La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido que se usa para tratar varios tipos de infecciones bacterianas . [4] Esto puede incluir infecciones óseas , endocarditis , enfermedad inflamatoria pélvica , meningitis , neumonía , infecciones del tracto urinario y sepsis , entre otras. [4] No es eficaz para las infecciones por gonorrea o clamidia . [4] Puede administrarse por vía intravenosa , mediante inyección intramuscular o tópicamente . [4] Las formulaciones tópicas se pueden usar en quemaduras o para infecciones del exterior del ojo. [5] A menudo solo se usa durante dos días hasta que los cultivos bacterianos determinan a qué antibióticos específicos es sensible la infección. [6] La dosis requerida debe controlarse mediante análisis de sangre. [4]
La gentamicina puede causar problemas en el oído interno y problemas renales . [4] Los problemas del oído interno pueden incluir problemas de equilibrio y pérdida de audición . [4] Estos problemas pueden ser permanentes. [4] Si se usa durante el embarazo , puede causar daño al feto en desarrollo. [4] Sin embargo, parece ser seguro usarlo durante la lactancia . [7] La gentamicina es un tipo de aminoglucósido [4] y actúa alterando la capacidad de las bacterias para producir proteínas, lo que normalmente mata a las bacterias . [4]
La gentamicina es producida naturalmente por la bacteria Micromonospora purpurea , [8] [4] fue patentada en 1962 y aprobada para uso médico en 1964. [9] El antibiótico se obtiene del cultivo de Micromonospora perforando la pared celular de la bacteria. Se están realizando investigaciones actuales para comprender la biosíntesis de este antibiótico en un intento de aumentar la expresión y forzar la secreción de gentamicina para obtener títulos más altos . La gentamicina está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] La Organización Mundial de la Salud clasifica la gentamicina como de importancia crítica para la medicina humana. [11] Está disponible como medicamento genérico . [12]
La gentamicina es activa contra una amplia gama de infecciones bacterianas, principalmente bacterias Gram negativas, incluidas Pseudomonas , Proteus , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter aerogenes , Serratia y Staphylococcus Gram positivos . [13] La gentamicina se utiliza en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones de la sangre, huesos y tejidos blandos de estas bacterias susceptibles. [14]
No hay pruebas suficientes para respaldar la gentamicina como tratamiento de primera línea de la infección por Neisseria gonorrhoeae . [15] La gentamicina no se usa para las infecciones bacterianas por Neisseria meningitidis o Legionella pneumophila (debido al riesgo de que la persona entre en shock debido a la endotoxina del lípido A que se encuentra en ciertos organismos gramnegativos). La gentamicina también es útil contra Yersinia pestis (responsable de la peste ), sus parientes y Francisella tularensis (el organismo responsable de la tularemia que se ve a menudo en cazadores y tramperos). [dieciséis]
Algunas Enterobacterias , Pseudomonas spp. , Enterococos spp. , Staphylococcus aureus y otros Staphylococcus spp. tienen diversos grados de resistencia a la gentamicina. [17]
No se recomienda la gentamicina durante el embarazo a menos que los beneficios superen los riesgos para la madre. La gentamicina puede atravesar la placenta y se han observado varios informes de sordera congénita bilateral irreversible en niños. La inyección intramuscular de gentamicina en las madres puede provocar debilidad muscular en el recién nacido . [14]
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la gentamicina en madres lactantes. Se encuentran niveles detectables de gentamicina en la leche materna y en los bebés lactantes. [14]
En los ancianos, se debe evaluar la función renal antes de comenzar el tratamiento, así como durante el tratamiento, debido a una disminución en la tasa de filtración glomerular. Los niveles de gentamicina en el cuerpo pueden permanecer más altos durante un período de tiempo más largo en esta población. La gentamicina debe usarse con precaución en personas con disfunción renal , auditiva , vestibular o neuromuscular . [13]
Es posible que la gentamicina no sea apropiada para usar en niños, incluidos los bebés. Los estudios han demostrado niveles séricos más altos y una vida media más larga en esta población. [18] La función renal debe controlarse periódicamente durante el tratamiento. Los efectos a largo plazo del tratamiento pueden incluir pérdida de audición y problemas de equilibrio. Se han informado hipocalcemia , hipopotasemia y debilidad muscular cuando se usa mediante inyección. [13]
La gentamicina no debe usarse si una persona tiene antecedentes de hipersensibilidad , como anafilaxia u otra reacción tóxica grave a la gentamicina o cualquier otro aminoglucósido . [14] Se requiere mayor cuidado en personas con miastenia gravis y otros trastornos neuromusculares, ya que existe el riesgo de que la debilidad empeore. [4] También se debe evitar la gentamicina cuando se prescriben antibióticos empíricos en el contexto de un posible botulismo infantil (la ampicilina con gentamicina se usa comúnmente como terapia empírica en bebés), también debido al empeoramiento de la función neuromuscular. [19]
Los efectos adversos de la gentamicina pueden variar desde reacciones menos graves, como náuseas y vómitos, hasta reacciones más graves que incluyen: [13]
Se cree que la nefrotoxicidad y la ototoxicidad están relacionadas con la dosis: dosis más altas causan una mayor probabilidad de toxicidad. [13] Estas dos toxicidades pueden haber retrasado su presentación, y a veces no aparecen hasta después de completar el tratamiento. [13]
El daño renal es un problema en 10 a 25% de las personas que reciben aminoglucósidos, y la gentamicina es uno de los fármacos más nefrotóxicos de esta clase. [20] A menudo, la nefrotoxicidad aguda es reversible, pero puede ser fatal. [13] El riesgo de nefrotoxicidad puede verse afectado por la dosis, la frecuencia, la duración de la terapia y el uso concurrente de ciertos medicamentos, como AINE , diuréticos , cisplatino , ciclosporina , cefalosporinas , anfotericina , medios de contraste de yoduro y vancomicina . [20]
Los factores que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad incluyen: [20]
La disfunción renal se controla midiendo la creatinina en la sangre, los niveles de electrolitos, la producción de orina , la presencia de proteínas en la orina y las concentraciones de otras sustancias químicas, como la urea, en la sangre. [20]
Aproximadamente el 11% de la población que recibe aminoglucósidos experimenta daños en el oído interno . [21] Los síntomas comunes de daño al oído interno incluyen tinnitus , pérdida de audición, vértigo , problemas de coordinación y mareos. [22] El uso crónico de gentamicina puede afectar dos áreas de los oídos. En primer lugar, el daño de las células ciliadas del oído interno puede provocar una pérdida auditiva irreversible. En segundo lugar, el daño al aparato vestibular del oído interno puede provocar problemas de equilibrio. [22] Para reducir el riesgo de ototoxicidad durante el tratamiento, se recomienda mantenerse hidratado. [13]
Los factores que aumentan el riesgo de daño al oído interno incluyen: [13] [14]
La gentamicina es un antibiótico bactericida que actúa uniendo la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, lo que afecta negativamente la síntesis de proteínas . Generalmente se acepta que el mecanismo de acción principal funciona mediante la eliminación de la capacidad del ribosoma para discriminar las interacciones adecuadas entre el ARN de transferencia y el ARN mensajero . [23] Por lo general, si un ARNt incorrecto se empareja con un codón de ARNm en el sitio aminoacil del ribosoma, las adenosinas 1492 y 1493 se excluyen de la interacción y se retraen, lo que indica al ribosoma que rechace el ARNt aminoacilado :: Complejo termoinestable del factor de elongación. . [24] Sin embargo, cuando la gentamicina se une a la hélice 44 del ARNr 16S , obliga a las adenosinas a mantener la posición que adoptan cuando hay una coincidencia correcta o similar entre el ARNt-aa y el ARNm. [25] Esto conduce a la aceptación de aa-tRNA incorrectos, lo que hace que el ribosoma sintetice proteínas con aminoácidos incorrectos colocados en todas partes (aproximadamente cada 1 en 500). [26] Las proteínas no funcionales y mal traducidas se pliegan y agregan mal, lo que eventualmente conduce a la muerte de la bacteria. Se ha propuesto un mecanismo secundario basado en estructuras cristalinas de gentamicina en un sitio de unión secundario en la hélice 69 del ARNr 23S , que interactúa con la hélice 44 y proteínas que reconocen codones de parada . En este sitio secundario, se cree que la gentamicina impide las interacciones del ribosoma con los factores de reciclaje del ribosoma, lo que hace que las dos subunidades del ribosoma permanezcan formando complejos incluso después de que se completa la traducción. Esto crea un conjunto de ribosomas inactivos que ya no pueden reiniciar ni traducir nuevas proteínas. [27]
Dado que la gentamicina se deriva de la especie Micromonospora , la columna vertebral de este antibiótico es el aminociclitol 2-desoxiestreptamina. [28] [29] Este anillo de seis carbonos está sustituido en las posiciones de carbono 4 y 6 por las moléculas de aminoazúcar purpurosamina cíclica y garosamina, respectivamente. [30] [28] El complejo de gentamicina se diferencia en cinco componentes principales (C 1 , C 1a , C 2 , C 2a , C 2b ) y múltiples componentes menores mediante sustitución en el carbono 6' de la unidad purpurosamina indicada en la imagen a la derecha por R 1 y R 2 . [30] [28] [31] [32] R 1 y R 2 pueden tener las siguientes sustituciones para algunas de las especies en el complejo de gentamicina. [30] [33] [29]
La gentamicina se compone de varios componentes y fracciones de gentamicina relacionados que tienen distintos grados de potencia antimicrobiana. [34] Los componentes principales de la gentamicina incluyen miembros del complejo de gentamicina C: gentamicina C 1 , gentamicina C 1a y gentamicina C 2 , que componen aproximadamente el 80% de la gentamicina y se ha descubierto que tienen la mayor actividad antibacteriana. La gentamicina A, B, X y algunas otras constituyen el 20% restante de la gentamicina y tienen una actividad antibiótica menor que el complejo de gentamicina C. [32] La composición exacta de una muestra o lote de gentamicina determinado no está bien definida, y el nivel de componentes de gentamicina C u otros componentes de la gentamicina puede diferir de un lote a otro dependiendo del fabricante de gentamicina o del proceso de fabricación. Debido a esta variabilidad entre lotes, puede resultar difícil estudiar diversas propiedades de la gentamicina, incluidas la farmacocinética y la susceptibilidad de los microorganismos, si existe una combinación desconocida de compuestos químicamente relacionados pero diferentes. [35]
La biosíntesis completa de la gentamicina no está del todo aclarada. Los genes que controlan la biosíntesis de gentamicina son de particular interés debido a la dificultad de obtener el antibiótico después de su producción. [32] [31] [33] [36] [37] Dado que la gentamicina se recolecta en la superficie celular y la superficie celular debe perforarse de alguna manera para obtener el antibiótico. [32] [31] [33] [36] [37] Muchos proponen que la cantidad de gentamicina recolectada después de la producción podría aumentar si los genes se identifican y redirigen para secretar el antibiótico en lugar de recolectar gentamicina en la superficie celular. [32] [31] [33] [36] [37] La literatura también está de acuerdo con la vía de biosíntesis de gentamicina que comienza con la defosforilación , transaminación , deshidrogenación y finalmente glicosilación de la D- glucosa-6-fosfato con D- glucosamina para generar paromamina dentro de Micromonospora. equinospora . [30] La adición de D- xilosa conduce al primer intermediario de la vía del complejo de gentamicina C, la gentamicina A2. [30] [38] La gentamicina A2 está C-metilada y epimerizada en gentamicina X 2 , el primer punto de ramificación de esta vía de biosíntesis [38]
Cuando el radical S-adenosil-L-metionina GenK, dependiente de cobalamina , actúa sobre X 2 , la posición de carbono 6' se metila para formar el intermedio farmacológicamente activo G418 [39] [38] [30] [40] G418 y luego sufre deshidrogenación y aminación en la posición C6' por el gen de la deshidrogenasa, GenQ, para generar el JI-20B farmacológicamente activo, aunque se propone incorporar otro intermediario, 6'-dehidro-6'oxo-G418 (6'DOG). entre este paso y para el cual se propone el gen GenB1 como gen aminante . [30] [41] JI-20B se deshidroxila y epimeriza al primer componente del complejo de gentamicina C, gentamicina C2a, que luego se somete a una epimerización por GenB2 y luego a una N-metilación por un gen no confirmado para formar el producto final en este punto de ramificación. , gentamicina C1. [38] [41] [30] [42]
Cuando X 2 pasa por alto GenK y es directamente deshidrogenado y aminado por la enzima GenQ, se forma el otro intermedio farmacológicamente relevante, JI-20A. [30] [41] Sin embargo, se ha identificado un intermedio para este paso, la 6'-deshidro-6'-oxo-gentamicina X2 (6'-DOX), para la cual la enzima GenB1 está diseñada como enzima aminadora . [41] Luego, JI-20A se deshidroxila en el primer componente del complejo de gentamicina C para esta rama, la gentamicina C1a, mediante una reacción catalítica con GenB4. [42] C1a luego sufre una N-metilación mediante una enzima no confirmada para formar el componente final, gentamicina C2b. [41] [38] [30] [42]
La gentamicina sólo se sintetiza mediante fermentación sumergida y se ha descubierto que las fuentes inorgánicas de nutrientes reducen la producción. [30] La fermentación tradicional utilizaba caldo de carne de levadura, [31] pero se han realizado investigaciones para optimizar el medio de crecimiento para producir el complejo de gentamicina C debido a que el complejo C es actualmente el único componente farmacéuticamente relevante. [30] Los componentes principales del medio de crecimiento son fuentes de carbono, principalmente azúcares, pero varios estudios encontraron una mayor producción de gentamicina al agregar aceites vegetales y de pescado y una disminución de la producción de gentamicina con la adición de glucosa , xilosa y varios ácidos carboxílicos . [30] La triptona y diversas formas de levadura y derivados de levadura se utilizan tradicionalmente como fuente de nitrógeno en el medio de crecimiento, pero varios aminoácidos , harina de soja , licor de maíz macerado , sulfato de amonio y cloruro de amonio han demostrado ser aditivos beneficiosos. [30] [33] Los iones fosfato , iones metálicos ( cobalto y algunos otros en baja concentración), varias vitaminas (principalmente vitaminas B ), bases de purina y pirimidina también se complementan en el medio de crecimiento para aumentar la producción de gentamicina, pero el margen de El aumento depende de la especie de Micromonospora y de los demás componentes del medio de crecimiento. [30] [36] Con todos estos aditivos antes mencionados, el pH y la aireación son factores determinantes clave para la cantidad de gentamicina producida. [30] [33] Se utiliza un rango de pH de 6,8 a 7,5 para la biosíntesis de gentamicina y la aireación se determina mediante experimentación independiente que depende del tipo de medio de crecimiento y de las especies de Micromonospora . [30] [33]
La gentamicina se produce por la fermentación de Micromonospora purpurea . Fue descubierto en 1963 por Weinstein, Wagman et al. en Schering Corporation en Bloomfield, Nueva Jersey, mientras trabajaba con material de origen (muestras de suelo) proporcionado por Rico Woyciesjes. [8] Cuando M. purpurea crece en cultivo, adquiere un color púrpura vivo similar al color del tinte violeta de genciana y, por eso, la gentamicina tomó el nombre que recibió. Posteriormente, fue purificado y determinadas las estructuras de sus tres componentes por Cooper, et al., también en Schering Corporation. Inicialmente se utilizó como tratamiento tópico para quemaduras en unidades de quemados en Atlanta y San Antonio y se introdujo en el uso intravenoso en 1971. Sigue siendo un pilar para su uso en la sepsis . [ cita necesaria ]
Es sintetizado por Micromonospora , un género de bacterias Gram positivas ampliamente presente en el medio ambiente (agua y suelo). Según el Comité de Nombres Genéricos de la Asociación Médica Estadounidense , los antibióticos no producidos por Streptomyces no deben usar y al final del nombre, y para resaltar sus orígenes biológicos específicos, gentamicina y otros antibióticos relacionados producidos por este género ( verdamicina , mutamicina, sisomicina) . , netilmicin y retymicin) tienen sus grafías terminadas en ~micin y no en ~mycin . [43]
La gentamicina también se utiliza en la investigación de biología molecular como agente antibacteriano en cultivos de tejidos y células, para prevenir la contaminación de cultivos estériles. La gentamicina es uno de los pocos antibióticos termoestables que permanece activo incluso después del tratamiento en autoclave , lo que lo hace particularmente útil en la preparación de algunos medios de crecimiento microbiológicos. [ cita necesaria ]
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