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Sortasa se refiere a un grupo de enzimas procarióticas que modifican las proteínas de la superficie reconociendo y escindiendo una señal de clasificación carboxilo terminal . Para la mayoría de los sustratos de las enzimas sortasa, la señal de reconocimiento consiste en el motivo LPXTG (Leu-Pro-any-Thr-Gly), luego una secuencia transmembrana altamente hidrófoba , seguida de un grupo de residuos básicos como la arginina . La escisión ocurre entre Thr y Gly, con unión transitoria a través del residuo Thr al residuo Cys del sitio activo, seguida de transpeptidación que une la proteína de forma covalente a los componentes de la pared celular. Las sortasas ocurren en casi todas las bacterias Gram positivas y ocasionalmente en bacterias Gram negativas (p. ej., Shewanella putrefaciens ) o Archaea (p. ej., Methanobacterium thermoautotrophicum ), donde no se ha informado sobre la decoración de la pared celular mediada por LPXTG. [2] [3] Aunque la sortasa A, la sortasa "de mantenimiento", normalmente actúa sobre muchas proteínas dianas, otras formas de sortasa reconocen formas variantes del motivo de escisión o catalizan el ensamblaje de pilinas en pili . [4] [5] [6]

Reacción

La sortasa de Staphylococcus aureus es una transpeptidasa que une proteínas de superficie a la pared celular; se escinde entre Gly y Thr del motivo LPXTG y cataliza la formación de un enlace amida entre el grupo carboxilo de la treonina y el grupo amino del peptidoglicano de la pared celular. [7] [8]

papel biológico

Las proteínas sustrato unidas a las paredes celulares mediante sortasas incluyen enzimas, pilinas y glicoproteínas de superficie grande que median la adhesión. Estas proteínas suelen desempeñar funciones importantes en la virulencia, la infección y la colonización por patógenos.

Las proteínas de superficie no sólo promueven la interacción entre el patógeno invasor y los tejidos animales, sino que también proporcionan estrategias ingeniosas para que las bacterias escapen de la respuesta inmune del huésped. En el caso de la proteína A de S. aureus , las inmunoglobulinas se capturan en la superficie microbiana y camuflan las bacterias durante la invasión de los tejidos del huésped. Los mutantes de S. aureus que carecen del gen srtA no logran anclarse ni mostrar algunas proteínas de superficie y su capacidad para causar infecciones en animales se ve afectada. La sortasa actúa sobre las proteínas de superficie que se inician en la vía de secreción (Sec) y la peptidasa señal elimina su péptido señal. El genoma de S. aureus codifica dos conjuntos de genes de sortasa y secreción. Es concebible que S. aureus haya desarrollado más de una vía para el transporte de 20 proteínas de superficie a la envoltura de la pared celular.

Tenga en cuenta que la exosortasa y la arqueosortasa son funcionalmente análogas, aunque de ninguna manera homólogas a la sortasa. [9]

Como objetivo antibiótico

Se cree que las sortasas son buenos objetivos para nuevos antibióticos [10] , ya que son proteínas importantes para las bacterias patógenas y al menos una empresa ha observado cierto interés comercial limitado. [11]

Estructura

Este grupo de cisteína peptidasas pertenece a la familia de peptidasas MEROPS C60 (clan C-) e incluye miembros de varias subfamilias de sortasas.

Otra subfamilia de sortasas (C60B en MEROPS) contiene proteínas bacterianas sortasa B que tienen aproximadamente 200 residuos de longitud. [12]

Uso en biología estructural.

Los biólogos estructurales aprovechan la actividad transpeptidasa de la sortasa para producir proteínas de fusión in vitro. El motivo de reconocimiento (LPXTG) se añade al extremo C de una proteína de interés, mientras que se añade un motivo de oligoglicina al extremo N de la segunda proteína que se va a ligar. Tras la adición de sortasa a la mezcla de proteínas, los dos péptidos se unen covalentemente a través de un enlace peptídico nativo. Esta reacción la emplean los espectroscopistas de RMN para producir etiquetas de solubilidad invisibles de RMN [13] y los cristalógrafos de rayos X para promover la formación de complejos. [14]

Ver también

Referencias

  1. ^ Cozzi R, Malito E, Nuccitelli A, D'Onofrio M, Martinelli M, Ferlenghi I, Grandi G, Telford JL, Maione D, Rinaudo CD (junio de 2011). "Análisis de estructura y mutagénesis dirigida al sitio de residuos clave definidos y motivos para la sortasa C1 relacionada con pilus en estreptococos del grupo B". Revista FASEB . 25 (6): 1874–86. doi :10.1096/fj.10-174797. hdl : 11562/349253 . PMID  21357525. S2CID  28182632.
  2. ^ Mazmanian SK, Ton-That H, Schneewind O (junio de 2001). "Anclaje de proteínas de superficie catalizado por sortasa a la pared celular de Staphylococcus aureus". Microbiología Molecular . 40 (5): 1049–57. CiteSeerX 10.1.1.513.4509 . doi :10.1046/j.1365-2958.2001.02411.x. PMID  11401711. S2CID  34467346. 
  3. ^ Pallen MJ, Chaudhuri RR, Henderson IR (octubre de 2003). "Análisis genómico de sistemas de secreción". Opinión actual en microbiología . 6 (5): 519–27. doi :10.1016/j.mib.2003.09.005. PMID  14572546.
  4. ^ Oh SY, Budzik JM, Schneewind O (septiembre de 2008). "Las sortasas hacen pili con tres ingredientes". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (37): 13703–4. Código Bib : 2008PNAS..10513703O. doi : 10.1073/pnas.0807334105 . PMC 2544515 . PMID  18784365. 
  5. ^ LeMieux J, Woody S, Camilli A (septiembre de 2008). "Funciones de las clases de Streptococcus pneumoniae en el ensamblaje del pilus RlrA". Revista de Bacteriología . 190 (17): 6002–13. doi :10.1128/JB.00379-08. PMC 2519520 . PMID  18606733. 
  6. ^ Kang HJ, Coulibaly F, Proft T, Baker EN (enero de 2011). Hofmann A (ed.). "Estructura cristalina de Spy0129, una sortasa de clase B de Streptococcus pyogenes implicada en el ensamblaje del pilus". MÁS UNO . 6 (1): e15969. Código Bib : 2011PLoSO...615969K. doi : 10.1371/journal.pone.0015969 . PMC 3019223 . PMID  21264317. 
  7. ^ Mazmanian SK, Liu G, Ton-That H, Schneewind O (julio de 1999). "Staphylococcus aureus sortasa, una enzima que ancla las proteínas de la superficie a la pared celular". Ciencia . 285 (5428): 760–3. doi : 10.1126/ciencia.285.5428.760. PMID  10427003.
  8. ^ Cossart P, Jonquières R (mayo de 2000). "La sortasa, ¿un objetivo universal de los agentes terapéuticos contra las bacterias grampositivas?". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (10): 5013–5. Código bibliográfico : 2000PNAS...97.5013C. doi : 10.1073/pnas.97.10.5013 . PMC 33977 . PMID  10805759. 
  9. ^ Haft DH, Payne SH, Selengut JD (enero de 2012). "Las arqueosortasas y exosortasas son sistemas ampliamente distribuidos que vinculan el tránsito de membrana con la modificación postraduccional". Revista de Bacteriología . 194 (1): 36–48. doi :10.1128/JB.06026-11. PMC 3256604 . PMID  22037399. 
  10. ^ Maresso AW, Schneewind O (marzo de 2008). "La sortasa como objetivo de la terapia antiinfecciosa". Revisiones farmacológicas . 60 (1): 128–41. doi :10.1124/pr.107.07110. PMID  18321961. S2CID  358030.
  11. ^ Tecnologías SIGA (septiembre de 2006). "Anexo 14A". Comisión de Valores de EE.UU . Consultado el 29 de octubre de 2009 .
  12. ^ Pallen MJ, Lam AC, Antonio M, Dunbar K (marzo de 2001). "Una confusión de tipos - ¿una riqueza de sustratos?". Tendencias en Microbiología . 9 (3): 97-102. doi :10.1016/S0966-842X(01)01956-4. PMID  11239768.
  13. ^ Kobashigawa Y, Kumeta H, Ogura K, Inagaki F (marzo de 2009). "Adjunción de una etiqueta de mejora de la solubilidad invisible por RMN mediante un método de ligadura de proteínas mediado por sortasa". Revista de RMN biomolecular . 43 (3): 145–50. doi :10.1007/s10858-008-9296-5. PMID  19140010. S2CID  207183676.
  14. ^ Wang Y, Pascoe HG, Brautigam CA, He H, Zhang X (octubre de 2013). "Base estructural para la activación y catálisis no canónica del dominio de plexina de la proteína activadora Rap GTPasa". eVida . 2 : e01279. doi : 10.7554/eLife.01279 . PMC 3787391 . PMID  24137545. 

Otras lecturas

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