Las proteínas fijadoras de penicilina ( PBP ) son un grupo de proteínas que se caracterizan por su afinidad y unión a la penicilina . Son un constituyente normal de muchas bacterias ; el nombre simplemente refleja la forma en que se descubrió la proteína. Todos los antibióticos β-lactámicos (excepto la tabtoxina-β-lactámico , que inhibe la glutamina sintetasa ) se unen a las PBP, que son esenciales para la síntesis de la pared celular bacteriana . Las PBP son miembros de un subgrupo de enzimas llamadas transpeptidasas . Específicamente, las PBP son DD-transpeptidasas .
Hay una gran cantidad de PBP, generalmente varias en cada organismo, y se encuentran tanto como proteínas citoplasmáticas como unidas a la membrana. Por ejemplo, Spratt (1977) informa que se detectan rutinariamente seis PBP diferentes en todas las cepas de E. coli con pesos moleculares comprendidos entre 40.000 y 91.000. [3] Las diferentes PBP se presentan en diferentes cantidades por célula y tienen afinidades variadas por la penicilina. Las PBP suelen clasificarse en términos generales en categorías de alto peso molecular (HMW) y de bajo peso molecular (LMW). [4] Las proteínas que han evolucionado a partir de las PBP se encuentran en muchos organismos superiores e incluyen la proteína LACTB de los mamíferos . [5]
Todas las PBP participan en las etapas finales de la síntesis de peptidoglicano , que es el componente principal de las paredes celulares bacterianas. La síntesis de la pared celular bacteriana es esencial para el crecimiento, la división celular (y por lo tanto la reproducción) y el mantenimiento de la estructura celular en las bacterias. [2] La inhibición de las PBP conduce a defectos en la estructura de la pared celular e irregularidades en la forma de las células, por ejemplo, filamentación , formas pseudomulticelulares, lesiones que conducen a la formación de esferoplastos y, finalmente, muerte y lisis celular . [6]
Se ha demostrado que las PBP catalizan una serie de reacciones implicadas en el proceso de síntesis de peptidoglicano reticulado a partir de intermediarios lipídicos y median en la eliminación de D - alanina del precursor del peptidoglicano. Se ha demostrado que las enzimas purificadas catalizan las siguientes reacciones: D -alanina carboxipeptidasa, peptidoglicano transpeptidasa y peptidoglicano endopeptidasa. En todas las bacterias que se han estudiado, se ha demostrado que las enzimas catalizan más de una de las reacciones anteriores. [3] La enzima tiene un dominio N-terminal de transglicosilasa insensible a la penicilina (implicado en la formación de cadenas lineales de glicano) y un dominio C-terminal de transpeptidasa sensible a la penicilina (implicado en el entrecruzamiento de las subunidades peptídicas) y la serina en el extremo El sitio activo se conserva en todos los miembros de la familia PBP. [4]
Algunas PBP de bajo peso molecular se asocian con el citoesqueleto de MreB y siguen su rotación alrededor de la célula, insertando petipdoglicano de manera orientada durante el crecimiento celular. [7] Por el contrario, las PBP de alto peso molecular son independientes de MreB y mantienen la integridad de la pared celular al detectar y reparar defectos en el peptidoglicano. [8]
Las PBP se unen a los antibióticos β-lactámicos porque tienen una estructura química similar a las piezas modulares que forman el peptidoglicano. [9] Cuando se unen a la penicilina, el enlace β-lactama amida se rompe para formar un enlace covalente con el residuo catalítico de serina en el sitio activo de las PBP. Esta es una reacción irreversible e inactiva la enzima.
Se han realizado muchas investigaciones sobre las PBP debido a su papel en los antibióticos y la resistencia. La síntesis de la pared celular bacteriana y el papel de las PBP en su síntesis es un muy buen objetivo para los fármacos de toxicidad selectiva porque las vías metabólicas y las enzimas son exclusivas de las bacterias. [10] La resistencia a los antibióticos se debe a la sobreproducción de PBP y la formación de PBP que tienen baja afinidad por las penicilinas (entre otros mecanismos como la producción de lactamasa ). Estos experimentos cambian la estructura de la PBP al agregar diferentes aminoácidos a la proteína, lo que permite nuevos descubrimientos sobre cómo el fármaco interactúa con la proteína. La investigación sobre las PBP ha llevado al descubrimiento de nuevos β-lactámicos semisintéticos, en los que la alteración de las cadenas laterales de la molécula de penicilina original ha aumentado la afinidad de las PBP por la penicilina y, por lo tanto, ha aumentado la eficacia en bacterias con resistencia en desarrollo.
La presencia de la proteína 2A fijadora de penicilina (PBP2A) es responsable de la resistencia a los antibióticos observada en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). [11]
El anillo β-lactámico es una estructura común a todos los antibióticos β-lactámicos. [12]
![Núcleo de penicilina.[13]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9b/Penicillin_Core.svg/1280px-Penicillin_Core.svg.png)
![La filamentación (arriba a la derecha de la micrografía electrónica) ocurre en algunas bacterias cuando se inhibe la PBP3.[6]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d5/Filamentation_1.jpg/1280px-Filamentation_1.jpg)