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Activador del plasminógeno de tipo tisular

El activador del plasminógeno de tipo tisular , nombre corto tPA , es una proteína que facilita la descomposición de los coágulos sanguíneos . Actúa como una enzima para convertir el plasminógeno en su forma activa , plasmina , la principal enzima responsable de la degradación de los coágulos. Es una serina proteasa ( EC 3.4.21.68) que se encuentra en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos . El tPA humano está codificado por el gen PLAT y tiene un peso molecular de ~70 kDa en forma monocatenaria. [5]

El tPA se puede fabricar utilizando técnicas de biotecnología recombinante , produciendo tipos de activador del plasminógeno tisular recombinante ( rtPA ), como alteplasa , reteplasa y tenecteplasa . Estos fármacos se utilizan en medicina clínica para tratar el ictus embólico o trombótico , pero están contraindicados y son peligrosos en casos de ictus hemorrágico y traumatismo craneoencefálico. El antídoto para el tPA en caso de toxicidad es el ácido aminocaproico .

Usos médicos

El tPA se utiliza en algunos casos de enfermedades que presentan coágulos sanguíneos , como embolia pulmonar , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular , en un tratamiento médico llamado trombólisis . El uso más común es para el accidente cerebrovascular isquémico. Puede administrarse por vía sistémica, en el caso de infarto agudo de miocardio , accidente cerebrovascular isquémico agudo y la mayoría de los casos de embolia pulmonar masiva aguda , o administrarse a través de un catéter arterial directamente en el sitio de oclusión en el caso de trombos arteriales periféricos y trombos en las venas profundas proximales de la pierna. [6]

Accidente cerebrovascular isquémico

Estadísticas

Se han realizado 12 ensayos a gran escala y de alta calidad sobre el rtPA en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. Un metanálisis de estos ensayos concluyó que el rtPA administrado dentro de las 6 horas posteriores a un accidente cerebrovascular aumentó significativamente las probabilidades de estar vivo e independiente en el seguimiento final, particularmente en pacientes tratados dentro de las 3 horas. Sin embargo, se observó una tasa de mortalidad significativa, principalmente por hemorragia intracraneal a los 7 días, pero la mortalidad posterior no fue significativa entre los pacientes tratados y no tratados. [7]

Se ha sugerido que si el tPA es eficaz en el accidente cerebrovascular isquémico, debe administrarse lo antes posible después de la aparición de los síntomas del accidente cerebrovascular , dado que los pacientes acuden al servicio de urgencias de manera oportuna. [7] [8] Muchas directrices nacionales, incluida la AHA, han interpretado que esta cohorte de estudios sugiere que hay subgrupos específicos que pueden beneficiarse del tPA y, por lo tanto, recomiendan su uso dentro de un período de tiempo limitado después del evento. Las pautas del protocolo requieren su uso por vía intravenosa dentro de las primeras tres horas posteriores al evento, después de lo cual sus perjuicios pueden superar sus beneficios.

Por ejemplo, la directriz de la Canadian Stroke Network establece que "todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo incapacitante que puedan ser tratados dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas deben ser evaluados sin demora para determinar su elegibilidad para el tratamiento" con tPA. [9] La presentación retrasada al servicio de urgencias conduce a una menor elegibilidad; tan solo el 3% de las personas califican para este tratamiento. [10] De manera similar, en los Estados Unidos, la ventana de administración solía ser de 3 horas desde la aparición de los síntomas, pero las pautas más nuevas también recomiendan el uso hasta 4,5 horas después de la aparición de los síntomas, dependiendo de la presentación del paciente, su historial médico y sus comorbilidades actuales. y uso de medicamentos. [11] El tPA parece mostrar beneficios no solo para las oclusiones de arterias grandes sino también para los accidentes cerebrovasculares lacunares . Dado que el tPA disuelve los coágulos de sangre , existe riesgo de hemorragia con su uso. [12] [13]

Criterios de administración

Se informa que el uso de tPA en los Estados Unidos en el tratamiento de pacientes que son elegibles para su uso, que no tienen contraindicaciones y que llegan al centro de tratamiento menos de 3 horas después de la aparición de los síntomas, se duplicó entre 2003 y 2011. El uso en pacientes con déficits leves, de raza/etnia no blanca y de mayor edad avanzada aumentó. Sin embargo, muchos pacientes que eran elegibles para el tratamiento no lo fueron. [14] [15]

También se ha administrado tPA a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo mayores de 90 años. Aunque una pequeña fracción de los pacientes de 90 años o más tratados con tPA por accidente cerebrovascular isquémico agudo se recuperan, la mayoría de los pacientes tienen un resultado funcional deficiente a los 30 días o mueren. [16] A los nonagenarios les puede ir tan bien como a los octogenarios después del tratamiento con tPA intravenoso para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [17] Además, las personas con congelación tratadas con tPA tuvieron menos amputaciones que las que no fueron tratadas con tPA. [18]

Consenso general sobre su uso

Existe consenso entre los especialistas en accidentes cerebrovasculares en que el tPA es el estándar de atención para los pacientes elegibles con accidentes cerebrovasculares y que los beneficios superan los riesgos. Existe un debate importante, principalmente en la comunidad de la medicina de emergencia, sobre la eficacia del tPA recombinante en el accidente cerebrovascular isquémico . El Grupo NNT sobre medicina basada en evidencia concluyó que no era apropiado combinar estos doce ensayos en un solo análisis, debido a la heterogeneidad clínica sustancial (es decir, variaciones en el diseño del estudio, el entorno y las características de la población). [19] Al examinar cada estudio individualmente, el grupo NNT observó que dos de estos estudios mostraron beneficios para los pacientes que recibieron tPA (y que, utilizando métodos analíticos que consideran defectuosos); cuatro estudios mostraron daños y tuvieron que suspenderse antes de su finalización; y los estudios restantes no mostraron beneficios ni daños. Sobre la base de esta evidencia, el Grupo NNT recomendó contra el uso de tPA en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [19] El Grupo NNT señala que el caso de la ventana de tiempo de 3 horas surge en gran medida del análisis de dos ensayos: NINDS-2 y resultados de subgrupos de IST-3. "Sin embargo, suponiendo que la administración temprana (0-3 h) es mejor que la administración tardía (3-4,5 h o 4,5-6 h), los resultados del subgrupo de IST-3 sugieren un efecto biológico inverosímil en el que la administración temprana es beneficiosa, 3-4,5 h La administración es perjudicial y la administración de 4,5 a 6 horas vuelve a ser beneficiosa". [19] De hecho, incluso la publicación original del ensayo IST-3 encontró que los efectos de la ventana de tiempo no eran predictores significativos del resultado (p = 0,61). [20] En el Reino Unido, las preocupaciones de los especialistas en accidentes cerebrovasculares han llevado a una revisión por parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [21]

Embolia pulmonar

La embolia pulmonar (coágulos de sangre que se han desplazado a las arterias pulmonares) suele tratarse con heparina seguida generalmente de warfarina . Si la embolia pulmonar causa una inestabilidad grave debido a la alta presión sobre el corazón ("EP masiva") y conduce a una presión arterial baja, se recomienda el tPA recombinante. [22] [23] [24]

Activadores del plasminógeno tisular recombinante (r-tPA)

El tPA se produjo por primera vez mediante técnicas de ADN recombinante en Genentech en 1982. [25]

Inicialmente se identificaron y aislaron activadores de plasminógeno de tipo tisular a partir de tejidos de mamíferos, después de lo cual se estableció una biblioteca de ADNc con el uso de transcriptasa inversa y ARNm de células de melanoma humano. El ARNm mencionado anteriormente se aisló mediante inmunoprecipitación basada en anticuerpos . La biblioteca de ADNc resultante se analizó posteriormente mediante análisis de secuencia y se comparó con una biblioteca de genoma completo para confirmar el aislamiento y la precisión de proteínas específicas. El ADNc se clonó en un plásmido sintético y se expresó inicialmente en células de E. coli , seguido de células de levadura con resultados exitosos confirmados mediante secuenciación antes de intentarlo en células de mamíferos. Los transformantes fueron seleccionados con el uso de Metotrexato . El metotrexato fortalece la selección al inhibir la actividad de DHFR , lo que luego obliga a las células a expresar más DHFR (exógena) y, en consecuencia, más proteína recombinante para sobrevivir. Los transformantes altamente activos se colocaron posteriormente en un fermentador industrial . El tPA que luego se secretó en el medio de cultivo se aisló y se recogió para uso terapéutico. Para fines farmacéuticos, el tPA fue el primer fármaco producido sintéticamente con el uso de células de mamíferos, específicamente células de ovario de hámster chino ( CHO ). El tPA recombinante se conoce comúnmente como r-tPA y se vende bajo múltiples marcas. [26] [27]

Interacciones

Se ha demostrado que el activador tisular del plasminógeno interactúa con:

Función

Una ilustración simplificada muestra la descomposición del coágulo ( fibrinólisis ), con flechas azules que indican estimulación y flechas rojas, inhibición.

tPA y plasmina son las enzimas clave de la vía fibrinolítica en la que se produce la generación de plasmina mediada por tPA.

Para ser específico, el tPA escinde el zimógeno plasminógeno en su enlace peptídico Arg561 - Val562, en la serina proteasa plasmina. [ cita necesaria ]

El aumento de la actividad enzimática provoca hiperfibrinólisis , que se manifiesta como un sangrado excesivo y/o un aumento de la permeabilidad vascular. [34] La disminución de la actividad conduce a hipofibrinólisis, que puede provocar trombosis o embolia .

En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, se informó que la disminución de la actividad del tPA estaba asociada con un aumento en la concentración plasmática de selectina P. [35]

El activador tisular del plasminógeno también desempeña un papel en la migración celular y la remodelación tisular . [ cita necesaria ]

Fisiología y regulación.

Mecanismo de acción in vivo del tPA dentro del sistema fibrinolítico. El tPA puede actuar de tres maneras en el cuerpo; (1) absorbido por el hígado y eliminado a través de sus receptores, (2) inhibido por un inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) y posteriormente eliminado del hígado, o (3) mediante la activación del plasminógeno a plasmina para su degradación y dar como resultado la degradación de la fibrina producto (FDP). [36] [37]

Una vez en el cuerpo, el tPA puede tomar tres rutas principales, una de las cuales produce la actividad trombolítica deseada (ver figura). Para empezar, después de la administración y liberación, el hígado puede absorber el tPA y eliminarlo del cuerpo a través de los receptores presentes en él. Uno de los receptores específicos responsables de este proceso es una proteína eliminadora, específicamente la proteína relacionada con el receptor de LDL ( LRP1 ). [37] El tPA además puede unirse a un inhibidor del activador del plasminógeno ( PAI ), lo que da como resultado la inactivación de su actividad y luego de su eliminación del cuerpo por el hígado. Por último, el tPA puede unirse al plasminógeno, escindiendo la plasmina unida . La plasmina, otro tipo de proteasa , puede unirse a un inhibidor de plasmina o funcionar para degradar los coágulos de fibrina , que es la vía más utilizada y deseada. [36]

Plasticidad sinaptica

Se sabe que el tPA participa en algunas formas de plasticidad sináptica , en particular en la depresión a largo plazo y, en consecuencia, media en algunos aspectos de la memoria . [38]

Genética

El activador tisular del plasminógeno es una proteína codificada por el gen PLAT , que se encuentra en el cromosoma 8 . El transcrito primario producido por este gen sufre un corte y empalme alternativo , produciendo tres ARN mensajeros distintos . [39]

Galería

Un modelo teórico completo de t-PA. El dominio dedo está en rojo, el dominio similar a EGF en verde, los dominios kringle 1 y 2 en azul y amarillo respectivamente, y el dominio de serina proteasa en magenta.
Una vista de 360 ​​grados del t-PA que muestra su estructura.

Ver también

Referencias

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enlaces externos