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Fosfato de poliestradiol

El fosfato de poliestradiol ( PEP ), que se vende bajo la marca Estradurin , es un medicamento a base de estrógeno que se utiliza principalmente en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [1] [9] [2] [10] También se utiliza en mujeres para tratar el cáncer de mama , como un componente de la terapia hormonal para tratar los niveles bajos de estrógeno y los síntomas de la menopausia , y como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [1] [11] Se administra mediante inyección en el músculo una vez cada cuatro semanas. [1] [2] [12]

Los efectos secundarios comunes de la PEP incluyen dolor de cabeza , sensibilidad en los senos , desarrollo de los senos , feminización , disfunción sexual , infertilidad y sangrado vaginal . [1] [2] La PEP es un estrógeno y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [2] [6] [5] Es un éster de estrógeno en forma de polímero y es un profármaco de estradiol de duración extremadamente larga en el cuerpo. [2] [12] [5] [6] La vida media biológica de la PEP es de más de dos meses. [7] Debido a que la PEP funciona al convertirse en estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [5] [2] El perfil de seguridad de los ésteres de estradiol parenterales como la PEP mejora mucho en relación con los estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol . [2]

La PEP se descubrió alrededor de 1953 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [12] [13] [14] Junto con el undecilato de estradiol y el valerato de estradiol , se ha utilizado con frecuencia en los Estados Unidos y Europa como una forma parenteral de estrógeno para tratar a hombres con cáncer de próstata. [15] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos. [13] [16]

Usos médicos

La PEP se utiliza como inyección intramuscular para la terapia de estrógenos del cáncer de próstata en hombres. [1] [2] También se utiliza para tratar el cáncer de mama en mujeres que han pasado al menos 5 años desde la menopausia . [1] [17] [18] Además, la PEP se utiliza en la terapia de reemplazo hormonal para los niveles bajos de estrógenos debido al hipogonadismo o la menopausia en las mujeres. [1] También se utiliza en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [11] [19] La PEP es una forma de terapia de estrógenos en dosis altas . [2] Después de una inyección, libera muy lentamente el agente activo estradiol durante al menos varios meses. [20] [7]

La PEP se ha comparado con el bloqueo androgénico combinado (CAB; castración más flutamida ) para el tratamiento del cáncer de próstata en un gran ensayo clínico aleatorizado de 915 pacientes. [21] [22] A los 18,5 meses, no hubo diferencias en la supervivencia o la toxicidad cardiovascular entre las dos modalidades de tratamiento. [21] [22] Estos hallazgos sugieren que las formas parenterales de estradiol pueden tener una eficacia y seguridad similares en relación con la terapia de privación de andrógenos (ADT) en el tratamiento del cáncer de próstata. [21] [22] Además, los estrógenos pueden tener ventajas significativas en relación con la ADT en términos de pérdida ósea y fracturas , sofocos , función sexual y calidad de vida , así como ahorros de costos considerables con formas parenterales de estradiol en comparación con la terapia con análogos de GnRH . [21] [22] Por otro lado, la sensibilidad mamaria y la ginecomastia ocurren en tasas muy altas con estrógenos, mientras que las incidencias son bajas con la castración y el CAB. [23] Sin embargo, la ginecomastia con estrógenos generalmente es de gravedad leve a moderada y suele ser sólo moderadamente molesta. [2] Además, la ginecomastia causada por estrógenos se puede prevenir con irradiación profiláctica de las mamas o se puede remediar con mastectomía . [2]

La PEP se ha estudiado para el tratamiento del cáncer de próstata en dosis de 160 mg/mes (tres estudios) y 240 mg/mes (cuatro estudios). [24] En una dosis de 160 mg/mes, la PEP suprime de forma incompleta los niveles de testosterona , sin alcanzar el rango de castración, y es significativamente inferior a la orquiectomía en cuanto a la desaceleración de la progresión de la enfermedad. [24] [2] Por el contrario, la PEP en una dosis de 240 mg/mes produce una mayor supresión de testosterona, en el rango de castración de forma similar a la orquiectomía, y es equivalente a la orquiectomía en cuanto a eficacia. [24] [2]

En el caso del cáncer de próstata en los hombres, la profilaxis postexposición se administra generalmente en dosis de 80 a 320 mg cada 4 semanas durante los primeros 2 a 3 meses para aumentar rápidamente los niveles de estradiol. [1] A partir de entonces, para mantener los niveles de estradiol, la dosis se ajusta generalmente a 40 a 160 mg cada 4 semanas según los hallazgos clínicos y los parámetros de laboratorio. [1] En el caso del cáncer de mama y los niveles bajos de estrógeno en las mujeres, la dosis es de 40 a 80 mg cada 4 semanas. [1] En el caso de las mujeres transgénero, la dosis es de 80 a 160 mg cada 4 semanas. [11] [19] [25] [5]

Formularios disponibles

La PEP se proporciona en forma de polvo o solución acuosa en viales y ampollas sola o en combinación con mepivacaína y/o nicotinamida ( vitamina B 3 ) para administración mediante inyección intramuscular . [1] [26] [27] La ​​mepivacaína es un anestésico local y se utiliza para evitar una sensación de ardor durante la inyección de PEP. [1] Cada vial/ampolla de Estradurin contiene 80 mg de PEP, 5 mg de clorhidrato de mepivacaína, 40 mg de nicotinamida y 2 ml de agua. [27]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la PEP son en gran medida las mismas que las del estradiol e incluyen: [1] [28] [29] [30] [31]

Efectos secundarios

Faltan estudios sistemáticos de los efectos secundarios de la PEP. [1] Sin embargo, se supone que sus efectos secundarios son idénticos a los del estradiol y otros ésteres de estradiol . [1] Los efectos secundarios de la PEP dependen parcialmente del sexo. [1] Se considera que los efectos secundarios comunes o frecuentes (>10%) incluyen dolor de cabeza , dolor abdominal , náuseas , sarpullido , prurito , pérdida de la libido , disfunción eréctil , sensibilidad mamaria , ginecomastia , feminización , desmasculinización , infertilidad y sangrado o manchado vaginal . [1] [32] Los efectos secundarios que ocurren ocasionalmente o con poca frecuencia (0,1-1%) incluyen retención de sodio y agua , edema , hipersensibilidad , tensión mamaria , depresión , mareos , alteraciones visuales , palpitaciones , dispepsia , eritema nodoso , urticaria y dolor torácico . [1] Todos los demás efectos secundarios de la PEP se consideran raros. [1]

Los efectos secundarios raros (<0,1%) de la PEP incluyen aumento de peso , intolerancia a la glucosa , cambios de humor ( euforia o depresión ), nerviosismo , cansancio , dolor de cabeza , migraña , intolerancia a las lentes de contacto , hipertensión , trombosis , tromboflebitis , tromboembolia , insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio , vómitos , distensión abdominal , ictericia colestásica , colelitiasis , aumentos transitorios de las transaminasas y la bilirrubina , eritema multiforme , hiperpigmentación , calambres musculares , dismenorrea , flujo vaginal , síntomas similares a los premenstruales , agrandamiento de los senos , atrofia testicular , reacciones alérgicas (p. ej., urticaria , asma bronquial , shock anafiláctico ) debido a la mepivacaína y reacciones en el lugar de la inyección (p. ej., dolor , abscesos estériles , infiltrados inflamatorios ). [1]

Dado que las complicaciones tromboembólicas y otras complicaciones cardiovasculares se asocian principalmente con estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol , ocurren con mucha menos frecuencia con formas bioidénticas parenterales de estrógeno como la PEP. [1] [2]

Efectos cardiovasculares

La PEP produce efectos indeseables mínimos en los factores de coagulación y se cree que aumenta poco o nada el riesgo de coágulos sanguíneos . [33] [34] Esto a pesar del hecho de que los niveles de estradiol pueden alcanzar altas concentraciones de hasta 700 pg/ml con una terapia con PEP de dosis alta (320 mg/mes). [35] También contrasta con los estrógenos sintéticos orales como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol , que producen aumentos marcados en los factores de coagulación y altas tasas de coágulos sanguíneos en las dosis altas utilizadas para lograr niveles de castración de testosterona en el cáncer de próstata. [33] [34] [6] La diferencia entre los dos tipos de terapias se debe a la naturaleza bioidéntica y parenteral de la PEP y su influencia mínima en la síntesis de proteínas hepáticas . [33] [34] [6] La PEP podría en realidad reducir el riesgo de coágulos sanguíneos, debido a la disminución de los niveles de ciertas proteínas procoagulantes. [33] [34] Aunque la PEP no aumenta la producción hepática ni los niveles de factores procoagulantes, se ha descubierto que disminuye significativamente los niveles del anticoagulante antitrombina III , lo que puede indicar un riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares. [2] Por otro lado, la PEP aumenta significativamente los niveles de colesterol HDL y disminuye significativamente los niveles de colesterol LDL , cambios que se cree que protegen contra la enfermedad de la arteria coronaria . [2] Parece que la PEP puede tener efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular en dosis más bajas (p. ej., 160 mg/día) debido a sus efectos beneficiosos sobre los niveles de colesterol HDL y LDL, pero estos se ven eclipsados ​​en dosis más altas (p. ej., 240 mg/día) debido a efectos dosis dependientes desfavorables sobre la hemostasia , es decir, los niveles de antitrombina III. [2]

Pequeños estudios piloto iniciales de PEP para cáncer de próstata en hombres no encontraron toxicidad cardiovascular con la terapia. [33] Una dosis de PEP de 160 mg/mes específicamente no parece aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares. [2] De hecho, se han observado posibles efectos beneficiosos sobre la mortalidad cardiovascular con esta dosis. [2] Sin embargo, posteriormente se ha descubierto en grandes estudios que la PEP a una dosis mayor de 240 mg/mes aumenta significativamente la morbilidad cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía en hombres tratados con ella para cáncer de próstata. [33] [34] [2] El aumento de la morbilidad cardiovascular con la terapia PEP se debe a un aumento de eventos cardiovasculares no fatales, incluyendo cardiopatía isquémica y descompensación cardíaca , específicamente insuficiencia cardíaca . [34] [36] [37] Por el contrario, no se ha descubierto que la PEP aumente significativamente la mortalidad cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía. [33] [34] Además, numéricamente más pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente fueron asignados aleatoriamente al grupo PEP en un estudio grande (17,1% vs. 14,5%; significancia no reportada), y esto puede haber contribuido al aumento de la incidencia de morbilidad cardiovascular observada con PEP. [34] En cualquier caso, algunos estudios han encontrado que el aumento de la morbilidad cardiovascular con PEP se limita principalmente a los primeros uno o dos años de terapia, mientras que un estudio encontró un aumento constante de la morbilidad cardiovascular a lo largo de tres años de terapia. [33] Un análisis de riesgo longitudinal que se proyectó a 10 años sugirió que los riesgos cardiovasculares de PEP pueden revertirse con un tratamiento a largo plazo y que la terapia puede eventualmente resultar en un riesgo cardiovascular significativamente reducido en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía, aunque esto no ha sido confirmado. [33]

La toxicidad cardiovascular de la PEP es mucho menor que la de los estrógenos sintéticos orales como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol, que aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y arterial , aumentan en consecuencia el riesgo de ataque isquémico transitorio , accidente cerebrovascular (accidente cerebrovascular) e infarto de miocardio (ataque cardíaco), y dan como resultado aumentos sustanciales en la mortalidad cardiovascular. [33] [34] Se cree que la toxicidad cardiovascular relativamente mínima de las formas parenterales de estradiol, como la PEP y los parches transdérmicos de estradiol en dosis altas, [38] se debe a su ausencia de efecto sobre los factores de coagulación hepáticos. [33] [34]

Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda no han indicado un riesgo de efectos secundarios agudos con una sobredosis de PEP. [1] La dosis letal media ( DL50 ) de PEP en ratones es de aproximadamente 700 mg/kg. [39] La PEP se ha administrado en cantidades totales de 2000 a 3000 mg durante varios meses en pacientes con cáncer sin observar toxicidad . [39] El signo más probable de sobredosis es la feminización reversible , es decir, la ginecomastia . [1] Otros síntomas de sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de agua , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [28] Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógenos. [28] No existe un antídoto específico para la sobredosis de PEP. [1] El tratamiento de la sobredosis de PEP debe basarse en los síntomas . [1]

Interacciones

Las interacciones potenciales conocidas de la PEP son en su mayoría las mismas que las del estradiol e incluyen: [1]

Las interacciones con PEP pueden ser menores que con los estrógenos orales debido a la falta de primer paso a través del hígado . [1]

Farmacología

Farmacodinamia

Estradiol , la forma activa de PEP.

El PEP es un éster de estradiol en forma de polímero y es un profármaco de estradiol de duración extremadamente larga . [2] [7] [5] [6] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [2] [6] [5] El PEP tiene efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales debido a su actividad estrogénica. [35] Una sola unidad repetida de PEP, correspondiente al fosfato de estradiol (menos OH 2 ), tiene un peso molecular aproximadamente un 23 % mayor que el del estradiol debido a la presencia de su éster de fosfato C17β . [42] [15] Debido a que el PEP es un profármaco del estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica del estrógeno. [5]

La PEP es un potente inhibidor de varias enzimas , incluidas la fosfatasa ácida , la fosfatasa alcalina y la hialuronidasa , in vitro . [43] [44] [45] A la luz del hecho de que las fosfatasas , que escinden la PEP en estradiol y ácido fosfórico, están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo, se ha dicho que la larga vida media de eliminación y la liberación lenta de la PEP son algo sorprendentes. [46] Se cree que la PEP puede inhibir su propio metabolismo . [46]

Niveles hormonales con fosfato de poliestradiol por inyección intramuscular
  • Niveles de estradiol y testosterona con una única inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol en hombres con cáncer de próstata.[7]
    Niveles de estradiol y testosterona con una única inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol en hombres con cáncer de próstata. [7]
  • Niveles de estradiol y testosterona con fosfato de poliestradiol 160, 240 o 320 mg una vez cada 4 semanas mediante inyección intramuscular en hombres con cáncer de próstata.[35]
    Niveles de estradiol y testosterona con fosfato de poliestradiol 160, 240 o 320 mg una vez cada 4 semanas mediante inyección intramuscular en hombres con cáncer de próstata. [35]

Efectos antigonadotrópicos

La PEP tiene efectos antigonadotrópicos debido a su actividad estrogénica. [36] Se ha descubierto que suprime los niveles de testosterona en los hombres en un 55%, 75% y 85% en dosis intramusculares de 80, 160 y 240 mg cada 4 semanas, respectivamente. [46] Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 320 mg de PEP en hombres suprime los niveles de testosterona hasta el rango de castración (<50 ng/dL) en 3 semanas. [7] Esto se asoció con niveles circulantes de estradiol de poco más de 200 pg/mL. [35] La supresión de los niveles de testosterona que se puede lograr con la PEP es igual a la de la orquiectomía . [47] Sin embargo, para lograr tales concentraciones de testosterona, que son de alrededor de 15 ng/dL en promedio, fueron necesarias concentraciones más altas de estradiol de alrededor de 500 pg/mL. [35] [47] [48] Esto se asoció con una dosis de 320 mg de PEP intramuscular cada cuatro semanas y ocurrió a los 90 días de tratamiento. [35] Sin embargo, también se ha informado que 240 mg de PEP cada cuatro semanas eventualmente suprimen los niveles de testosterona en el rango de castración. [49] [50]

Mecanismo de acción en el cáncer de próstata

El crecimiento del cáncer de próstata generalmente es estimulado por la dihidrotestosterona (DHT), y a menos que el cáncer sea resistente a la castración , puede ser tratado privándolo de andrógenos . El estradiol produce sus beneficios terapéuticos principalmente a través del ejercicio de retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal . [36] [46] [7] Esto bloquea la secreción de la hormona luteinizante , que a su vez reduce la producción de testosterona en las células de Leydig de los testículos . [36] [46] [7] El estradiol también disminuye el porcentaje libre de testosterona al aumentar los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [7] Además, exhibe citotoxicidad directa sobre las células del cáncer de próstata. [51] [20]

Diferencias con otros estrógenos

Niveles de SHBG con 1) inyección im de 320 mg de PEP cada 4 semanas; 2) inyección im de 320 mg de PEP cada 4 semanas más 150 μg/día de etinilestradiol oral ; 3) orquiectomía . [35]

Los estrógenos tienen efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas , incluyendo la síntesis de proteínas plasmáticas , factores de coagulación , lipoproteínas y triglicéridos . [47] Estos efectos pueden resultar en un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares , lo que a su vez puede resultar en un aumento de la mortalidad . [47] Los estudios han encontrado un riesgo marcadamente mayor de mortalidad cardiovascular a 5 años del 14 al 26% en hombres tratados con estrógenos sintéticos orales como etinilestradiol y dietilestilbestrol para el cáncer de próstata. [47] Sin embargo, mientras que los estrógenos sintéticos orales tienen una fuerte influencia en la síntesis de proteínas hepáticas, los efectos de los estrógenos bioidénticos parenterales como la PEP en la síntesis de proteínas hepáticas son comparativamente muy débiles o incluso completamente abolidos. [47] Esto se debe a que se evita el primer paso a través del hígado con la administración oral y a que los estrógenos bioidénticos se inactivan eficientemente en el hígado. [47] De acuerdo con esto, la PEP tiene un efecto mínimo sobre el hígado en dosis de hasta al menos 240 mg/mes. [52]

Un estudio encontró que mientras que 320 mg/mes de PEP intramuscular aumentaron los niveles de SHBG al 166% en hombres con cáncer de próstata, la combinación de fosfato de poliestradiol intramuscular 80 mg/mes y etinilestradiol oral 150 μg/día aumentó los niveles de SHBG al 617%, una diferencia de casi 8 veces en el aumento y una diferencia de casi 4 veces en los niveles absolutos entre los dos regímenes de tratamiento. [35] [7] [53] Además, mientras que no hubo complicaciones cardiovasculares en el grupo de solo PEP, hubo una incidencia del 25% de complicaciones cardiovasculares en el transcurso de un año en el grupo que también fue tratado con etinilestradiol. [7] Otro estudio no encontró cambios en los niveles del factor de coagulación VII , una proteína de particular importancia en los efectos secundarios cardiovasculares de los estrógenos, con 240 mg/mes de PEP intramuscular. [52] Estos hallazgos demuestran el enorme impacto de los estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol en la producción de proteínas hepáticas en relación con las formas bioidénticas parenterales de estrógeno como la PEP. [7]

Originalmente, la PEP se utilizaba típicamente en una dosis de 80 mg por mes en combinación con 150 μg por día de etinilestradiol oral en el tratamiento del cáncer de próstata. [46] [54] Se encontró que esta combinación producía una incidencia considerable de toxicidad cardiovascular, [47] y esta toxicidad se atribuyó inapropiadamente a la PEP en algunas publicaciones. [55] Investigaciones posteriores han demostrado que la toxicidad no se debe a la PEP sino más bien al componente etinilestradiol. [56] [46] [47]

Un estudio encontró que la terapia con PEP intramuscular que resultó en niveles de estradiol de alrededor de 400 pg/mL en hombres con cáncer de próstata no afectó los niveles de la hormona del crecimiento o del factor de crecimiento similar a la insulina 1 , mientras que la adición de etinilestradiol oral aumentó significativamente los niveles de la hormona del crecimiento y disminuyó los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1. [57] [58]

Farmacocinética

La PEP tiene una duración muy larga y se administra mediante inyección intramuscular una vez cada 4 semanas. [35] En los hombres, una inyección intramuscular inicial de PEP produce un aumento rápido de los niveles de estradiol medidos a las 24 horas, seguido de un aumento lento y gradual de los niveles hasta al menos el día 28 (el momento de la siguiente inyección). [35] Las inyecciones posteriores producen una acumulación progresiva y considerable de los niveles de estradiol hasta al menos 6 meses. [35] Se ha descubierto que la semivida de eliminación media de la PEP es de 70 días ( 10 semanas) con una dosis única intramuscular de 320 mg del medicamento. [7] El tmax (tiempo hasta las concentraciones máximas) del estradiol fue de unos 16 días. [7] La ​​PEP tiene una duración de aproximadamente 1 mes con una dosis única de 40 mg, 2 meses con 80 mg y 4 meses con 160 mg. [59] [60] [61] [62] [39]

La PEP llega al torrente sanguíneo en cuestión de horas después de una inyección (90% después de 24 horas), donde circula y se acumula en el sistema reticuloendotelial . [51] Luego, el estradiol se escinde del polímero por las fosfatasas , aunque muy lentamente. [63] Los niveles de estradiol en hombres con inyecciones intramusculares de PEP una vez cada 4 semanas fueron aproximadamente 350 pg/ml con 160 mg, 450 pg/ml con 240 mg y casi 700 pg/ml con 320 mg, todos medidos después de 6 meses de tratamiento. [35] Con inyecciones mensuales, las concentraciones de estradiol en estado estacionario se alcanzan después de 6 a 12 meses. [51] El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450 , y se metaboliza en menor medida en los tejidos extrahepáticos. [20] [1] Los metabolitos se excretan principalmente en la orina a través de los riñones . [1]

Los primeros estudios encontraron que una dosis de 80 mg de PEP cada 4 semanas produjo rápidamente niveles medios de estradiol relativamente altos de alrededor de 400 a 800 pg/mL. [64] Estos niveles son similares a los de 100 mg de undecilato de estradiol cada mes, que se ha encontrado que produce niveles de estradiol de alrededor de 500 a 600 pg/mL. [65] [66] Como resultado, anteriormente se ha dicho que 80 mg de PEP por mes y 100 mg de undecilato de estradiol por mes son aproximadamente equivalentes. [67] [68] [7] Sin embargo, estudios posteriores mostraron que esta dosis de PEP en realidad logra niveles de estradiol mucho más bajos de lo que se demostró originalmente. [35]

Química

El PEP es un esteroide sintético de estrano y el éster de ácido fosfórico C17β (fosfato) de estradiol ( estradiol 17β-fosfato ) en forma de polímero . [69] [15] [46] [70] También se conoce como polímero de estradiol con ácido fosfórico o como polímero de estradiol 17β-fosfato, así como polímero de estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol 17β-fosfato. [15] [69] [46] [70] Se ha determinado mediante ultracentrifugación que el peso molecular medio del PEP corresponde a una longitud de cadena de aproximadamente 13  unidades repetidas de estradiol 17β-fosfato. [46] El PEP está estrechamente relacionado con el fosfato de poliestriol (Gynäsan, Klimadurin, Triodurin) y el fosfato de politestosterona floretina (nunca comercializado), que son ésteres de estriol y testosterona en forma de polímeros , respectivamente. [59] [71] También está relacionado con el fosfato de polidietilestilbestrol (nunca comercializado), un éster de dietilestilbestrol en forma de polímero . [72]

Solubilidad

El PEP tiene una solubilidad muy baja en agua , acetona , cloroformo , dioxano y etanol , pero se disuelve fácilmente en bases , especialmente en piridina acuosa . [51]

Síntesis

Al igual que los polifosfatos de polifenoles , el PEP puede prepararse a partir del monómero (en este caso estradiol) y cloruro de fosforilo . Este último reacciona tanto con el grupo hidroxilo fenólico en posición 3 como con el alifático en posición 17β. La masa molecular del polímero resultante puede controlarse interrumpiendo la reacción después de un tiempo determinado: cuanto más se permita que continúe la reacción, mayor será la masa. [63] [73]

Historia

Los experimentos farmacológicos sobre fosfatos de estradiol realizados alrededor de 1950 dieron lugar a la hipótesis de que el estradiol 3,17β-difosfato actuaba como un inhibidor de la fosfatasa alcalina renal . [63] Cuando los mismos científicos quisieron sintetizar fosfatos simples de floretina , un compuesto que se encuentra en las hojas del manzano, [74] accidentalmente crearon un polímero en su lugar. [73] Más tarde se demostró que este exhibía las mismas propiedades antifosfatasa que el estradiol difosfato, por lo que se planteó la hipótesis de que el hallazgo original se debía a la contaminación con polímeros de fosfato de estradiol. [63] En consecuencia, estos polímeros se estudiaron con más detalle, lo que resultó en el desarrollo de PEP ya en 1953 [12] y su posterior introducción para uso médico en 1957 en los Estados Unidos . [13] [14] [75] La PEP permaneció en el mercado de los Estados Unidos al menos hasta el año 2000, pero finalmente se suspendió tanto en este país como en la mayoría o en todos los demás países. [15] [13] [42] [76] [77]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Fosfato de poliestradiol es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacionaly PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [15] [69] [42] También se le conoce por su nombre de código de desarrollo Leo-114 . [15] [42]

Nombres de marca

La PEP se comercializa exclusivamente bajo la marca Estradurin o Estradurine. [15] [42]

Disponibilidad

Disponibilidad de fosfato de poliestradiol en países de todo el mundo a marzo de 2018. Actualmente se comercializa el color azul, anteriormente se comercializaba el color verde.

La PEP se ha comercializado en los Estados Unidos y ampliamente en toda Europa , incluyendo Austria , Bélgica , la República Checa , Dinamarca , Finlandia , Alemania , Italia , los Países Bajos , Noruega , Rusia , España , Suecia , Suiza , Ucrania y el Reino Unido . [15] [26] [1] [76] [77] [14] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos, Suiza y algunos otros países, [13] [16] pero todavía se sabe que se comercializa en Austria, Bélgica, Dinamarca, Finlandia, los Países Bajos, Noruega y Suecia. [42] [76] [77] [1]

Investigación

La PEP se ha estudiado como un medio para mejorar hormonalmente los senos en las mujeres. [78]

Se estudió una combinación de PEP y acetato de medroxiprogesterona en mujeres como anticonceptivo inyectable combinado de larga duración para uso por inyección intramuscular una vez cada tres meses. [79] [80] [81]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at "Estradurin® – Pharmanovia". Archivado desde el original el 2 de enero de 2018 . Consultado el 1 de enero de 2018 .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). "El papel del fosfato de poliestradiol parenteral en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en el umbral del nuevo milenio". Annales Chirurgiae et Gynaecologiae . 88 (1): 18–21. PMID  10230677. La orquiectomía y los estrógenos se han utilizado durante más de 50 años en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Aunque la orquiectomía es un procedimiento simple, puede causar estrés psicológico. La terapia con estrógenos orales es tan efectiva como la orquiectomía en términos de efecto inhibidor del cáncer, pero su aceptación como tratamiento hormonal primario se ve eclipsada por un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. El estrógeno parenteral, fosfato de poliestradiol (PEP), es efectivo, pero también se asocia con complicaciones cardiovasculares, aunque en menor medida. Durante los últimos 20 años, los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) bien tolerados han estado reemplazando a la orquiectomía y los estrógenos. Se han hecho esfuerzos para aumentar la eficacia del tratamiento añadiendo antiandrógenos a los análogos de la LHRH y también a la orquiectomía (bloqueo androgénico combinado, CAB). Sin embargo, la eficacia de los análogos de la LHRH y el CAB no ha demostrado ser superior a la de la orquiectomía simple y, además, son modalidades de tratamiento caras. La orquiectomía y los análogos de la LHRH se asocian con efectos negativos sobre la masa ósea y pueden causar osteoporosis, mientras que el tratamiento con PEP tiene un efecto opuesto. El fosfato de poliestradiol parenteral sigue siendo un tratamiento potencial barato para el cáncer de próstata avanzado, pero se deben realizar más estudios para establecer su papel futuro, por ejemplo, combinando ácido acetilsalicílico para prevenir complicaciones cardiovasculares.
  3. ^ Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (junio de 2013). "Etinilestradiol y 17β-estradiol en anticonceptivos orales combinados: farmacocinética, farmacodinamia y evaluación de riesgos". Anticoncepción . 87 (6): 706–727. doi :10.1016/j.contraception.2012.12.011. PMID  23375353.
  4. ^ Gupta MK, Chia SY (2007). "Hormonas ováricas: estructura, biosíntesis, función, mecanismo de acción y diagnóstico de laboratorio". En Falcone T, Hurd WW (eds.). Medicina y cirugía reproductiva clínica . Elsevier Health Sciences. págs. 22, 362, 388. ISBN 978-0-323-03309-1.
  5. ^ abcdefgh Kuhnz W, Blode H, Zimmermann H (6 de diciembre de 2012). "Farmacocinética de estrógenos exógenos naturales y sintéticos". En Oettel M, Schillinger E (eds.). Estrógenos y antiestrógenos II: farmacología y aplicación clínica de estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. pág. 261,544. ISBN 978-3-642-60107-1Los estrógenos naturales considerados aquí incluyen: [...] Ésteres de 17β-estradiol, como valerato de estradiol, benzoato de estradiol y cipionato de estradiol. La esterificación tiene como objetivo una mejor absorción después de la administración oral o una liberación sostenida del depósito después de la administración intramuscular. Durante la absorción, los ésteres son escindidos por esterasas endógenas y se libera el 17β-estradiol farmacológicamente activo; por lo tanto, los ésteres se consideran estrógenos naturales.
  6. ^ abcdefg Kuhl H (agosto de 2005). "Farmacología de los estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración". Climaterio . 8 (Supl. 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  7. ^ abcdefghijklmno Stege R, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Olsson P, Pousette A, Carlström K (mayo de 1996). "Farmacocinética y supresión de testosterona de una dosis única de fosfato de poliestradiol (Estradurina) en pacientes con cáncer de próstata". La próstata . 28 (5): 307–310. doi :10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8. PMID  8610057. S2CID  33548251.
  8. ^ Düsterberg B, Nishino Y (diciembre de 1982). "Características farmacocinéticas y farmacológicas del valerato de estradiol". Maturitas . 4 (4): 315–324. doi :10.1016/0378-5122(82)90064-0. PMID  7169965.
  9. ^ Stege R, Carlström K, Hedlund PO, Pousette A, von Schoultz B, Henriksson P (septiembre de 1995). "[Estrogenos de depósito intramusculares (estradurina) en el tratamiento de pacientes con carcinoma de próstata. Aspectos históricos, mecanismo de acción, resultados y estado clínico actual]" [Estrogenos de depósito intramusculares (estradurina) en el tratamiento de pacientes con carcinoma de próstata. Aspectos históricos, mecanismo de acción, resultados y estado clínico actual]. Der Urologe. Ausg. A (en alemán). 34 (5): 398–403. PMID  7483157. Hace más de 50 años, el estrógeno administrado por vía oral ya se utilizaba en el tratamiento del cáncer de próstata. Debido a los efectos secundarios cardiovasculares con una alta morbilidad del 25%, este tratamiento no se ha convertido en estándar. Investigaciones recientes demuestran que la aplicación parenteral reduce el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, ya que evita el primer paso por el hígado con altas concentraciones de estrógenos que normalmente se produce después de la aplicación oral. Por lo tanto, se puede evitar una mayor síntesis de las denominadas proteínas hepáticas "sensibles a los esteroides", como los factores de coagulación (especialmente el factor VII). Esta nueva aplicación parenteral de estrógenos muestra resultados alentadores de una terapia hormonal barata y eficaz con una baja tasa de efectos secundarios en pacientes con cáncer de próstata.
  10. ^ Mikkola A, Aro J, Rannikko S, Ruutu M (marzo de 2007). "Supervivencia a diez años y mortalidad cardiovascular en pacientes con cáncer de próstata avanzado tratados principalmente con fosfato de poliestradiol intramuscular u orquiectomía". The Prostate . 67 (4): 447–455. doi :10.1002/pros.20547. PMID  17219379. S2CID  20549248.
  11. ^ abc Urdl W (2009). "Behandlungsgrundsätze bei Transsexualität" [Principios terapéuticos en transexualidad]. Gynäkologische Endokrinologie (en alemán). 7 (3): 153–160. doi :10.1007/s10304-009-0314-9. ISSN  1610-2894. S2CID  8001811.
  12. ^ abcd Steinbach T, Wurm FR (mayo de 2015). "Poli(fosfoésteres): una nueva plataforma para polímeros degradables". Angewandte Chemie . 54 (21): 6098–6108. doi :10.1002/anie.201500147. PMID  25951459.
  13. ^ abcde "Medicamentos@FDA: Productos farmacéuticos aprobados por la FDA: Estradurina". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . Consultado el 24 de junio de 2018 .
  14. ^ abc William Andrew Publishing (22 de octubre de 2013). Enciclopedia de fabricación farmacéutica. Elsevier. págs. 2934-2935. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ abcdefghi Index Nominum 2000: Directorio internacional de medicamentos. Taylor y Francisco. Enero de 2000. págs. 856–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  16. ^ ab Mosby (11 de febrero de 2009). Diccionario de bolsillo de medicina, enfermería y profesiones de la salud de Mosby. Elsevier Health Sciences. págs. 3672–. ISBN 978-0-323-06604-4.
  17. ^ Ostrowski MJ, Jackson AW (1979). "Fosfato de poliestradiol: una evaluación preliminar de su efecto sobre el carcinoma de mama". Cancer Treatment Reports . 63 (11–12): 1803–1807. PMID  393380.
  18. ^ Brunner N, Spang-Thomsen M, Cullen K (1996). "El xenoinjerto de cáncer de mama humano T61: un modelo experimental de terapia de estrógenos del cáncer de mama". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 39 (1): 87–92. doi :10.1007/bf01806080. PMID  8738608. S2CID  27430232. [...] En un estudio con terapia de estrógenos parenterales de pacientes con cáncer de mama metastásico, 14/24 pacientes obtuvieron una respuesta objetiva (incluyendo pacientes con enfermedad estable >6 meses) [13]. El único efecto secundario informado fue sangrado de un endometrio hiperplásico.
  19. ^ de Arver DS (2015). "Transsexualism, könsdysfori" [Transexualismo, disforia de género] . Consultado el 12 de noviembre de 2018 .
  20. ^ abc Jasek W, ed. (2007). Austria-Codex (en alemán) (62ª ed.). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. págs. 2992–4. ISBN 978-3-85200-181-4.
  21. ^ abcd Sayed Y, Taxel P (diciembre de 2003). "El uso de la terapia con estrógenos en hombres". Current Opinion in Pharmacology . 3 (6): 650–654. doi :10.1016/j.coph.2003.07.004. PMID  14644018.
  22. ^ abcd Hedlund PO, Henriksson P (marzo de 2000). "Ablación parenteral de estrógenos versus ablación total de andrógenos en el tratamiento del carcinoma de próstata avanzado: efectos sobre la supervivencia general y la mortalidad cardiovascular. Estudio de ensayo del Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG)-5". Urología . 55 (3): 328–333. doi :10.1016/s0090-4295(99)00580-4. PMID  10699602.
  23. ^ Deepinder F, Braunstein GD (septiembre de 2012). "Ginecomastia inducida por fármacos: una revisión basada en la evidencia". Opinión de expertos sobre la seguridad de los fármacos . 11 (5): 779–795. doi :10.1517/14740338.2012.712109. PMID  22862307. S2CID  22938364. El tratamiento con estrógenos tiene la mayor incidencia de ginecomastia, con un 40-80%, los antiandrógenos, incluidos flutamida, bicalutamida y nilutamida, son los siguientes, con una incidencia del 40-70%, seguidos de los análogos de GnRH (goserelina, leuprorelina) y la privación combinada de andrógenos, ambos con incidencias del 13% cada uno.
  24. ^ abc Norman G, Dean ME, Langley RE, Hodges ZC, Ritchie G, Parmar MK, et al. (febrero de 2008). "Estrógenos parenterales en el tratamiento del cáncer de próstata: una revisión sistemática". British Journal of Cancer . 98 (4): 697–707. doi :10.1038/sj.bjc.6604230. PMC 2259178 . PMID  18268497. 
  25. ^ Schlatterer K, von Werder K, Stalla GK (1996). "Concepto de tratamiento en múltiples pasos para pacientes transexuales". Endocrinología experimental y clínica y diabetes . 104 (6): 413–419. doi :10.1055/s-0029-1211479. PMID  9021341. S2CID  25099676.
  26. ^ ab Muller NF, Dessing RP (19 de junio de 1998). Índice europeo de medicamentos: Registros europeos de medicamentos (cuarta edición). CRC Press. pp. 455–. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  27. ^ ab "Estradurina" (PDF) . Hoja de datos de seguridad del material . Pfizer. 2 de enero de 2007. Archivado desde el original (PDF) el 20 de agosto de 2013.
  28. ^ abc Lauritzen C (septiembre de 1990). "Uso clínico de estrógenos y progestágenos". Maturitas . 12 (3): 199–214. doi :10.1016/0378-5122(90)90004-P. PMID  2215269.
  29. ^ Lauritzen C (22 de junio de 2005). "Práctica de la sustitución hormonal". En Lauritzen C, Studd JW (eds.). Current Management of the Menopause . CRC Press. págs. 95–98, 488. ISBN 978-0-203-48612-2.
  30. ^ Laurtizen C (2001). "Sustitución hormonal antes, durante y después de la menopausia" (PDF) . En Fisch FH (ed.). Menopausia – Andropausia: terapia de reemplazo hormonal a través de los tiempos . Krause & Pachernegg: Gablitz. págs. 67–88. ISBN 978-3-901299-34-6.
  31. ^ Midwinter A (1976). "Contraindicaciones de la terapia con estrógenos y manejo del síndrome menopáusico en estos casos". En Campbell S (ed.). El manejo de la menopausia y los años posmenopáusicos: las actas del simposio internacional celebrado en Londres del 24 al 26 de noviembre de 1975. Organizado por el Instituto de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Londres . MTP Press Limited. págs. 377–382. doi :10.1007/978-94-011-6165-7_33. ISBN 978-94-011-6167-1.
  32. ^ Altwein JE (12 de marzo de 2013). "Terapia de los prostatakarzinoms metastásicos virginellen". En Helpap B, Rübben H (eds.). Prostatakarzinom - Patología, praxis y clínica: Patología, praxis y clínica . Springer-Verlag. págs.126–. ISBN 978-3-642-72110-6.
  33. ^ abcdefghijk Ockrim J, Lalani EN, Abel P (octubre de 2006). "Therapy Insight: tratamiento con estrógenos parenterales para el cáncer de próstata: un nuevo amanecer para una terapia antigua". Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (10): 552–563. doi :10.1038/ncponc0602. PMID  17019433. S2CID  6847203.
  34. ^ abcdefghijk Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (diciembre de 2006). "Estrógenos parenterales para el cáncer de próstata: ¿puede una nueva vía de administración superar las antiguas toxicidades?". Clinical Genitourinary Cancer . 5 (3): 198–205. doi :10.3816/CGC.2006.n.037. PMID  17239273.
  35. ^ abcdefghijklm Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "Terapia con fosfato de poliestradiol como fármaco único en el cáncer de próstata". American Journal of Clinical Oncology . 11 (Supl 2): ​​S101–S103. doi :10.1097/00000421-198801102-00024. PMID  3242384. S2CID  32650111.
  36. ^ abcd Denmeade SR (2010). "Estrategias de privación de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado". En Hong WK, Holland JF (eds.). Holland-Frei Cancer Medicine 8 . PMPH-USA. págs. 753–. ISBN 978-1-60795-014-1.
  37. ^ Russell N, Cheung A, Grossmann M (agosto de 2017). "Estradiol para la mitigación de los efectos adversos de la terapia de privación de andrógenos". Cáncer relacionado con el sistema endocrino . 24 (8): R297–R313. doi : 10.1530/ERC-17-0153 . PMID:  28667081.
  38. ^ Langley RE, Cafferty FH, Alhasso AA, Rosen SD, Sundaram SK, Freeman SC, et al. (abril de 2013). "Resultados cardiovasculares en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado y metastásico tratados con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante o estrógeno transdérmico: el ensayo aleatorizado de fase 2 MRC PATCH (PR09)". The Lancet. Oncología . 14 (4): 306–316. doi :10.1016/S1470-2045(13)70025-1. PMC 3620898 . PMID  23465742. 
  39. ^ abc Diczfalusy E, Westman A (abril de 1956). "Excreción urinaria de estrógenos naturales en mujeres ooforectomizadas tratadas con fosfato de poliestradiol (PEP)". Acta Endocrinologica . 21 (4): 321–336. doi :10.1530/acta.0.0210321. PMID  13312990.
  40. ^ Cheng ZN, Shu Y, Liu ZQ, Wang LS, Ou-Yang DS, Zhou HH (febrero de 2001). "Papel del citocromo P450 en el metabolismo del estradiol in vitro". Acta Pharmacologica Sinica . 22 (2): 148–154. PMID  11741520.
  41. ^ Mazer NA (2004). "Interacción de la terapia de estrógeno y el reemplazo de hormona tiroidea en mujeres posmenopáusicas". Tiroides . 14 (Supl 1): S27–S34. doi :10.1089/105072504323024561. PMID  15142374.
  42. ^ abcdef «Fosfato de poliestradiol - Drugs.com International». Archivado desde el original el 29 de junio de 2018.
  43. ^ Lindstedt E (1980). "Fosfato de poliestradiol y etinilestradiol en el tratamiento del carcinoma prostático". Revista escandinava de urología y nefrología. Suplemento . 55 : 95–97. PMID  6938044. El fosfato de poliestradiol es un éster polimérico de estradiol-17 beta y ácido fosfórico. La molécula grande tiene propiedades estrogénicas muy débiles pero es un potente inhibidor de varias enzimas, por ejemplo, las fosfatasas ácidas y alcalinas y la hialuronidasa.
  44. ^ Steven FS, Griffin MM (1982). "Inhibición de la escisión de fibrinógeno por trombina mediante fosfato de poliestradiol; interacción con los residuos de arginina cruciales en el fibrinógeno necesarios para la escisión enzimática". The International Journal of Biochemistry . 14 (8): 699–700. doi :10.1016/0020-711X(82)90004-0. PMID  7117668. Se ha demostrado que el fosfato de poliestradiol (PEP) tiene actividad inhibidora contra la hialuronidasa, la fosfatasa ácida y la fosfatasa alcalina (Fernö et al., 1958).
  45. ^ Fernö O, Fex H, Högberg B, Linderot T, Veige S (1958). "Inhibidores enzimáticos de alto peso molecular. 3. Fosfato de poliestradiol (PEP), un estrógeno de acción prolongada". Acta Chemica Scandinavica . 12 (8): 1675–1689. doi : 10.3891/acta.chem.scand.12-1675 .
  46. ^ abcdefghij Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). "Farmacología clínica del fosfato de poliestradiol". La próstata . 13 (4): 299–304. doi :10.1002/pros.2990130405. PMID  3217277. S2CID  33063805.
  47. ^ abcdefghi von Schoultz B, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R (1989). "Terapia con estrógenos y función hepática: efectos metabólicos de la administración oral y parenteral". La próstata . 14 (4): 389–395. doi :10.1002/pros.2990140410. PMID  2664738. S2CID  21510744.
  48. ^ Hurmuz P, Akyol F, Gultekin M, Yazici G, Sari SY, Ozyigit G (1 de agosto de 2017). "El papel del tratamiento hormonal en el cáncer de próstata". En Ozyigit G, Selek U (eds.). Principios y práctica de la urooncología: radioterapia, cirugía y terapia sistémica . Springer. pp. 334–. ISBN 978-3-319-56114-1Hace muchos años , el nivel de testosterona en la castración se definía como inferior a 50 ng/dl (1,7 nmol/l). Sin embargo, los métodos de análisis de laboratorio actuales han demostrado que el valor medio tras la castración quirúrgica es de 15 ng/dl [1]. Por ello, recientemente se ha definido el nivel como inferior a 20 ng/dl (1 nmol/l).
  49. ^ Mikkola AK, Ruutu ML, Aro JL, Rannikko SA, Salo JO (julio de 1998). "Fosfato de poliestradiol parenteral frente a orquidectomía en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Eficacia y complicaciones cardiovasculares: informe de seguimiento de dos años de un estudio prospectivo nacional sobre cáncer de próstata. Finnprostate Group". British Journal of Urology . 82 (1): 63–68. doi :10.1046/j.1464-410x.1998.00688.x. PMID  9698663.
  50. ^ Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P (1987). "Terapia con fosfato de poliestradiol (PEP) con un solo fármaco en el cáncer de próstata (CAP)". Revista Europea de Cáncer y Oncología Clínica . 23 (8): 1249. doi :10.1016/0277-5379(87)90236-7. ISSN  0277-5379.
  51. ^ abcd Dinnendahl V, Fricke U, eds. (2010). Perfil Arzneistoff (en alemán). vol. 4 (23 ed.). Eschborn, Alemania: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-98-46-3.
  52. ^ ab Henriksson P, Carlström K, Pousette A, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Eriksson B, et al. (julio de 1999). "¿Ha llegado el momento de que los estrógenos vuelvan a utilizarse en el tratamiento del carcinoma prostático avanzado? Farmacocinética y efectos endocrinos y clínicos de un régimen de estrógenos parenterales". The Prostate . 40 (2): 76–82. doi :10.1002/(sici)1097-0045(19990701)40:2<76::aid-pros2>3.0.co;2-q. PMID  10386467. S2CID  12240276.
  53. ^ Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R, von Schoultz B (1989). "Una comparación del estado de los andrógenos en pacientes con cáncer de próstata tratados con estrógenos orales y/o parenterales o mediante orquidectomía". La próstata . 14 (2): 177–182. doi :10.1002/pros.2990140210. PMID  2523531. S2CID  25516937.
  54. ^ Cox RL, Crawford ED (diciembre de 1995). "Estrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata". The Journal of Urology . 154 (6): 1991–1998. doi :10.1016/S0022-5347(01)66670-9. PMID  7500443.
  55. ^ Wenderoth UK, Jacobi GH (1983). "Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina para la paliación del carcinoma de próstata". Revista Mundial de Urología . 1 (1): 40–48. doi :10.1007/BF00326861. ISSN  0724-4983. S2CID  23447326.
  56. ^ Oh WK (septiembre de 2002). "El papel evolutivo de la terapia con estrógenos en el cáncer de próstata". Clinical Prostate Cancer . 1 (2): 81–89. doi :10.3816/CGC.2002.n.009. PMID  15046698.
  57. ^ Stege R, Fröhlander N, Carlström K, Pousette A, von Schoultz B (1987). "Proteínas sensibles a esteroides, hormona de crecimiento y somatomedina C en el cáncer de próstata: efectos de la terapia con estrógenos parenterales y orales". La próstata . 10 (4): 333–338. doi :10.1002/pros.2990100407. PMID  2440014. S2CID  36814574.
  58. ^ von Schoultz B, Carlström K (febrero de 1989). "Sobre la regulación de la globulina transportadora de hormonas sexuales: un desafío a un viejo dogma y esbozos de un mecanismo alternativo". Journal of Steroid Biochemistry . 32 (2): 327–334. doi :10.1016/0022-4731(89)90272-0. PMID  2646476.
  59. ^ ab Schreiner WE (6 de diciembre de 2012). "El ovario". En Labhart A (ed.). Endocrinología clínica: teoría y práctica . Springer Science & Business Media. págs. 551–. ISBN 978-3-642-96158-8El polímero de estradiol o estriol y ácido fosfórico tiene una excelente acción de depósito cuando se administra por vía intramuscular (fosfato de poliestriol o fosfato de poliestradiol) (Tabla 16). El ácido fosfórico se combina con la molécula de estrógeno en C3 y C17 para formar una macromolécula. El compuesto se almacena en el hígado y el bazo, donde el estrógeno se libera de manera constante al separarse de la porción de fosfato debido a la acción de la fosfatasa alcalina. [...] Los estrógenos conjugados y el fosfato de poliestriol y estradiol también se pueden administrar por vía intravenosa en una solución acuosa. Sin embargo, la administración intravenosa de hormonas ováricas no ofrece ventajas y, por lo tanto, no tiene importancia práctica. [...] Se han obtenido las siguientes duraciones de acción con una sola administración (WlED, 1954; LAURITZEN, 1968): [...] 50 mg de fosfato de poliestradiol ~ 1 mes; 50 mg de fosfato de poliestriol ~ 1 mes; 80 mg de fosfato de poliestriol ~ 2 meses.
  60. ^ Knörr K, Knörr-Gärtner H, Beller FK, Lauritzen C (8 de marzo de 2013). "Prinzipien der Hormonbehandlung". Lehrbuch der Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduktion . Springer-Verlag. págs. 508–. ISBN 978-3-662-00526-2.
  61. ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17 de abril de 2013). "Prinzipien der Hormonbehandlung". Lehrbuch der Gynäkologie . Springer-Verlag. pag. 213.ISBN​ 978-3-662-00942-0.
  62. ^ Brambilla F, Berczeller PH, Epstein JA, Blatt MH, Kupperman HS (1961). "Experiencias con el uso de fosfato de poliestradiol, un estrógeno de acción prolongada". Obstetricia y ginecología . 17 (1): 115–118.
  63. ^ abcd Diczfalusy E (abril de 1954). "Fosfato de poliestradiol (PEP); un estrógeno soluble en agua de acción prolongada". Endocrinología . 54 (4): 471–477. doi :10.1210/endo-54-4-471. PMID  13151143.
  64. ^ Jacobi GR (1 de diciembre de 1982). "Fundamento experimental para la investigación de antiprolactinas como tratamiento paliativo para el cáncer de próstata". En Jacobi G, Hohenfellner R (eds.). Cáncer de próstata. Williams & Wilkins. pág. 426. ISBN 978-0-683-04354-9.
  65. ^ Vermeulen A (1975). "Preparaciones de esteroides de acción prolongada". Acta Clinica Belgica . 30 (1): 48–55. doi :10.1080/17843286.1975.11716973. PMID  1231448.
  66. ^ Jacobi GH, Altwein JE (1979). "Bromocriptina como terapia paliativa en el cáncer de próstata avanzado. Perfil experimental y clínico de un fármaco (traducción del autor)" [Bromocriptina como terapia paliativa en el cáncer de próstata avanzado: perfil experimental y clínico de un fármaco (traducción del autor)] [Urologia Internationalis]. Urologia Internationalis . 34 (4): 266–290. doi :10.1159/000280272. PMID  89747.
  67. ^ Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH, Basting R, Hohenfellner R (junio de 1980). "Tratamiento del cáncer de próstata avanzado con acetato de ciproterona parenteral: un ensayo aleatorizado de fase III". British Journal of Urology . 52 (3): 208–215. doi :10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x. PMID  7000222.
  68. ^ Altwein J (29 de junio de 2013). "Aspectos controvertidos de la manipulación hormonal en el cáncer de próstata". En Smith PH (ed.). Cáncer de próstata y riñón . Springer Science & Business Media. págs. 307–. ISBN 978-1-4684-4349-3.
  69. ^ abc Gangolli S (1999). Diccionario de sustancias y sus efectos: OS. Royal Society of Chemistry. págs. 425–. ISBN 978-0-85404-833-5.
  70. ^ ab Johansson CJ, Gunnarsson PO (junio de 2000). "Modelo farmacodinámico de la supresión de testosterona después de la terapia con estrógenos de depósito intramusculares en el cáncer de próstata". The Prostate . 44 (1): 26–30. doi :10.1002/1097-0045(20000615)44:1<26::AID-PROS4>3.0.CO;2-P. PMID  10861754. S2CID  30678644.
  71. ^ Patente estadounidense 2928849, Bertil HK, Birger FO, Enok LT, Jakob FH, Rihardt DE, "Derivados de alto peso molecular de esteroides que contienen grupos hidroxilo y método para producirlos", publicada el 15 de marzo de 1960, asignada a Leo AB 
  72. ^ Diczfalusy E, Fernö H, Fex B, Högberg B, Kneip P (1959). "Inhibidores enzimáticos de alto peso molecular. IV. Fosfatos poliméricos de estrógenos sintéticos" (PDF) . Acta Chem. Scand . 13 (5): 1011–1018. doi :10.3891/acta.chem.scand.13-1011.
  73. ^ ab Diczfalusy E, Ferno O, Fex H, Hogberg B, Linderot T, Rosenberg T (1953). "Inhibidores enzimáticos sintéticos de alto peso molecular. I. Fosfatos poliméricos de floretina y compuestos relacionados" (PDF) . Acta Chem Scand . 7 (6): 921–7. doi :10.3891/acta.chem.scand.07-0913.
  74. ^ Picinelli A, Dapena E, Mangas JJ (1995). "Patrón polifenólico en hojas de manzano en relación con la resistencia a la sarna. Un estudio preliminar" (PDF) . Journal of Agricultural and Food Chemistry . 43 (8): 2273–78. doi :10.1021/jf00056a057 . Consultado el 23 de abril de 2012 .
  75. ^ Svensk Farmaceutisk Tidskrift. Sveriges Apotekareförbunds. 1973. pág. 728.
  76. ^ abc "Productos IBM Watson Health".
  77. ^ abc Sweetman SC, ed. (2009). "Hormonas sexuales y sus moduladores". Martindale: The Complete Drug Reference (36.ª ed.). Londres: Pharmaceutical Press. pág. 2082. ISBN 978-0-85369-840-1.
  78. ^ Hartmann BW, Laml T, Kirchengast S, Albrecht AE, Huber JC (abril de 1998). "Aumento hormonal de mama: relevancia pronóstica del factor de crecimiento similar a la insulina-I". Endocrinología ginecológica . 12 (2): 123–127. doi :10.3109/09513599809024960. PMID  9610425.
  79. ^ Goldzieher JW, Fotherby K (1994). Farmacología de los esteroides anticonceptivos. Raven Press. pág. 154. ISBN 978-0-7817-0097-9.
  80. ^ Zañartu J, Rice-Wray E, Goldzieher JW (octubre de 1966). "Control de la fertilidad con esteroides inyectables de acción prolongada. Un informe preliminar". Obstetricia y ginecología . 28 (4): 513–515. PMID  5925038.
  81. ^ Beckman H (1967). Anuario de farmacoterapia. Year Book Publishers.

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