreras que impiden la evolución con la especie. Una de esas barreras es el AGR, que es un regulador genético accesorio global dentro de la bacteria. Este regulador se ha relacionado con el nivel de virulencia de la bacteria. Se ha descubierto que las mutaciones de pérdida de función dentro de este gen aumentan la aptitud de la bacteria que lo contiene. Por lo tanto, S. aureus debe hacer un compromiso para aumentar su éxito como especie, intercambiando una virulencia reducida por una mayor resistencia a los medicamentos. Otra barrera para la evolución es el sistema de modificación de restricción (RM) Sau1 Tipo I. Este sistema existe para proteger a la bacteria del ADN extraño al digerirla. El intercambio de ADN entre un mismo linaje no se bloquea, ya que tienen las mismas enzimas y el sistema RM no reconoce el nuevo ADN como extraño, pero sí se bloquea la transferencia entre diferentes linajes. [13]
S. aureus ( / ˌ s t æ f ɪ l ə ˈ k ɒ k ə s ˈ ɔːr i ə s , - l oʊ -/ , [16] [17] griego σταφυλόκοκκος, "baya de racimo de uva", latín aureus , "dorado") es una bacteria cocal (redonda) grampositiva, anaeróbica facultativa , también conocida como "estafilococo dorado" y "oro estaphira". S. aureus no es móvil y no forma esporas . [18] En la literatura médica, la bacteria a menudo se denomina S. aureus , Staph aureus o Staph a. . [19] S. aureus aparece como estafilococos (racimos parecidos a uvas) cuando se observa a través de un microscopio, y tiene colonias grandes, redondas y de color amarillo dorado, a menudo con hemólisis , cuando se cultiva en placas de agar sangre . [20] S. aureus se reproduce asexualmente por fisión binaria . La separación completa de las células hijas está mediada por la autolisina de S. aureus y, en su ausencia o inhibición dirigida, las células hijas permanecen unidas entre sí y aparecen como grupos. [21]
S. aureus es catalasa positiva (lo que significa que puede producir la enzima catalasa). La catalasa convierte el peróxido de hidrógeno ( H
2oh
2) al agua y al oxígeno. A veces se utilizan pruebas de actividad de catalasa para distinguir los estafilococos de los enterococos y estreptococos . Anteriormente, S. aureus se diferenciaba de otros estafilococos mediante la prueba de la coagulasa . Sin embargo, no todas las cepas de S. aureus son coagulasa positivas [20] [22] y la identificación incorrecta de las especies puede afectar el tratamiento eficaz y las medidas de control. [23]
La transformación genética natural es un proceso reproductivo que implica la transferencia de ADN de una bacteria a otra a través del medio intermedio y la integración de la secuencia del donante en el genoma del receptor mediante recombinación homóloga . Se descubrió que S. aureus era capaz de realizar una transformación genética natural, pero sólo a baja frecuencia en las condiciones experimentales empleadas. [24] Otros estudios sugirieron que el desarrollo de la competencia para la transformación genética natural puede ser sustancialmente mayor en condiciones apropiadas, aún por descubrir. [25]
En los seres humanos, S. aureus puede estar presente en el tracto respiratorio superior, la mucosa intestinal y la piel como miembro de la microbiota normal . [26] [27] [28] Sin embargo, debido a que S. aureus puede causar enfermedades bajo ciertas condiciones ambientales y del huésped, se caracteriza como un "patobionte". [26]
Si bien S. aureus suele actuar como una bacteria comensal , colonizando asintomáticamente alrededor del 30% de la población humana, a veces puede causar enfermedades. [3] En particular, S. aureus es una de las causas más comunes de bacteriemia y endocarditis infecciosa . Además, puede causar diversas infecciones de la piel y los tejidos blandos , [3] particularmente cuando se han roto las barreras de la piel o las mucosas .
Las infecciones por S. aureus se pueden transmitir a través del contacto con el pus de una herida infectada, el contacto piel con piel con una persona infectada y el contacto con objetos utilizados por una persona infectada, como toallas, sábanas, ropa o equipo deportivo. Los reemplazos de articulaciones exponen a una persona a un riesgo particular de sufrir artritis séptica , endocarditis estafilocócica (infección de las válvulas cardíacas) y neumonía . [29]
S. aureus es una causa importante de infecciones crónicas por biopelículas en implantes médicos y el represor de toxinas es parte de la vía de infección. [30]
S. aureus puede permanecer latente en el cuerpo durante años sin ser detectado. Una vez que los síntomas comienzan a aparecer, el huésped es contagioso durante otras dos semanas y la enfermedad general dura algunas semanas. Sin embargo, si no se trata, la enfermedad puede ser mortal. [31] Las infecciones por S. aureus profundamente penetrantes pueden ser graves. [ cita necesaria ]
Las infecciones de la piel son la forma más común de infección por S. aureus . Esto puede manifestarse de varias maneras, incluidos pequeños forúnculos benignos , foliculitis , impétigo , celulitis e infecciones invasivas más graves de los tejidos blandos. [7] [3]
S. aureus es extremadamente prevalente en personas con dermatitis atópica (EA), más comúnmente conocida como eccema. [32] Se encuentra principalmente en lugares fértiles y activos, incluidas las axilas, el cabello y el cuero cabelludo. Los granos grandes que aparecen en esas áreas pueden exacerbar la infección si se laceran. La colonización de S. aureus provoca la inflamación de la EA; [33] [32] Se cree que S. aureus explota defectos en la barrera cutánea de personas con dermatitis atópica, desencadenando la expresión de citoquinas y, por lo tanto, exacerbando los síntomas. [34] Esto puede provocar el síndrome de piel escaldada por estafilococos , una forma grave del cual se puede observar en los recién nacidos . [35]
Los antibióticos se utilizan habitualmente para combatir el crecimiento excesivo de S. aureus , pero sus beneficios son limitados y aumentan el riesgo de resistencia a los antimicrobianos . Por estos motivos, sólo se recomiendan para personas que no sólo presentan síntomas en la piel sino que se sienten sistemáticamente mal. [36] [37] [38]
S. aureus también es responsable de intoxicaciones alimentarias y lo consigue generando toxinas en los alimentos, que luego se ingieren. [39] Su período de incubación dura de una a seis horas, [40] y la enfermedad en sí dura de 30 minutos a 3 días. [41] Las medidas preventivas que se pueden tomar para ayudar a prevenir la propagación de la enfermedad incluyen lavarse bien las manos con agua y jabón antes de preparar los alimentos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan mantenerse alejado de cualquier alimento si está enfermo y usar guantes si se producen heridas abiertas en las manos o muñecas mientras prepara la comida. Si almacena alimentos durante más de 2 horas, se recomienda mantenerlos por debajo de 4,4 o por encima de 60 °C (por debajo de 40 o por encima de 140 °F). [42]
S. aureus es una causa común de infecciones importantes de huesos y articulaciones, incluida osteomielitis , artritis séptica e infecciones posteriores a cirugías de reemplazo de articulaciones . [43] [3] [44]
S. aureus es una de las principales causas de infecciones del torrente sanguíneo en gran parte del mundo industrializado. [43] La infección generalmente se asocia con roturas en la piel o las membranas mucosas debido a cirugía, lesión o uso de dispositivos intravasculares como cánulas , máquinas de hemodiálisis o agujas hipodérmicas . [3] [43] Una vez que las bacterias han ingresado al torrente sanguíneo, pueden infectar varios órganos y causar endocarditis infecciosa , artritis séptica y osteomielitis . [43] Esta enfermedad es particularmente prevalente y grave en personas muy jóvenes y muy mayores. [3]
Sin tratamiento con antibióticos, la bacteriemia por S. aureus tiene una tasa de letalidad de alrededor del 80%. [3] Con el tratamiento con antibióticos, las tasas de letalidad oscilan entre el 15% y el 50% dependiendo de la edad y la salud del paciente, así como de la resistencia a los antibióticos de la cepa de S. aureus . [3]
S. aureus se encuentra a menudo en biopelículas formadas en dispositivos médicos implantados en el cuerpo o en tejido humano. Se encuentra comúnmente con otro patógeno, Candida albicans , formando biopelículas multiespecíficas. Se sospecha que este último ayuda a S. aureus a penetrar el tejido humano. [9] Una mayor mortalidad está relacionada con las biopelículas multiespecíficas. [45]
La biopelícula de S. aureus es la causa predominante de infecciones relacionadas con implantes ortopédicos, pero también se encuentra en implantes cardíacos, injertos vasculares , diversos catéteres e implantes quirúrgicos cosméticos. [46] [47] Después de la implantación, la superficie de estos dispositivos queda recubierta con proteínas del huésped, que proporcionan una superficie rica para la unión bacteriana y la formación de biopelículas. Una vez que el dispositivo se infecta, debe retirarse por completo, ya que la biopelícula de S. aureus no puede destruirse mediante tratamientos con antibióticos. [47]
La terapia actual para las infecciones mediadas por biopelículas de S. aureus implica la extirpación quirúrgica del dispositivo infectado seguida de un tratamiento con antibióticos. El tratamiento con antibióticos convencionales por sí solo no es eficaz para erradicar estas infecciones. [46] Una alternativa al tratamiento antibiótico posquirúrgico es el uso de perlas de sulfato de calcio solubles y cargadas de antibióticos, que se implantan con el dispositivo médico. Estas perlas pueden liberar altas dosis de antibióticos en el sitio deseado para prevenir la infección inicial. [47]
Se están estudiando nuevos tratamientos para la biopelícula de S. aureus que incluyen nanopartículas de plata, bacteriófagos y agentes antibióticos de origen vegetal. Estos agentes han mostrado efectos inhibidores contra S. aureus incrustado en biopelículas. [48] Se ha descubierto que una clase de enzimas tiene la capacidad de degradar la matriz de biopelículas, por lo que pueden usarse como agentes de dispersión de biopelículas en combinación con antibióticos. [49]
S. aureus puede sobrevivir en perros, [50] gatos, [51] y caballos, [52] y puede causar abejorro en pollos. [53] Algunos creen que los perros de los trabajadores de la salud deben considerarse una fuente importante de S. aureus resistente a los antibióticos , especialmente en tiempos de brote. [50] En un estudio de 2008 realizado por Boost, O'Donoghue y James, se encontró que alrededor del 90% de S. aureus colonizado en perros se presentaba como resistente a al menos un antibiótico. La región nasal ha sido implicada como el sitio de transferencia más importante entre perros y humanos. [54]
S. aureus es uno de los agentes causales de mastitis en vacas lecheras . Su gran cápsula de polisacárido protege al organismo del reconocimiento por las defensas inmunitarias de la vaca . [55]
S. aureus produce varias enzimas, como la coagulasa (coagulasas unidas y libres), que facilita la conversión de fibrinógeno en fibrina para provocar coágulos, lo cual es importante en las infecciones de la piel. [56] La hialuronidasa (también conocida como factor de difusión) descompone el ácido hialurónico y ayuda a difundirlo. La desoxirribonucleasa , que descompone el ADN, protege a S. aureus de la muerte mediada por la trampa extracelular de neutrófilos . [57] [58] S. aureus también produce lipasa para digerir lípidos, estafiloquinasa para disolver la fibrina y ayudar en la propagación, y beta-lactamasa para la resistencia a los medicamentos. [59]
Dependiendo de la cepa, S. aureus es capaz de secretar varias exotoxinas , que se pueden clasificar en tres grupos. Muchas de estas toxinas están asociadas con enfermedades específicas. [60]
Un sistema de secreción es una unidad multiproteica altamente especializada que está incrustada en la envoltura celular con la función de translocar proteínas efectoras desde el interior de la célula al espacio extracelular o al citosol del huésped objetivo. La estructura y función exactas del T7SS aún no se han dilucidado por completo. Actualmente, se conocen cuatro proteínas como componentes del sistema de secreción de S. aureus tipo VII; EssC es una ATPasa de membrana integral de gran tamaño , que muy probablemente alimenta los sistemas de secreción y se ha planteado la hipótesis de que forma parte del canal de translocación. Las otras proteínas son EsaA, EssB, EssA, que son proteínas de membrana que funcionan junto con EssC para mediar en la secreción de proteínas. Se desconoce el mecanismo exacto por el que los sustratos llegan a la superficie celular, al igual que la interacción de las tres proteínas de membrana entre sí y con EssC. [66]
Proteínas efectoras dependientes de T7
EsaD es una toxina de ADN endonucleasa secretada por S. aureus y se ha demostrado que inhibe el crecimiento de la cepa competidora de S. aureus in vitro . [67] EsaD se cosecreta con la chaperona EsaE, que estabiliza la estructura de EsaD y lleva EsaD a EssC para su secreción. [67] [66] Las cepas que producen EsaD también coproducen EsaG, una antitoxina citoplasmática que protege a la cepa productora de la toxicidad de EsaD. [67]
La TspA es otra toxina que media la competencia intraespecies. Es una toxina bacteriostática que tiene una actividad despolarizante de membrana facilitada por su dominio C-terminal . Tsai es una proteína transmembrana que confiere inmunidad a la cepa productora de TspA, así como a las cepas atacadas. Existe variabilidad genética del dominio C-terminal de TspA, por lo que parece que las cepas pueden producir diferentes variantes de TspA para aumentar la competitividad. [68]
Las toxinas que desempeñan un papel en la competencia intraespecies confieren una ventaja al promover la colonización exitosa en comunidades polimicrobianas como la nasofaringe y los pulmones al superar a cepas menores. [68]
También hay proteínas efectoras T7 que desempeñan un papel en la patogénesis; por ejemplo, los estudios mutacionales de S. aureus han sugerido que EsxB y EsxC contribuyen a la infección persistente en un modelo de absceso murino. [69]
EsxX ha sido implicado en la lisis de neutrófilos , por lo que se sugiere que contribuye a la evasión del sistema inmunológico del huésped. La eliminación de essX en S. aureus dio como resultado una resistencia significativamente reducida a los neutrófilos y una virulencia reducida en modelos murinos de infección de la piel y la sangre. [70]
En conjunto, T7SS y las proteínas efectoras secretadas conocidas son una estrategia de patogénesis al mejorar la aptitud contra especies competidoras de S. aureus , así como una mayor virulencia al evadir el sistema inmunológico innato y optimizar las infecciones persistentes. [ cita necesaria ]
La lista de pequeños ARN implicados en el control de la virulencia bacteriana en S. aureus va en aumento. Esto puede verse facilitado por factores como el aumento de la formación de biopelículas en presencia de niveles elevados de ARN tan pequeños. [71] Por ejemplo, RNAIII , [72] SprD , [73] SprC, [74] [75] RsaE , [76] SprA1, [77] SSR42, [78] ArtR, [79] SprX y Teg49 . [80]
Los neutrófilos del huésped provocan roturas de la doble cadena del ADN en S. aureus mediante la producción de especies reactivas de oxígeno . [81] Para que la infección de un huésped tenga éxito, S. aureus debe sobrevivir a los daños causados por las defensas del huésped. El complejo de dos proteínas RexAB codificado por S. aureus se emplea en la reparación recombinante de roturas de doble cadena de ADN. [81]
Muchos ARNm en S. aureus llevan tres regiones principales no traducidas (3'UTR) de más de 100 nucleótidos , que potencialmente pueden tener una función reguladora. [82]
Una investigación adicional del ARNm de i caR (ARNm que codifica el represor del principal compuesto expolisacárido de la matriz de biopelícula bacteriana) demostró que la unión de 3'UTR a 5' UTR puede interferir con el complejo de iniciación de la traducción y generar un sustrato bicatenario para la ARNasa. III . La interacción se produce entre el motivo UCCCCUG en la 3'UTR y la región Shine-Dalagarno en la 5'UTR. La eliminación del motivo dio como resultado la acumulación del represor IcaR y la inhibición del desarrollo de biopelículas. [82] La formación de biopelículas es la principal causa de infecciones por estafilococos en implantes. [83]
Las biopelículas son grupos de microorganismos, como las bacterias, que se adhieren entre sí y crecen en superficies húmedas. [84] La biopelícula de S. aureus está incrustada en una capa mucosa del glicocálix y puede consistir en ácidos teicoicos , proteínas del huésped, ADN extracelular (ADNe) y, a veces, antígeno intercelular polisacárido (PIA). Las biopelículas de S. aureus son importantes en la patogénesis de enfermedades, ya que pueden contribuir a la resistencia a los antibióticos y a la evasión del sistema inmunológico. [47] La biopelícula de S. aureus tiene una alta resistencia a los tratamientos con antibióticos y a la respuesta inmune del huésped. [84] Una hipótesis para explicar esto es que la matriz de biopelícula protege las células incrustadas actuando como una barrera para prevenir la penetración de antibióticos. Sin embargo, la matriz de la biopelícula está compuesta por muchos canales de agua, por lo que esta hipótesis es cada vez menos probable, pero una matriz de biopelícula posiblemente contiene enzimas que degradan los antibióticos, como las β-lactamasas, que pueden prevenir la penetración de los antibióticos. [85] Otra hipótesis es que las condiciones en la matriz de la biopelícula favorecen la formación de células persistentes , que son células bacterianas latentes altamente resistentes a los antibióticos. [47] Las biopelículas de S. aureus también tienen una alta resistencia a la respuesta inmune del huésped. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de resistencia, las biopelículas de S. aureus han aumentado su crecimiento en presencia de citoquinas producidas por la respuesta inmune del huésped. [86] Los anticuerpos del huésped son menos efectivos para la biopelícula de S. aureus debido a la distribución heterogénea del antígeno , donde un antígeno puede estar presente en algunas áreas de la biopelícula, pero completamente ausente en otras áreas. [47]
Los estudios sobre el desarrollo de biopelículas han demostrado estar relacionados con cambios en la expresión genética. Hay genes específicos que resultaron cruciales en las diferentes etapas de crecimiento de las biopelículas. Dos de estos genes incluyen rocD y gudB, que codifican la ornitina-oxo-ácido transaminasa y la glutamato deshidrogenasa de la enzima , que son importantes para el metabolismo de los aminoácidos. Los estudios han demostrado que el desarrollo de biopelículas depende de los aminoácidos glutamina y glutamato para las funciones metabólicas adecuadas. [87]
La proteína A está anclada a puentes de peptidoglicano pentaglicina (cadenas de cinco residuos de glicina ) de estafilococos mediante la transpeptidasa sortasa A. [88] La proteína A, una proteína de unión a IgG , se une a la región Fc de un anticuerpo . De hecho, los estudios que involucran mutaciones de genes que codifican la proteína A dieron como resultado una menor virulencia de S. aureus medida por la supervivencia en la sangre, lo que ha llevado a especular que la virulencia aportada por la proteína A requiere la unión de regiones Fc del anticuerpo. [89]
La proteína A en diversas formas recombinantes se ha utilizado durante décadas para unir y purificar una amplia gama de anticuerpos mediante cromatografía de inmunoafinidad . Las transpeptidasas, como las encargadas de anclar factores como la proteína A al peptidoglicano estafilocócico, se están estudiando con la esperanza de desarrollar nuevos antibióticos para atacar las infecciones por MRSA. [90]
Algunas cepas de S. aureus son capaces de producir estafiloxantina , un pigmento carotenoide de color dorado . Este pigmento actúa como factor de virulencia , principalmente al ser un antioxidante bacteriano que ayuda al microbio a evadir las especies reactivas de oxígeno que el sistema inmunológico del huésped utiliza para matar patógenos. [91] [92]
Las cepas mutantes de S. aureus modificadas para carecer de estafiloxantina tienen menos probabilidades de sobrevivir a la incubación con una sustancia química oxidante, como el peróxido de hidrógeno , que las cepas pigmentadas. Las colonias mutantes mueren rápidamente cuando se exponen a los neutrófilos humanos , mientras que muchas de las colonias pigmentadas sobreviven. [91] En ratones, las cepas pigmentadas causan abscesos persistentes cuando se inoculan en las heridas, mientras que las heridas infectadas con las cepas no pigmentadas sanan rápidamente. [ cita necesaria ]
Estas pruebas sugieren que las cepas de Staphylococcus utilizan estafiloxantina como defensa contra el sistema inmunológico humano normal. Los medicamentos diseñados para inhibir la producción de estafiloxantina pueden debilitar a la bacteria y renovar su susceptibilidad a los antibióticos. [92] De hecho, debido a las similitudes en las vías de biosíntesis de la estafiloxantina y el colesterol humano , se demostró que un fármaco desarrollado en el contexto de la terapia para reducir el colesterol bloquea la pigmentación de S. aureus y la progresión de la enfermedad en un modelo de infección en ratones . [93]
Dependiendo del tipo de infección presente, se obtiene una muestra adecuada y se envía al laboratorio para su identificación definitiva mediante pruebas bioquímicas o enzimáticas. Primero se realiza una tinción de Gram para guiar el camino, que debería mostrar bacterias Gram positivas típicas , cocos, en grupos. En segundo lugar, el aislado se cultiva en agar manitol sal , que es un medio selectivo con NaCl al 7,5% que permite que S. aureus crezca produciendo colonias de color amarillo como resultado de la fermentación del manitol y la posterior caída del pH del medio . [94] [95]
Además, para la diferenciación a nivel de especie, catalasa (positiva para todas las especies de Staphylococcus ), coagulasa ( formación de coágulos de fibrina , positiva para S. aureus ), ADNasa (zona de aclaramiento en agar ADNasa), lipasa (color amarillo y olor rancio). ) y de fosfatasa (un color rosa). En el caso de la intoxicación alimentaria por estafilococos, se puede realizar la tipificación de fagos para determinar si los estafilococos recuperados de los alimentos fueron la fuente de la infección. [96]
Los laboratorios de microbiología de diagnóstico y los laboratorios de referencia son clave para identificar brotes y nuevas cepas de S. aureus . Los recientes avances genéticos han permitido utilizar técnicas fiables y rápidas para la identificación y caracterización de aislados clínicos de S. aureus en tiempo real. Estas herramientas respaldan las estrategias de control de infecciones para limitar la propagación bacteriana y garantizar el uso adecuado de antibióticos. La PCR cuantitativa se utiliza cada vez más para identificar brotes de infección. [97] [98]
A la hora de observar la evolución de S. aureus y su capacidad de adaptarse a cada antibiótico modificado, se emplean dos métodos básicos conocidos como "basados en bandas" o "basados en secuencias". [99] Teniendo estos dos métodos en mente, otros métodos como la tipificación de secuencia multilocus (MLST), la electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE), la tipificación de bacteriófagos , la tipificación de locus spa y la tipificación de SCCmec a menudo se realizan más que otros. [100] Con estos métodos, se puede determinar dónde se originaron las cepas de MRSA y también dónde se encuentran actualmente. [101]
Con MLST, esta técnica de tipificación utiliza fragmentos de varios genes constitutivos conocidos como aroE, glpF, gmk, pta, tip e yqiL . Luego, a estas secuencias se les asigna un número que da como resultado una cadena de varios números que sirven como perfil alélico. Aunque este es un método común, una limitación de este método es el mantenimiento de la micromatriz que detecta nuevos perfiles alélicos, lo que lo convierte en un experimento costoso y que requiere mucho tiempo. [99]
Con PFGE, un método que todavía se utiliza mucho y que se remonta a su primer éxito en la década de 1980, sigue siendo capaz de ayudar a diferenciar los aislados de MRSA. [101] Para lograr esto, la técnica utiliza electroforesis en gel múltiple, junto con un gradiente de voltaje para mostrar resoluciones claras de moléculas. Los fragmentos de S. aureus luego pasan por el gel, produciendo patrones de bandas específicos que luego se comparan con otros aislados con la esperanza de identificar cepas relacionadas. Las limitaciones del método incluyen dificultades prácticas con patrones de bandas uniformes y la sensibilidad de PFGE en su conjunto. [ cita necesaria ]
La tipificación del locus Spa también se considera una técnica popular que utiliza una zona de locus única en una región polimórfica de S. aureus para distinguir cualquier forma de mutaciones. [101] Aunque esta técnica suele ser económica y requiere menos tiempo, la posibilidad de perder poder discriminatorio, lo que dificulta la diferenciación entre complejos clonales MLST, ejemplifica una limitación crucial. [ cita necesaria ]
Para las cepas susceptibles, el tratamiento de elección para la infección por S. aureus es la penicilina . La penicilina , un antibiótico derivado de algunas especies de hongos Penicillium , inhibe la formación de enlaces cruzados de peptidoglicanos que proporcionan rigidez y resistencia a la pared celular bacteriana . El anillo β-lactámico de cuatro miembros de la penicilina está unido a la enzima DD-transpeptidasa , una enzima que, cuando es funcional, entrecruza cadenas de peptidoglicano que forman las paredes celulares bacterianas. La unión de la β-lactama a la DD-transpeptidasa inhibe la funcionalidad de la enzima y ya no puede catalizar la formación de enlaces cruzados. Como resultado, la formación y degradación de la pared celular se desequilibran, lo que provoca la muerte celular. Sin embargo, en la mayoría de los países la resistencia a la penicilina es extremadamente común (>90%) y el tratamiento de primera línea suele ser un antibiótico β-lactámico resistente a la penicilinasa (por ejemplo, oxacilina o flucloxacilina , los cuales tienen el mismo mecanismo de acción). como penicilina) o vancomicina, dependiendo de los patrones de resistencia locales. La terapia combinada con gentamicina se puede utilizar para tratar infecciones graves, como la endocarditis , [102] [103] pero su uso es controvertido debido al alto riesgo de daño a los riñones. [104] La duración del tratamiento depende del sitio de la infección y de la gravedad. La rifampicina adyuvante se ha utilizado históricamente en el tratamiento de la bacteriemia por S aureus , pero la evidencia de ensayos controlados aleatorios ha demostrado que no produce ningún beneficio general sobre la terapia con antibióticos estándar. [105]
La resistencia a los antibióticos en S. aureus era poco común cuando se introdujo la penicilina por primera vez en 1943. De hecho, en la placa de Petri original en la que Alexander Fleming del Imperial College de Londres observó la actividad antibacteriana del hongo Penicillium estaba creciendo un cultivo de S. aureus . En 1950, el 40% de los aislamientos hospitalarios de S. aureus eran resistentes a la penicilina; en 1960, esta cifra había aumentado al 80%. [106]
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, a menudo pronunciado / ˈ m ɜːr s ə / o / ɛ m ɑːr ɛ s eɪ / ), es una de las temidas cepas de S. aureus que se han vuelto resistentes a la mayoría de los β-lactámicos. antibióticos. Por este motivo, la vancomicina , un antibiótico glicopéptido , se utiliza habitualmente para combatir el MRSA. La vancomicina inhibe la síntesis de peptidoglicano, pero a diferencia de los antibióticos β-lactámicos, los antibióticos glicopéptidos se dirigen a los aminoácidos de la pared celular y se unen a ellos, evitando que se formen enlaces cruzados de peptidoglicano. Las cepas de MRSA se encuentran con mayor frecuencia asociadas con instituciones como hospitales, pero son cada vez más prevalentes en infecciones adquiridas en la comunidad. [ cita necesaria ]
Las infecciones menores de la piel se pueden tratar con un ungüento antibiótico triple . [107] Un agente tópico que se prescribe es la mupirocina , un inhibidor de la síntesis de proteínas producido naturalmente por Pseudomonas fluorescens y que ha tenido éxito en el tratamiento del transporte nasal de S. aureus. [47]
Se descubrió que S. aureus era el segundo patógeno principal en muertes asociadas con la resistencia a los antimicrobianos en 2019. [108]
La resistencia de los estafilococos a la penicilina está mediada por la producción de penicilinasa (una forma de beta-lactamasa ): una enzima que escinde el anillo β-lactámico de la molécula de penicilina, haciendo que el antibiótico sea ineficaz. Los antibióticos β-lactámicos resistentes a la penicilinasa, como meticilina , nafcilina , oxacilina , cloxacilina , dicloxacilina y flucloxacilina, son capaces de resistir la degradación por la penicilinasa estafilocócica. [ cita necesaria ]
La resistencia a la meticilina está mediada por el operón mec , parte del casete cromosómico estafilocócico mec (SCC mec ). SCCmec es una familia de elementos genéticos móviles, que es una importante fuerza impulsora de la evolución de S. aureus . [99] La resistencia la confiere el gen mecA , que codifica una proteína de unión a penicilina alterada (PBP2a o PBP2') que tiene una menor afinidad por unirse a β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos ). Esto permite la resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos y evita su uso clínico durante las infecciones por MRSA. Los estudios han explicado que este elemento genético móvil ha sido adquirido por diferentes linajes en eventos de transferencia de genes separados, lo que indica que no existe un ancestro común de diferentes cepas de MRSA. [109] Curiosamente, un estudio sugiere que MRSA sacrifica la virulencia, por ejemplo, la producción de toxinas y la invasividad, por la supervivencia y la creación de biopelículas [110].
Los antibióticos aminoglucósidos , como la kanamicina , la gentamicina y la estreptomicina , alguna vez fueron eficaces contra las infecciones estafilocócicas hasta que las cepas desarrollaron mecanismos para inhibir la acción de los aminoglucósidos, que se produce a través de interacciones de aminas protonadas y/o hidroxilo con el ARN ribosómico de la subunidad ribosómica 30S bacteriana . [111] Actualmente se aceptan ampliamente tres mecanismos principales de resistencia a los aminoglucósidos: enzimas modificadoras de aminoglucósidos, mutaciones ribosómicas y salida activa del fármaco fuera de las bacterias. [ cita necesaria ]
Las enzimas modificadoras de aminoglucósidos inactivan el aminoglucósido uniendo covalentemente un resto fosfato , nucleótido o acetilo al grupo funcional clave amina o alcohol (o a ambos grupos) del antibiótico. Esto cambia la carga o dificulta estéricamente el antibiótico, disminuyendo su afinidad de unión ribosómica. En S. aureus , la enzima modificadora de aminoglucósidos mejor caracterizada es la aminoglucósido adenililtransferasa 4'IA ( ANT(4')IA ). Esta enzima ha sido resuelta mediante cristalografía de rayos X. [112] La enzima es capaz de unir una fracción adenilo al grupo 4' hidroxilo de muchos aminoglucósidos, incluidos la kanamicina y la gentamicina. [ cita necesaria ]
La resistencia a los glucopéptidos suele estar mediada por la adquisición del gen vanA , que se origina a partir del transposón Tn1546 que se encuentra en un plásmido en los enterococos y codifica una enzima que produce un peptidoglicano alternativo al que no se unirá la vancomicina. [113]
Hoy en día, S. aureus se ha vuelto resistente a muchos antibióticos de uso común. En el Reino Unido, sólo el 2% de todos los aislamientos de S. aureus son sensibles a la penicilina, con un cuadro similar en el resto del mundo. Las penicilinas resistentes a las β-lactamasas (meticilina, oxacilina, cloxacilina y flucloxacilina) se desarrollaron para tratar S. aureus resistente a la penicilina y todavía se utilizan como tratamiento de primera línea. La meticilina fue el primer antibiótico de esta clase que se utilizó (se introdujo en 1959), pero sólo dos años después, se informó en Inglaterra el primer caso de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). [114]
A pesar de esto, MRSA en general siguió siendo un hallazgo poco común, incluso en entornos hospitalarios, hasta la década de 1990, cuando la prevalencia de MRSA en los hospitales se disparó y ahora es endémico . [115] Ahora bien, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) no solo es un patógeno humano que causa una variedad de infecciones, como infecciones de la piel y los tejidos blandos (IPTB), neumonía y sepsis, sino que también puede causar enfermedades en animales. conocido como MRSA asociado al ganado (LA-MRSA). [116]
Las infecciones por MRSA tanto en el hospital como en la comunidad se tratan comúnmente con antibióticos no β-lactámicos, como clindamicina (una lincosamina) y cotrimoxazol (también conocido comúnmente como trimetoprim / sulfametoxazol ). La resistencia a estos antibióticos también ha llevado al uso de nuevos antibióticos antigrampositivos de amplio espectro, como el linezolid , debido a su disponibilidad como fármaco oral. El tratamiento de primera línea para las infecciones invasivas graves debidas a MRSA son actualmente los antibióticos glicopéptidos (vancomicina y teicoplanina ). Se producen una serie de problemas con estos antibióticos, como la necesidad de administración intravenosa (no hay ninguna preparación oral disponible), toxicidad y la necesidad de controlar los niveles del fármaco periódicamente mediante análisis de sangre. Además, los antibióticos glicopéptidos no penetran muy bien en los tejidos infectados (esto es especialmente preocupante en las infecciones del cerebro y las meninges y en la endocarditis ). Los glicopéptidos no deben usarse para tratar S. aureus sensible a la meticilina (MSSA), ya que los resultados son inferiores. [117]
Debido al alto nivel de resistencia a las penicilinas y a la posibilidad de que MRSA desarrolle resistencia a la vancomicina, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. han publicado directrices para el uso apropiado de vancomicina. En situaciones en las que se sabe que la incidencia de infecciones por MRSA es alta, el médico tratante puede optar por utilizar un antibiótico glicopéptido hasta que se conozca la identidad del organismo infectante. Una vez que se confirma que la infección se debe a una cepa de S. aureus susceptible a la meticilina , se puede cambiar el tratamiento a flucloxacilina o incluso penicilina, según corresponda. [ cita necesaria ]
S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) es una cepa de S. aureus que se ha vuelto resistente a los glicopéptidos. El primer caso de S. aureus intermedio con vancomicina (VISA) se notificó en Japón en 1996; [118] pero el primer caso de S. aureus verdaderamente resistente a los antibióticos glicopéptidos no se informó hasta 2002. [119] Se habían notificado tres casos de infección por VRSA en los Estados Unidos hasta 2005. [120] Al menos en parte, el antimicrobiano La resistencia en S. aureus puede explicarse por su capacidad de adaptación. Múltiples vías de transducción de señales de dos componentes ayudan a S. aureus a expresar genes necesarios para sobrevivir bajo estrés antimicrobiano. [121]
Entre los diversos mecanismos que adquiere MRSA para eludir la resistencia a los antibióticos (p. ej., inactivación de fármacos, alteración del objetivo, reducción de la permeabilidad) también existe la sobreexpresión de bombas de eflujo . Las bombas de eflujo son proteínas integradas en la membrana que son fisiológicamente necesarias en la célula para la exportación de compuestos xenobióticos. Se dividen en seis familias, cada una de las cuales tiene una estructura, función y transporte de energía diferente. Las principales bombas de eflujo de S. aureus son la MFS ( Major Facilitator Superfamily ) que incluye tanto la bomba MdeA como la bomba NorA y la MATE (Multidrug and Toxin Extrusion) a la que pertenece la bomba MepA. Para el transporte, estas familias utilizan un potencial electroquímico y un gradiente de concentración de iones, mientras que la familia de casetes de unión a ATP (ABC) adquiere su energía de la hidrólisis del ATP. [ cita necesaria ]
Estas bombas son sobreexpresadas por MDR S. aureus ( S. aureus multirresistente ) y el resultado es una expulsión excesiva del antibiótico fuera de la célula, lo que hace que su acción sea ineficaz. Las bombas de expulsión también contribuyen significativamente al desarrollo de biopelículas impenetrables. [ cita necesaria ]
Modulando directamente la actividad de las bombas de eflujo o disminuyendo su expresión, puede ser posible modificar el fenotipo resistente y restaurar la eficacia de los antibióticos existentes. [122]
Aproximadamente el 33% de la población estadounidense es portadora de S. aureus y aproximadamente el 2% es portadora de MRSA . [123] Incluso los proveedores de atención médica pueden ser colonizadores de MRSA. [124]
Ser portador de S. aureus es una fuente importante de infección hospitalaria (también llamada nosocomial) y de MRSA adquirida en la comunidad. Aunque S. aureus puede estar presente en la piel del huésped, una gran proporción de su transporte se realiza a través de las fosas nasales anteriores de los conductos nasales [2] y además puede estar presente en los oídos. [125] La capacidad de los conductos nasales para albergar S. aureus resulta de una combinación de una inmunidad del huésped debilitada o defectuosa y la capacidad de la bacteria para evadir la inmunidad innata del huésped. [126] El transporte nasal también está implicado en la aparición de infecciones por estafilococos. [127]
La propagación de S. aureus (incluido MRSA) generalmente se produce a través del contacto de persona a persona, aunque recientemente algunos veterinarios han descubierto que la infección se puede transmitir a través de mascotas, [128] y se cree que la contaminación ambiental juega un papel relativamente menos importante. [129] Por lo tanto, el énfasis en las técnicas básicas de lavado de manos es eficaz para prevenir su transmisión. El uso de delantales y guantes desechables por parte del personal reduce el contacto piel con piel, por lo que reduce aún más el riesgo de transmisión . [130]
Recientemente, [ ¿ cuándo? ] Se han notificado innumerables casos de S. aureus en hospitales de todo Estados Unidos. La transmisión del patógeno se facilita en entornos médicos donde la higiene de los trabajadores sanitarios es insuficiente. S. aureus es una bacteria increíblemente resistente, como se demostró en un estudio en el que sobrevivió en poliéster durante poco menos de tres meses; [131] el poliéster es el material principal utilizado en las cortinas de privacidad de los hospitales.
Las bacterias son transportadas por las manos de los trabajadores de la salud, quienes pueden recogerlas de un paciente aparentemente sano que porta una cepa benigna o comensal de S. aureus y luego transmitirla al siguiente paciente tratado. La introducción de la bacteria en el torrente sanguíneo puede provocar diversas complicaciones, como endocarditis, meningitis y, si es generalizada, sepsis . [ cita necesaria ]
El etanol ha demostrado ser un desinfectante tópico eficaz contra MRSA. El amonio cuaternario se puede utilizar junto con etanol para aumentar la duración de la acción desinfectante. La prevención de infecciones nosocomiales pasa por una limpieza rutinaria y terminal . Vapor de alcohol no inflamable en CO2 Los sistemas NAV-CO 2 tienen la ventaja de que no atacan los metales ni los plásticos utilizados en entornos médicos y no contribuyen a la resistencia antibacteriana. [ cita necesaria ]
Un medio importante y previamente no reconocido de colonización y transmisión de MRSA asociado a la comunidad es durante el contacto sexual. [132]
S. aureus muere en un minuto a 78 °C y en diez minutos a 64 °C, pero es resistente a la congelación . [133] [134]
Se ha descrito que determinadas cepas de S. aureus son resistentes a la desinfección con cloro. [135] [136]
El uso de ungüento de mupirocina puede reducir la tasa de infecciones debidas al transporte nasal de S. aureus. [137] Existe evidencia limitada de que la descontaminación nasal de S. aureus usando antibióticos o antisépticos puede reducir las tasas de infecciones del sitio quirúrgico. [138]
A partir de 2021, no existe ninguna vacuna aprobada contra S. aureus . Se han realizado ensayos clínicos iniciales para varias vacunas candidatas, como StaphVax y PentaStaph de Nabi, V710 de Intercell / Merck , SA75 de VRi y otras. [140]
Si bien algunos de estos candidatos a vacunas han mostrado respuestas inmunes, otros agravaron una infección por S. aureus . Hasta la fecha, ninguno de estos candidatos ofrece protección contra una infección por S. aureus . El desarrollo de StaphVax de Nabi se detuvo en 2005 después de que fracasaran los ensayos de fase III. [141] La primera variante de la vacuna V710 de Intercell se suspendió durante la fase II/III después de que se observara una mayor mortalidad y morbilidad entre los pacientes que desarrollaron infección por S. aureus . [142]
PentaStaph, la vacuna candidata mejorada contra S. aureus de Nabi, se vendió en 2011 a GlaxoSmithKline Biologicals SA [143]. El estado actual de PentaStaph no está claro. Un documento de la OMS indica que PentaStaph fracasó en la etapa de prueba de fase III. [144]
En 2010, GlaxoSmithKline inició un estudio ciego de fase 1 para evaluar su vacuna GSK2392103A. [145] A partir de 2016, esta vacuna ya no se encuentra en desarrollo activo. [146]
La vacuna SA4Ag de cuatro antígenos de S. aureus de Pfizer recibió la designación de vía rápida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en febrero de 2014. [147] En 2015, Pfizer comenzó un ensayo de fase 2b con respecto a la vacuna SA4Ag. [148] Los resultados de la fase 1 publicados en febrero de 2017 mostraron una inmunogenicidad muy sólida y segura del SA4Ag. [149] La vacuna se sometió a un ensayo clínico hasta junio de 2019, con resultados publicados en septiembre de 2020, que no demostraron una reducción significativa en la infección del torrente sanguíneo posoperatoria después de la cirugía. [148]
En 2015, Novartis Vaccines and Diagnostics, una antigua división de Novartis y ahora parte de GlaxoSmithKline, publicó resultados preclínicos prometedores de su vacuna contra Staphylococcus aureus de cuatro componentes , 4C-staph. [150]
Además del desarrollo de vacunas, se están realizando investigaciones para desarrollar opciones de tratamiento alternativas que sean efectivas contra cepas resistentes a los antibióticos, incluido MRSA. Ejemplos de tratamientos alternativos son la terapia con fagos , los péptidos antimicrobianos y la terapia dirigida al huésped . [151] [152]
En investigaciones y pruebas de laboratorio se utilizan varias cepas estándar de S. aureus (llamadas "cultivos tipo"), como por ejemplo:
Las infecciones de la piel son las más comunes. Pueden parecer granos o forúnculos.
