Un estrógeno ( E ) es un tipo de medicamento que se usa más comúnmente en el control de la natalidad hormonal y la terapia hormonal menopáusica , y como parte de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [1] También se pueden usar en el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas como el cáncer de mama y el cáncer de próstata y para varias otras indicaciones. Los estrógenos se usan solos o en combinación con progestágenos . [1] Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones y para su uso por muchas vías de administración diferentes . [1] Los ejemplos de estrógenos incluyen estradiol bioidéntico , estrógenos conjugados naturales , estrógenos esteroides sintéticos como el etinilestradiol y estrógenos no esteroides sintéticos como el dietilestilbestrol . [1] Los estrógenos son uno de los tres tipos de agonistas de las hormonas sexuales , los otros son los andrógenos / esteroides anabólicos como la testosterona y los progestágenos como la progesterona .
Los efectos secundarios de los estrógenos incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas y edema , entre otros. [1] Otros efectos secundarios de los estrógenos incluyen un mayor riesgo de coágulos sanguíneos , enfermedades cardiovasculares y, cuando se combinan con la mayoría de los progestágenos, cáncer de mama . [1] En los hombres, los estrógenos pueden causar desarrollo de los senos , feminización , infertilidad , niveles bajos de testosterona y disfunción sexual , entre otros.
Los estrógenos son agonistas de los receptores de estrógeno , los objetivos biológicos de los estrógenos endógenos como el estradiol . Tienen efectos importantes en muchos tejidos del cuerpo, incluido el sistema reproductor femenino ( útero , vagina y ovarios ), los senos , los huesos , la grasa , el hígado y el cerebro , entre otros. [1] A diferencia de otros medicamentos como las progestinas y los esteroides anabólicos, los estrógenos no tienen otras actividades hormonales. [1] Los estrógenos también tienen efectos antigonadotrópicos y en dosis suficientemente altas pueden suprimir fuertemente la producción de hormonas sexuales . [1] Los estrógenos median sus efectos anticonceptivos en combinación con las progestinas inhibiendo la ovulación .
Los estrógenos se introdujeron por primera vez para uso médico a principios de la década de 1930. Comenzaron a usarse en el control de la natalidad en combinación con progestinas en la década de 1950. [2] Se han comercializado una variedad de estrógenos diferentes para uso clínico en humanos o uso en medicina veterinaria , aunque solo un puñado de estos son ampliamente utilizados. [3] [4] [5] [6] [7] Estos medicamentos se pueden agrupar en diferentes tipos según el origen y la estructura química . [1] Los estrógenos están ampliamente disponibles en todo el mundo y se utilizan en la mayoría de las formas de control de la natalidad hormonal y en todos los regímenes de terapia hormonal para la menopausia. [3] [4] [6] [5] [1]
Los estrógenos tienen efectos anticonceptivos y se utilizan en combinación con progestinas ( progestágenos sintéticos ) en el control de la natalidad para prevenir el embarazo en las mujeres. Esto se conoce como anticoncepción hormonal combinada . Los efectos anticonceptivos de los estrógenos están mediados por sus efectos antigonadotrópicos y, por lo tanto, por la inhibición de la ovulación . La mayoría de los anticonceptivos orales combinados contienen etinilestradiol o su profármaco mestranol como componente estrogénico, pero algunos contienen estradiol o valerato de estradiol. El etinilestradiol se usa generalmente en anticonceptivos orales en lugar del estradiol porque tiene una farmacocinética oral superior (mayor biodisponibilidad y menor variabilidad interindividual ) y controla el sangrado vaginal de manera más efectiva. Esto se debe a su naturaleza sintética y su resistencia al metabolismo en ciertos tejidos como los intestinos , el hígado y el útero en relación con el estradiol. Además de los anticonceptivos orales, otras formas de anticoncepción hormonal combinada incluyen parches anticonceptivos , anillos vaginales anticonceptivos y anticonceptivos inyectables combinados . Los parches anticonceptivos y los anillos vaginales contienen etinilestradiol como componente de estrógeno, mientras que los anticonceptivos inyectables combinados contienen estradiol o, más típicamente, un éster de estradiol .
A las mujeres posmenopáusicas se les administran estrógenos y otras hormonas para prevenir la osteoporosis y tratar los síntomas de la menopausia, como sofocos, sequedad vaginal, incontinencia urinaria de esfuerzo, sensación de frío, mareos, fatiga, irritabilidad y sudoración. Las fracturas de columna, muñeca y cadera disminuyen entre un 50 y un 70 % y la densidad ósea espinal aumenta aproximadamente un 5 % en aquellas mujeres tratadas con estrógenos dentro de los 3 años posteriores al inicio de la menopausia y durante los 5 a 10 años posteriores.
Antes de que se comprendieran bien los peligros específicos de los estrógenos conjugados, la terapia estándar consistía en 0,625 mg/día de estrógenos conjugados (como Premarin). Sin embargo, existen riesgos asociados con la terapia con estrógenos conjugados. Entre las mujeres posmenopáusicas mayores estudiadas como parte de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), se descubrió que un suplemento de estrógeno conjugado administrado por vía oral estaba asociado con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos peligrosos . Los estudios de la WHI utilizaron un tipo de suplemento de estrógeno, una dosis oral alta de estrógenos conjugados (Premarin solo y con acetato de medroxiprogesterona como Prempro ). [10]
En un estudio del NIH no se ha demostrado que los estrógenos esterificados supongan los mismos riesgos para la salud que los estrógenos conjugados. La terapia hormonal menopáusica tiene efectos favorables sobre los niveles séricos de colesterol y, cuando se inicia inmediatamente después de la menopausia, puede reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares, aunque esta hipótesis aún debe comprobarse en ensayos aleatorios. El estrógeno parece tener un efecto protector sobre la aterosclerosis: reduce los niveles de LDL y triglicéridos, aumenta los niveles de HDL y tiene propiedades de vasodilatación endotelial además de un componente antiinflamatorio.
Se están realizando investigaciones para determinar si los riesgos del uso de suplementos de estrógeno son los mismos para todos los métodos de administración. En particular, el estrógeno aplicado tópicamente puede tener un espectro diferente de efectos secundarios que cuando se administra por vía oral [11] , y los estrógenos transdérmicos no afectan la coagulación ya que se absorben directamente en la circulación sistémica, evitando el metabolismo de primer paso en el hígado. Por lo tanto, esta vía de administración es la preferida en mujeres con antecedentes de enfermedad tromboembólica .
Los estrógenos también se utilizan en el tratamiento de la atrofia vaginal, el hipoestrogenismo (como resultado de hipogonadismo, ooforectomía o insuficiencia ovárica primaria), la amenorrea, la dismenorrea y la oligomenorrea. Los estrógenos también se pueden utilizar para suprimir la lactancia después del parto.
Los estrógenos sintéticos , como los estrógenos 17α-sustituidos como el etinilestradiol y sus ésteres y éteres C3 mestranol , quinestrol y sulfonato de etinilestradiol , y los estrógenos no esteroides como los estilbestroles dietilestilbestrol , hexestrol y dienestrol , ya no se utilizan en la terapia hormonal menopáusica debido a sus efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y los riesgos asociados para la salud. [12]
Los estrógenos se utilizan junto con los progestágenos para tratar el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en las mujeres.
Los estrógenos se utilizan junto con antiandrógenos y progestágenos como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero y otras personas transfemeninas . [13] [14] [15]
La terapia con estrógenos en dosis altas con una variedad de estrógenos como dietilestilbestrol , etinilestradiol , fosfato de poliestradiol , undecilato de estradiol , valerato de estradiol y estradiol se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata en hombres. [16] Es eficaz porque los estrógenos son antiandrógenos funcionales , capaces de suprimir los niveles de testosterona a concentraciones de castración y disminuir los niveles de testosterona libre al aumentar la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La terapia con estrógenos en dosis altas se asocia con una mala tolerabilidad y seguridad, a saber, ginecomastia y complicaciones cardiovasculares como trombosis . [ cita(s) adicional(es) necesaria(s ) ] Por esta razón, ha sido reemplazado en gran medida por antiandrógenos más nuevos, como análogos de la hormona liberadora de gonadotropina y antiandrógenos no esteroides . Sin embargo, todavía se utiliza a veces en el tratamiento del cáncer de próstata [16] y se están estudiando estrógenos más nuevos con perfiles atípicos, como GTx-758 , que tienen perfiles de tolerabilidad mejorados, para su posible aplicación en el cáncer de próstata.
La terapia con estrógenos en dosis altas con potentes estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol se utilizó en el pasado en el tratamiento paliativo del cáncer de mama . [17] Su eficacia es aproximadamente equivalente a la de la terapia antiestrógeno con moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) como el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol . [17] El uso de la terapia con estrógenos en dosis altas en el cáncer de mama ha sido reemplazado en su mayoría por la terapia antiestrógeno debido al perfil de seguridad mejorado de esta última. [17] La terapia con estrógenos en dosis altas fue el estándar de atención para el tratamiento paliativo del cáncer de mama en mujeres hasta fines de la década de 1970 o principios de la de 1980. [18]
Los estrógenos pueden utilizarse en el tratamiento de la infertilidad en mujeres cuando existe la necesidad de desarrollar un moco cervical favorable para los espermatozoides o un revestimiento uterino apropiado . [35] [36]
Los estrógenos como el dietilestilbestrol se usaban anteriormente en dosis altas para ayudar a favorecer el embarazo . [37] Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que el dietilestilbestrol era ineficaz y perjudicial. [37]
Los estrógenos se pueden utilizar para suprimir la lactancia , por ejemplo en el tratamiento de la congestión mamaria o galactorrea . [38] Sin embargo, se necesitan dosis altas, la eficacia es incierta y las dosis altas de estrógenos en el período posparto pueden aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos . [39]
Se ha utilizado estrógeno para inducir la atenuación del crecimiento en niñas altas. [40]
La atenuación del crecimiento inducida por estrógeno se utilizó como parte del controvertido Tratamiento Ashley para evitar que una niña con discapacidad del desarrollo creciera hasta alcanzar el tamaño adulto. [41]
Los estrógenos se han utilizado para tratar la acromegalia . [42] [43] [44] Esto se debe a que suprimen la producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) inducida por la hormona del crecimiento en el hígado . [42] [43] [44]
La terapia con estrógenos en dosis altas se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la desviación sexual , como las parafilias en los hombres. [45] [46] Sin embargo, se ha descubierto que produce muchos efectos secundarios (por ejemplo, ginecomastia , feminización , enfermedad cardiovascular , coágulos de sangre ), por lo que ya no se recomienda para tales fines. [45] La terapia con estrógenos en dosis altas funciona suprimiendo los niveles de testosterona, de manera similar a la terapia con progestágenos en dosis altas y la terapia moduladora de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) . [45] También se han utilizado dosis más bajas de estrógenos en combinación con la terapia con progestágenos en dosis altas en el tratamiento de la desviación sexual en los hombres. [45] De manera similar, se ha asociado una alta incidencia de disfunción sexual con la terapia con estrógenos en dosis altas en hombres tratados con ella para el cáncer de próstata . [47]
Los estrógenos intervienen en el desarrollo de los senos y pueden utilizarse como una forma de mejora hormonal de los senos para aumentar el tamaño de los mismos . [48] [49] [50] [51] [52] Sin embargo, el agrandamiento agudo o temporal de los senos es un efecto secundario bien conocido de los estrógenos, y los aumentos en el tamaño de los senos tienden a retroceder tras la interrupción del tratamiento. [48] [50] [51] Aparte de aquellos sin desarrollo mamario establecido previo, faltan pruebas de un aumento sostenido del tamaño de los senos con estrógenos. [48] [50] [51]
Las pautas publicadas en 2019 y 2020 de la North American Menopause Society (NAMS) y la European Menopause and Andropause Society (EMAS) han revisado el tema de la terapia con estrógenos para los síntomas depresivos en la peri y posmenopausia . [53] [54] Existe cierta evidencia de que los estrógenos son efectivos en el tratamiento de la depresión en mujeres perimenopáusicas. [53] [ 54] [55] [ 56 ] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] La magnitud del beneficio parece ser similar a la de los antidepresivos clásicos . [53] [54] También existe cierta evidencia de que los estrógenos pueden mejorar el estado de ánimo y el bienestar en mujeres perimenopáusicas no deprimidas. [53] [54] [58] [56] Los estrógenos no parecen ser efectivos en el tratamiento de la depresión en mujeres posmenopáusicas . [53] [54] Esto sugiere que existe una ventana de oportunidad para el tratamiento efectivo de los síntomas depresivos con estrógenos. [53] La investigación sobre la terapia combinada de estrógeno y progestágeno para los síntomas depresivos en la peri- y posmenopausia es escasa y no concluyente. [53] [54] Los estrógenos pueden aumentar los beneficios del estado de ánimo de los antidepresivos en mujeres de mediana edad y mayores. [53] [54] La terapia hormonal menopáusica no está aprobada actualmente para el tratamiento de los síntomas depresivos en la peri- o posmenopausia en los Estados Unidos o el Reino Unido debido a la evidencia insuficiente de efectividad. [53] [54] [58] Se necesita más investigación sobre el tema de la terapia con estrógenos para los síntomas depresivos asociados con la menopausia . [61] [59]
Los estrógenos parecen ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia tanto en mujeres como en hombres. [64] [65] [66] [67]
La terapia sistémica con estrógenos en dosis adecuadas es eficaz y se ha utilizado en el tratamiento del acné tanto en mujeres como en hombres, pero provoca efectos secundarios importantes como feminización y ginecomastia en los hombres. [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75]
Los estrógenos que se han comercializado vienen en dos tipos principales: estrógenos esteroides y estrógenos no esteroides . [1] [76]
El estradiol , la estrona y el estriol han sido aprobados como fármacos y se utilizan con fines médicos. [1] El estetrol se encuentra actualmente en desarrollo para indicaciones médicas, pero aún no ha sido aprobado en ningún país. [77] Una variedad de ésteres de estrógeno sintéticos , como el valerato de estradiol , el cipionato de estradiol , el acetato de estradiol , el benzoato de estradiol , el undecilato de estradiol y el fosfato de poliestradiol , se utilizan clínicamente. [1] Los compuestos antes mencionados se comportan como profármacos del estradiol y son mucho más duraderos en comparación cuando se administran por inyección intramuscular o subcutánea. [1] También existen ésteres de estrona y estriol y se utilizan o se han utilizado en medicina clínica, por ejemplo, el sulfato de estrona (p. ej., como estropipato ), el succinato de estriol y el glucurónido de estriol (como Emmenin y Progynon ). [1]
El etinilestradiol es un análogo sintético más potente del estradiol que se utiliza ampliamente en los anticonceptivos hormonales . [1] Otros derivados sintéticos del estradiol relacionados con el etinilestradiol que se utilizan clínicamente incluyen mestranol , quinestrol , sulfonato de etinilestradiol , moxestrol y metilestradiol . Los estrógenos conjugados (nombre comercial Premarin), un producto de estrógeno fabricado a partir de la orina de yeguas preñadas y comúnmente utilizado en la terapia hormonal menopáusica, es una mezcla de estrógenos naturales que incluyen sulfato de estrona y estrógenos equinos como el sulfato de equilina y el sulfato de 17β-dihidroequilina . [1] Un producto relacionado y muy similar a los estrógenos conjugados, que difiere de él solo en la composición, son los estrógenos esterificados . [1]
La testosterona , la prasterona (dehidroepiandrosterona; DHEA), la boldenona (δ 1 -testosterona) y la nandrolona (19-nortestosterona) son andrógenos / esteroides anabólicos (AAS) naturales que forman estradiol como metabolito activo en pequeñas cantidades y pueden producir efectos estrogénicos, sobre todo ginecomastia en hombres en dosis suficientemente altas. [78] De forma similar, varios AAS sintéticos, entre ellos la metiltestosterona , la metandienona , la normetandrona y la noretandrolona , producen metilestradiol o etilestradiol como metabolito activo en pequeñas cantidades y también pueden producir efectos estrogénicos. [78] Algunas progestinas, específicamente los derivados de 19-nortestosterona noretisterona , noretinodrel y tibolona , se metabolizan en estrógenos (por ejemplo, etinilestradiol) y también pueden producir efectos estrogénicos. [1] [79]
El dietilestilbestrol es un estrógeno no esteroide que ya no se utiliza en medicina. Es un miembro del grupo de los estilbestrol . Otros estrógenos de estilbestrol que se han utilizado clínicamente incluyen benzestrol , dienestrol , acetato de dienestrol , dipropionato de dietilestilbestrol , fosfestrol , hexestrol y dipropionato de metestrol . El clorotrianiseno , el metalenestril y el doisinoestrol son estrógenos no esteroides estructuralmente distintos de los estilbestrol que también se han utilizado clínicamente. Si bien se utilizaron ampliamente en el pasado, los estrógenos no esteroides en su mayoría se han descontinuado y ahora rara vez se usan con fines médicos.
Los estrógenos tienen varias contraindicaciones . [80] [81] [82] [83] Un ejemplo es el historial de tromboembolia (coágulos de sangre). [80] [81] [82] [83]
Los efectos secundarios más comunes de los estrógenos en general incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema . En las mujeres, los estrógenos también pueden causar sangrado vaginal , flujo vaginal y anovulación , mientras que en los hombres, los estrógenos también pueden causar ginecomastia ( crecimiento de los senos masculinos ), feminización , desmasculinización , disfunción sexual ( disminución de la libido y disfunción eréctil ), hipogonadismo , atrofia testicular e infertilidad .
Los estrógenos pueden o pueden aumentar el riesgo de problemas poco comunes o raros pero potencialmente graves, incluyendo hiperplasia endometrial , cáncer de endometrio , complicaciones cardiovasculares (p. ej., coágulos sanguíneos , accidente cerebrovascular , ataque cardíaco ), hepatotoxicidad colestásica , enfermedad de la vesícula biliar (p. ej., cálculos biliares ), hiperprolactinemia , prolactinoma y demencia . Estos efectos adversos se moderan por el uso concomitante de un progestágeno , el tipo de progestágeno utilizado y la dosis y vía de administración del estrógeno utilizado.
Alrededor de la mitad de las mujeres con epilepsia que menstrúan tienen un umbral convulsivo más bajo en torno a la ovulación , probablemente debido a los niveles elevados de estrógeno en ese momento. Esto da como resultado un mayor riesgo de convulsiones en estas mujeres.
Las dosis altas de estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol pueden producir efectos secundarios adversos importantes como náuseas , vómitos , dolor de cabeza , malestar y mareos , entre otros. [84] [85] [86] Por el contrario, los estrógenos naturales como el estradiol y los estrógenos conjugados rara vez se asocian con tales efectos. [84] [85] [86] Los efectos secundarios anteriores de los estrógenos sintéticos no parecen ocurrir en mujeres embarazadas , que ya tienen niveles muy altos de estrógeno. [84] Esto sugiere que estos efectos se deben a la actividad estrogénica. [84] Los estrógenos sintéticos tienen efectos marcadamente más fuertes en el hígado y la síntesis de proteínas hepáticas que los estrógenos naturales. [1] [87] [88] [86 ] [89] Esto está relacionado con el hecho de que los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol son mucho más resistentes al metabolismo en el hígado que los estrógenos naturales. [1] [90] [89]
La terapia con estrógenos sin oposición estimula el crecimiento del endometrio y se asocia con un riesgo drásticamente mayor de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas. [91] El riesgo de hiperplasia endometrial aumenta considerablemente a los 6 meses de tratamiento ( O= 5,4) y aumentó aún más después de 36 meses de tratamiento ( OR = 16,0). [91] Esto puede eventualmente progresar a cáncer de endometrio, y el riesgo de cáncer de endometrio aumenta de manera similar con la duración del tratamiento (menos de un año, RR= 1,4; muchos años (p. ej., más de 10 años), RR = 15,0). [91] El riesgo de cáncer de endometrio también permanece significativamente elevado muchos años después de suspender la terapia con estrógenos sin oposición, incluso después de 15 años o más ( RR = 5,8). [91]
Los progestágenos previenen los efectos de los estrógenos en el endometrio. [91] Como resultado, pueden bloquear completamente el aumento del riesgo de hiperplasia endometrial causado por la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas, e incluso pueden disminuirlo por debajo del valor inicial ( OR = 0,3 con terapia continua con estrógeno-progestágeno). [91] La terapia continua con estrógeno-progestágeno es más protectora que la terapia secuencial, y una mayor duración del tratamiento con terapia continua también es más protectora. [91] El aumento del riesgo de cáncer de endometrio se reduce de manera similar con la terapia continua con estrógeno-progestágeno ( RR = 0,2-0,7). [91] Por estas razones, los progestágenos siempre se utilizan junto con los estrógenos en mujeres que tienen úteros intactos. [91]
Los estrógenos afectan la síntesis de proteínas del hígado y, por lo tanto, influyen en el sistema cardiovascular . [1] Se ha descubierto que afectan la producción de una variedad de factores de coagulación y fibrinolíticos , incluido el aumento del factor IX , el factor de von Willebrand , el complejo trombina-antitrombina (TAT), el fragmento 1+2 y el dímero D , y la disminución del fibrinógeno , el factor VII , la antitrombina , la proteína S , la proteína C , el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [1] Aunque esto es cierto para el estrógeno oral, se ha descubierto que el estradiol transdérmico solo reduce el PAI-1 y la proteína S, y en menor medida que el estrógeno oral. [1] Debido a sus efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas, el estrógeno oral es procoagulante y se ha descubierto que aumenta el riesgo de tromboembolia venosa (TEV), incluyendo tanto la trombosis venosa profunda (TVP) como la embolia pulmonar (EP). [1] Por el contrario, los anticonceptivos orales modernos no están asociados con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (ataque cardíaco) en mujeres premenopáusicas sanas, no fumadoras , de cualquier edad, excepto en aquellas con hipertensión (presión arterial alta). [92] [93] Sin embargo, se ha encontrado un aumento pequeño pero significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular, aunque no de infarto de miocardio, en mujeres menopáusicas que toman terapia de reemplazo hormonal. [94] Un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular también se ha asociado con anticonceptivos orales de dosis alta más antiguos que ya no se utilizan. [ 95]
La terapia hormonal menopáusica con dosis de reemplazo de estrógenos y progestágenos se ha asociado con un riesgo significativamente mayor de eventos cardiovasculares como TEV. [96] [97] Sin embargo, se ha encontrado que dichos riesgos varían dependiendo del tipo de estrógeno y la vía de administración. [96] [97] El riesgo de TEV aumenta aproximadamente dos veces en mujeres que toman estrógeno oral para la terapia hormonal menopáusica. [96] [97] Sin embargo, la investigación clínica hasta la fecha generalmente no ha distinguido entre estrógenos conjugados y estradiol. [97] Esto es importante porque se ha encontrado que los estrógenos conjugados son más resistentes al metabolismo hepático que el estradiol y aumentan los factores de coagulación en mayor medida. [1] Solo unos pocos estudios clínicos han comparado los estrógenos conjugados orales y el estradiol oral. [97] Se ha encontrado que los estrógenos conjugados orales poseen un riesgo significativamente mayor de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que el estradiol oral ( OR= 2,08) y estrógenos esterificados orales ( OR= 1,78). [97] [98] [99] Sin embargo, en otro estudio, se encontró que el aumento del riesgo de TEV con 0,625 mg/día de estrógenos conjugados orales más acetato de medroxiprogesterona y 1 o 2 mg/día de estradiol oral más acetato de noretisterona era equivalente ( RR= 4,0 y 3,9, respectivamente). [100] [101] Otros estudios han encontrado que el estradiol oral se asocia de manera similar con un aumento del riesgo de TEV ( RR= 3,5 en uno, O= 3,54 en el primer año de uso en otro). [97] [102] Hasta el momento, no existen ensayos controlados aleatorios que comparen los estrógenos conjugados orales y el estradiol oral en términos de riesgos tromboembólicos y cardiovasculares que permitan sacar conclusiones inequívocas, y se necesita investigación adicional para aclarar esta cuestión. [97] [96] A diferencia de los estrógenos orales como grupo, no se ha encontrado que el estradiol transdérmico en dosis típicas de reemplazo menopáusico aumente el riesgo de TEV u otros eventos cardiovasculares. [96] [94] [97]
Tanto las píldoras anticonceptivas combinadas (que contienen etinilestradiol y una progestina) como el embarazo se asocian con un aumento de aproximadamente 4 veces en el riesgo de TEV, con un aumento del riesgo ligeramente mayor con este último ( OR = 4,03 y 4,24, respectivamente). [103] El riesgo de TEV durante el período posparto es 5 veces mayor que durante el embarazo. [103] Otras investigaciones han encontrado que la tasa de TEV es de 1 a 5 en 10.000 mujeres-año en mujeres que no están embarazadas o que toman una píldora anticonceptiva, de 3 a 9 en 10.000 mujeres-año en mujeres que toman una píldora anticonceptiva, de 5 a 20 en 10.000 mujeres-año en mujeres embarazadas y de 40 a 65 en 10.000 mujeres-año en mujeres en posparto. [104] En el caso de las píldoras anticonceptivas, se ha informado que el riesgo de TEV con dosis altas de etinilestradiol (>50 μg, p. ej., 100 a 150 μg) es aproximadamente el doble que el de las dosis bajas de etinilestradiol (p. ej., 20 a 50 μg). [92] Por ello, ya no se utilizan dosis altas de etinilestradiol en los anticonceptivos orales combinados, y todos los anticonceptivos orales combinados modernos contienen 50 μg de etinilestradiol o menos. [105] [106] El riesgo absoluto de TEV durante el embarazo es de aproximadamente 0,5 a 2 en 1000 (0,125 %). [107]
Además del tipo de estrógeno y la vía de administración, el riesgo de TEV con estrógeno oral también está moderado por otros factores, incluido el uso concomitante de un progestágeno, la dosis, la edad y el tabaquismo . [108] [101] Se ha descubierto que la combinación de estrógeno oral y un progestágeno duplica el riesgo de TEV en relación con el estrógeno oral solo ( RR= 2,05 para la monoterapia con estrógenos y RR= 2,02 para la terapia combinada de estrógeno-progestágeno en comparación). [108] Sin embargo, si bien esto es cierto para la mayoría de los progestágenos, no parece haber un aumento en el riesgo de TEV en relación con el estrógeno oral solo con la adición de progesterona oral o la progestina atípica didrogesterona . [108] [109] [110] La dosis de estrógeno oral parece ser importante para el riesgo de TEV, ya que 1 mg/día de estradiol oral aumentó la incidencia de TEV en 2,2 veces, mientras que 2 mg/día de estradiol oral aumentó la incidencia de TEV en 4,5 veces (ambos en combinación con acetato de noretisterona). [101] El riesgo de TEV y otras complicaciones cardiovasculares con la terapia oral de estrógeno-progestágeno aumenta drásticamente con la edad. [108] En el grupo de estrógenos conjugados orales y acetato de medroxiprogesterona del WHI, los riesgos de TEV estratificados por edad fueron los siguientes: de 50 a 59 años, RR = 2,27; de 60 a 69 años, RR = 4,28; y de 70 a 79 años, RR = 7,46. [108] Por el contrario, en el grupo de monoterapia con estrógenos conjugados orales del WHI, el riesgo de TEV aumentó con la edad de manera similar, pero fue mucho menor: de 50 a 59 años, RR = 1,22; de 60 a 69 años, RR = 1,3; y de 70 a 79 años, RR = 1,44. [108] Además de la terapia hormonal menopáusica, se ha descubierto que la mortalidad cardiovascular aumenta considerablemente con la edad en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y en mujeres embarazadas. [111] [112] Además, se ha descubierto que fumar aumenta exponencialmente la mortalidad cardiovascular en conjunción con el uso de anticonceptivos orales combinados y la edad avanzada. [111] [112] Mientras que el riesgo de muerte cardiovascular es de 0,06 por 100.000 en mujeres de 15 a 34 años que toman un anticonceptivo oral combinado y no fuman, este riesgo aumenta 50 veces a 3,0 por 100.000 en mujeres de 35 a 44 años que toman un anticonceptivo oral combinado y no fuman. [111] [112] Además, en las mujeres que fuman, el riesgo de muerte cardiovascular en estos dos grupos aumenta a 1,73 por 100.000 (29 veces más alto en relación con las no fumadoras) y 19,4 por 100.000 (6,5 veces más alto en relación con las no fumadoras), respectivamente. [111] [112]
Aunque los estrógenos influyen en la producción hepática de factores coagulantes y fibrinolíticos y aumentan el riesgo de TEV y, a veces, de accidente cerebrovascular, también influyen en la síntesis hepática de lípidos sanguíneos y pueden tener efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular. [1] Con el estradiol oral, hay aumentos en los triglicéridos circulantes , colesterol HDL , apolipoproteína A1 y apolipoproteína A2 , y disminuciones en el colesterol total , colesterol LDL , apolipoproteína B y lipoproteína (a) . [1] El estradiol transdérmico tiene efectos menos pronunciados sobre estas proteínas y, en contraste con el estradiol oral, reduce los triglicéridos. [1] A través de estos efectos, los estrógenos orales y transdérmicos pueden proteger contra la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca coronaria en mujeres menopáusicas con endotelio arterial intacto que no tiene lesiones graves . [1]
Aproximadamente el 95% del estradiol ingerido por vía oral se inactiva durante el metabolismo de primer paso. [93] No obstante, los niveles de estradiol en el hígado con la administración oral son suprafisiológicos y aproximadamente 4 a 5 veces más altos que en la circulación debido al primer paso. [1] [113] Esto no ocurre con las vías parenterales de estradiol, como la transdérmica, la vaginal o la inyección. [1] A diferencia del estradiol, el etinilestradiol es mucho más resistente al metabolismo hepático, con una biodisponibilidad oral media de aproximadamente el 45%, [114] y la vía transdérmica tiene un impacto similar en la síntesis de proteínas hepáticas que la vía oral. [115] Los estrógenos conjugados también son más resistentes al metabolismo hepático que el estradiol y muestran efectos desproporcionados en la producción de proteínas hepáticas también, aunque no en la misma magnitud que el etinilestradiol. [1] Se considera que estas diferencias son responsables del mayor riesgo de eventos cardiovasculares con etinilestradiol y estrógenos conjugados en relación con el estradiol. [1]
Los estrógenos sintéticos orales en dosis altas, como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol, se asocian con tasas bastante altas de complicaciones cardiovasculares graves. [116] [117] El dietilestilbestrol se ha asociado con un riesgo de hasta el 35 % de toxicidad cardiovascular y muerte y una incidencia del 15 % de TEV en hombres tratados con él para el cáncer de próstata. [116] [117] A diferencia de los estrógenos sintéticos orales, no se ha encontrado que el fosfato de poliestradiol en dosis altas y el estradiol transdérmico aumenten el riesgo de mortalidad cardiovascular o tromboembolia en hombres con cáncer de próstata, aunque se ha observado una morbilidad cardiovascular significativamente mayor (debido principalmente a un aumento de eventos cardíacos isquémicos no fatales y descompensación cardíaca ) con el fosfato de poliestradiol. [117] [118] [119]
Los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) indican exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto de riesgo de coagulación y TEV con terapia con estrógenos, aunque este tema ha sido debatido. [120] [121] [122] Los niveles de SHBG con píldoras anticonceptivas que contienen diferentes progestinas aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel , de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno , de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest , y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona . [120] También se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. [120] Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (>50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. [123] Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. [124] [125] [126] [127] [128] Se ha descubierto que la terapia con fosfato de poliestradiol parenteral en dosis altas aumenta los niveles de SHBG aproximadamente 1,5 veces. [127]
Los estrógenos son responsables del desarrollo de los senos y, en relación con esto, están fuertemente implicados en el desarrollo del cáncer de mama . [130] [131] Además, los estrógenos estimulan el crecimiento y aceleran la progresión del cáncer de mama ER-positivo . [132] [133] De acuerdo con esto, los antiestrógenos como el modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) tamoxifeno , el antagonista de ER fulvestrant y los inhibidores de la aromatasa (IA) anastrozol y exemestano son todos efectivos en el tratamiento del cáncer de mama ER-positivo. [134] [135] [136] Los antiestrógenos también son efectivos en la prevención del cáncer de mama. [137] [138] [139] Paradójicamente, la terapia con estrógenos en dosis altas también es efectiva en el tratamiento del cáncer de mama y tiene aproximadamente el mismo grado de efectividad que la terapia antiestrógeno, aunque se usa mucho menos comúnmente debido a los efectos adversos. [140] [141] La utilidad de la terapia con estrógenos en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama con ER positivo se atribuye a un efecto bimodal en el que altas concentraciones de estrógenos envían señales a las células del cáncer de mama para que experimenten apoptosis , en contraste con concentraciones más bajas de estrógenos que estimulan su crecimiento. [140] [141]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 14 estudios de 2017 evaluaron el riesgo de cáncer de mama en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas tratadas con estrógenos para los síntomas de la menopausia. [142] Encontraron que el tratamiento con estradiol solo no está asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama ( OR= 0,90 en RCTy OR = 1,11 en estudios observacionales ). [142] Esto estuvo de acuerdo con un análisis previo del tratamiento con solo estrógenos con estradiol o estrógenos conjugados que de manera similar no encontró un aumento del riesgo ( RR = 0,99). [142] Además, otro estudio encontró que el riesgo de cáncer de mama con estradiol y estrógenos conjugados no fue significativamente diferente ( RR = 1,15 para estrógenos conjugados versus estradiol). [142] Estos hallazgos son paradójicos porque la ooforectomía en mujeres premenopáusicas y la terapia antiestrógeno en mujeres posmenopáusicas están bien establecidas como una reducción considerable del riesgo de cáncer de mama ( RR = 0,208 a 0,708 para la quimioprevención con antiestrógenos en mujeres posmenopáusicas). [137] [138] [139] Sin embargo, hay indicios de que puede haber un efecto techo tal que más allá de un cierto umbral de concentración baja (por ejemplo, aproximadamente 10,2 pg/ml para el estradiol), los estrógenos adicionales por sí solos pueden no aumentar aún más el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. [143] También hay indicios de que las fluctuaciones en los niveles de estrógeno a lo largo del ciclo menstrual normal en mujeres premenopáusicas pueden ser importantes para el riesgo de cáncer de mama. [144]
A diferencia de la terapia con solo estrógenos, el tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos, aunque depende del progestágeno utilizado, se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama. [142] [145] El aumento del riesgo depende de la duración del tratamiento, con más de cinco años ( OR = 2,43) teniendo un riesgo significativamente mayor que menos de cinco años ( OR = 1,49). [142] Además, el tratamiento secuencial de estrógenos y progestágenos ( OR = 1,76) se asocia con un menor aumento del riesgo que el tratamiento continuo ( OR = 2,90), que tiene un riesgo comparativamente mucho mayor. [142] El aumento del riesgo también difiere según el progestágeno específico utilizado. [142] El tratamiento con estradiol más acetato de medroxiprogesterona ( OR = 1,19), acetato de noretisterona ( OR = 1,44), levonorgestrel ( OR = 1,47) o un subgrupo de progestágenos mixtos ( OR = 1,99) se asociaron con un mayor riesgo. [142] En una revisión anterior, se encontró que el aumento del riesgo de cáncer de mama no era significativamente diferente entre estos tres progestágenos. [142] Por el contrario, no hay un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama con progesterona bioidéntica ( OR = 1,00) o con la progestina atípica didrogesterona ( OR = 1,10). [142] De acuerdo con esto, otro estudio encontró de manera similar que el riesgo de cáncer de mama no aumentó significativamente con estrógeno-progesterona ( RR= 1,00) o estrógeno-didrogesterona ( RR = 1,16) pero aumentó para el estrógeno combinado con otras progestinas ( RR = 1,69). [91] Estas progestinas incluían acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , medrogestona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de nomegestrol , acetato de noretisterona y promegestona , y las asociaciones para el riesgo de cáncer de mama no diferían significativamente entre las diferentes progestinas en este grupo. [91]
A diferencia de las mujeres cisgénero, el cáncer de mama es extremadamente raro en hombres y mujeres transgénero tratados con estrógenos y/o progestágenos, y la ginecomastia o el desarrollo de las mamas en dichos individuos no parece estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. [146] [147] [148] [149] Asimismo, nunca se ha informado de cáncer de mama en mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos , que de manera similar tienen un genotipo masculino (46,XY), a pesar del hecho de que estas mujeres tienen mamas bien desarrolladas. [150] [151] Se desconocen las razones de estas diferencias. Sin embargo, el riesgo drásticamente mayor de cáncer de mama (de 20 a 58 veces) en hombres con síndrome de Klinefelter , que tienen algo así como un híbrido de un genotipo masculino y femenino (47,XXY), sugiere que puede tener que ver con los cromosomas sexuales . [149] [152] [153]
Los estrógenos, junto con la progesterona, rara vez pueden causar hepatotoxicidad colestásica , particularmente en concentraciones muy altas. [154] [155] [156] Esto se observa en la colestasis intrahepática del embarazo , que ocurre en el 0,4 al 15% de los embarazos (muy variable según el país). [157] [158] [159] [160]
La terapia con estrógenos se ha asociado con la enfermedad de la vesícula biliar , incluido el riesgo de formación de cálculos biliares . [161] [162] [163] [164] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 encontraron que la terapia hormonal menopáusica aumentó significativamente el riesgo de cálculos biliares ( RR = 1,79) mientras que los anticonceptivos orales no aumentaron significativamente el riesgo ( RR = 1,19). [164] El lodo biliar aparece en el 5 al 30% de las mujeres durante el embarazo, y los cálculos biliares definitivos que persisten después del parto se establecen en aproximadamente el 5%. [165]
Los estrógenos son relativamente seguros en caso de sobredosis y los síntomas se manifiestan principalmente como feminización reversible.
Los inductores de las enzimas del citocromo P450 , como la carbamazepina y la fenitoína, pueden acelerar el metabolismo de los estrógenos y, por lo tanto, disminuir su biodisponibilidad y sus niveles circulantes. Los inhibidores de dichas enzimas pueden tener el efecto opuesto y pueden aumentar los niveles de estrógenos y su biodisponibilidad.
Los estrógenos actúan como agonistas selectivos de los receptores de estrógeno (RE), el ERα y el ERβ . También pueden unirse y activar los receptores de estrógeno de membrana (REm), como el GPER . Los estrógenos no tienen actividad fuera del objetivo en otros receptores de hormonas esteroides , como los receptores de andrógenos , progesterona , glucocorticoides o mineralocorticoides , ni tienen actividad neuroesteroide al interactuar con los receptores de neurotransmisores , a diferencia de varios progestágenos y algunos otros esteroides. Administrado por inyección subcutánea en ratones, el estradiol es aproximadamente 10 veces más potente que la estrona y aproximadamente 100 veces más potente que el estriol. [166]
Los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos en concentraciones suficientemente altas a través de la activación del RE y, por lo tanto, pueden suprimir el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal . Esto es causado por retroalimentación negativa , lo que resulta en una supresión de la secreción y una disminución de los niveles circulantes de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Los efectos antigonadotrópicos de los estrógenos interfieren con la fertilidad y la producción de hormonas sexuales gonadales . Son responsables de los efectos anticonceptivos hormonales de los estrógenos. Además, permiten que los estrógenos actúen como antiandrógenos funcionales al suprimir la producción de testosterona gonadal. En dosis suficientemente altas, los estrógenos pueden suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración en los hombres. [167]
Los estrógenos difieren significativamente en sus propiedades farmacológicas. [1] [168] [169] Por ejemplo, debido a las diferencias estructurales y las diferencias que las acompañan en el metabolismo , los estrógenos difieren entre sí en su selectividad tisular ; los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol no se inactivan tan eficientemente como el estradiol en tejidos como el hígado y el útero y, como resultado, tienen efectos desproporcionados en estos tejidos. [1] Esto puede resultar en problemas como un riesgo relativamente mayor de tromboembolia . [1]
Los estrógenos se pueden administrar a través de una variedad de vías , incluyendo por vía oral , sublingual , transdérmica / tópica ( gel , parche ), vaginal (gel, tableta, anillo ), rectal , intramuscular , subcutánea , intravenosa e implante subcutáneo . Los estrógenos naturales generalmente tienen baja biodisponibilidad oral , mientras que los estrógenos sintéticos tienen mayor biodisponibilidad. Las vías parenterales tienen mayor biodisponibilidad. Los estrógenos generalmente se unen a la albúmina y/o a la globulina transportadora de hormonas sexuales en la circulación. Se metabolizan en el hígado por hidroxilación (a través de las enzimas del citocromo P450 ), deshidrogenación (a través de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ) y conjugación (a través de sulfatación y glucuronidación ). Las semividas de eliminación de los estrógenos varían según el estrógeno y la vía de administración. Los estrógenos se eliminan principalmente por los riñones a través de la orina como conjugados.
Los estrógenos se pueden agrupar como esteroides o no esteroides. Los estrógenos esteroides son estranos e incluyen estradiol y sus análogos , como etinilestradiol y estrógenos conjugados como el sulfato de equilina . Los estrógenos no esteroides pertenecen predominantemente al grupo de compuestos del estilbestrol e incluyen dietilestilbestrol y hexestrol , entre otros.
Los ésteres de estrógeno son ésteres y profármacos de los estrógenos originales correspondientes. Algunos ejemplos son el valerato de estradiol y el dipropionato de dietilestilbestrol , que son profármacos del estradiol y el dietilestilbestrol, respectivamente. Los ésteres de estrógeno con ésteres de ácidos grasos tienen una mayor lipofilicidad y una duración de acción prolongada cuando se administran por inyección intramuscular o subcutánea. Algunos ésteres de estrógeno, como el fosfato de poliestradiol , el fosfato de poliestriol y el fosfato de polidietilestilbestrol , se encuentran en forma de polímeros .
Los extractos de ovario estaban disponibles a fines del siglo XIX y principios del siglo XX, pero eran inertes o tenían una actividad estrogénica extremadamente baja y se consideraban ineficaces. [196] [197] [198] En 1927, Selmar y Aschheim descubrieron que había grandes cantidades de estrógenos presentes en la orina de mujeres embarazadas . [197] [199] [200] Esta rica fuente de estrógenos, producida por la placenta , permitió el desarrollo de potentes formulaciones estrogénicas para uso científico y clínico . [197] [200] [201] El primer producto farmacéutico de estrógeno fue un estriol conjugado llamado Progynon , un extracto placentario , y fue introducido para uso médico por la compañía farmacéutica alemana Schering en 1928. [202] [203] [204] [205] [206] [207] [208] [209] En 1929, Adolf Butenandt y Edward Adelbert Doisy aislaron y purificaron independientemente la estrona , el primer estrógeno en ser descubierto. [210] Las preparaciones de estrógeno Amniotin (Squibb), Progynon (Schering) y Theelin (Parke-Davis) estaban todas en el mercado en 1929, [196] y varias preparaciones adicionales como Emmenin , Folliculin , Menformon , Oestroform y Progynon B , que contenían estrógenos purificados o mezclas de estrógenos, estaban en el mercado en 1934. [197] [211] [212] Los estrógenos se conocían originalmente bajo una variedad de nombres diferentes, incluidos estrógenos , estrinas , hormonas foliculares , foliculinas , ginecogénicos , foliculoides y hormonas sexuales femeninas , entre otros. [213] [211]
Se dice que Searle comercializó un parche de estrógeno en 1928, [214] [215] y en 1929 se estudió un aerosol nasal de estrógeno. [216]
En 1938, científicos británicos obtuvieron una patente para un estrógeno no esteroide de nueva formulación, el dietilestilbestrol (DES), que era más barato y más potente que los estrógenos fabricados anteriormente. Poco después, las revistas científicas plantearon inquietudes sobre los efectos secundarios del DES, mientras que los fabricantes de medicamentos se unieron para presionar para obtener la aprobación gubernamental del DES. No fue hasta 1941 cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) finalmente aprobó la terapia con estrógenos para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. [217] Los estrógenos conjugados (nombre comercial Premarin) se introdujeron en 1941 y sucedieron a Emmenin, cuyas ventas habían comenzado a caer después de 1940 debido a la competencia del DES. [218] El etinilestradiol fue sintetizado en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg en Schering AG en Berlín [219] [220] [221] [222] [223] y fue aprobado por la FDA.En los Estados Unidosel 25 de junio de 1943 y comercializado por Schering como Estinyl. [224]
El estradiol micronizado, por vía oral, se evaluó por primera vez en 1972, [225] y a esto le siguió la evaluación del estradiol micronizado vaginal e intranasal en 1977. [226] El estradiol micronizado oral se aprobó por primera vez en los Estados Unidos bajo la marca Estrace en 1975. [227]
Los estrógenos están ampliamente disponibles en todo el mundo. [4]
La terapia con estrógenos en dosis altas es eficaz para suprimir la espermatogénesis y la fertilidad en los hombres y, por lo tanto, como anticonceptivo masculino . [228] [229] Funciona tanto suprimiendo fuertemente la secreción de gonadotropina y la producción de testosterona gonadal como a través de efectos directos sobre los testículos . [229] [230] Después de un curso suficiente de terapia, solo las células de Sertoli y las espermatogonias permanecen en los túbulos seminíferos de los testículos, con una variedad de otras anomalías testiculares observables. [228] [229] El uso de estrógenos para la anticoncepción en hombres está impedido por efectos secundarios importantes como disfunción sexual , feminización , ginecomastia y cambios metabólicos . [228] Además, existe evidencia de que con la terapia a largo plazo, la fertilidad y la producción de hormonas sexuales gonadales en los hombres pueden no regresar después de la interrupción de la terapia con estrógenos en dosis altas. [230]
El estrógeno se ha utilizado como tratamiento para las mujeres con bulimia nerviosa , además de la terapia cognitivo conductual , que es el estándar establecido para el tratamiento en casos de bulimia. La investigación sobre el estrógeno plantea la hipótesis de que la enfermedad puede estar relacionada con un desequilibrio hormonal en el cerebro. [231]
Los estrógenos se han utilizado en estudios que indican que pueden ser eficaces en el tratamiento de lesiones hepáticas traumáticas . [232]
En humanos y ratones, los estrógenos promueven la cicatrización de heridas . [233]
Se ha propuesto la terapia con estrógenos como un posible tratamiento para el autismo, pero se necesitan estudios clínicos. [234]
Una característica favorable de la terapia con flutamida ha sido su menor efecto sobre la libido y la potencia sexual; menos del 20% de los pacientes tratados con flutamida sola informaron tales cambios. En contraste, casi todos los pacientes tratados con estrógenos o fosfato de estramustina informaron pérdida de potencia sexual. [...] En ensayos terapéuticos comparativos, se ha producido pérdida de potencia en todos los pacientes tratados con estilbestrol o fosfato de estramustina, en comparación con el 0 al 20% de los que recibieron flutamida sola (Johansson et al. 1987; Lund y Rasmussen 1988).
La didrogesterona no aumentó el riesgo de TEV asociado con el estrógeno oral (odds ratio [OR] 0,9; IC del 95 % 0,4–2,3). Se encontró que otros progestágenos (OR 3,9; IC del 95 % 1,5–10,0) aumentaron aún más el riesgo de TEV asociado con el estrógeno oral (OR 4,2; IC del 95 % 1,5–11,6).
El riesgo relativo ajustado de desarrollar un TEV tendió a ser menor para las usuarias de E/D (OR 0,84; IC del 95% 0,37–1,92) que para las usuarias de otra THS (OR 1,42; IC del 95% 1,10–1,82), en comparación con las no usuarias.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of March 2024 (link)No hay duda de que la conversión del endometrio con inyecciones de preparaciones de hormonas estrogénicas tanto sintéticas como nativas tiene éxito, pero la opinión sobre si las preparaciones nativas administradas por vía oral pueden producir una proliferación de la mucosa varía según los autores. PEDERSEN-BJERGAARD (1939) pudo demostrar que el 90% de la foliculina captada en la sangre de la vena portae se inactiva en el hígado. Ni KAUFMANN (1933, 1935), ni RAUSCHER (1939, 1942) ni HERRNBERGER (1941) lograron que un endometrio de castración proliferara utilizando grandes dosis de preparaciones de estrona o estradiol administradas por vía oral. NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) y FERIN (1941) informaron sobre otros resultados; lograron convertir un endometrio de castración atrófico en una mucosa proliferante inequívoca con 120-300 de estradiol o con 380 de estrona.
Cuando Allen y Doisy oyeron hablar de la [prueba de Ascheim-Zondek para el diagnóstico del embarazo], se dieron cuenta de que había una fuente rica y fácil de manejar de hormonas en la orina a partir de la cual podían desarrollar un potente extracto. [...] La investigación de Allen y Doisy fue patrocinada por el comité, mientras que la de su principal rival, Adolt Butenandt (nacido en 1903) de la Universidad de Gottingen fue patrocinada por una empresa farmacéutica alemana. En 1929, ambos términos anunciaron el aislamiento de una hormona sexual femenina cristalina pura, la estrona, en 1929, aunque Doisy y Allen lo hicieron dos meses antes que Butenandt.27 En 1931, la estrona estaba siendo producida comercialmente por Parke Davis en este país y Schering-Kahlbaum en Alemania. Curiosamente, cuando Butenandt (que compartió el Premio Nobel de Química en 1939) aisló la estrona y analizó su estructura, descubrió que era un esteroide, la primera hormona clasificada en esta familia molecular.[ enlace muerto permanente ]
primer esteroide sexual utilizado como agente farmacológico fue Progynon, vendido por primera vez por Schering AG en 1928. [...]
Los estrógenos son inhibidores muy eficaces del eje hipotálamo-hipofisario-testicular (212-214). Además de su acción de retroalimentación negativa a nivel del hipotálamo y la hipófisis, es probable que tengan efectos inhibidores directos sobre el testículo (215,216). [...] La histología de los testículos [con tratamiento estrogénico] mostró desorganización de los túbulos seminíferos, vacuolización y ausencia de luz, y compartimentación de la espermatogénesis.
actúan principalmente a través de una retroalimentación negativa a nivel hipotálamo-hipofisario para reducir la secreción de LH y la síntesis de andrógenos testiculares. [...] Curiosamente, si se interrumpe el tratamiento con estrógenos después de 3 años de exposición ininterrumpida, la testosterona sérica puede permanecer en niveles de castración hasta otros 3 años. Se cree que esta supresión prolongada es resultado de un efecto directo de los estrógenos sobre las células de Leydig.
