Proteína implicada en la coagulación de la sangre en humanos.
El factor IX (o factor Christmas ) ( EC 3.4.21.22) es una de las serina proteasas del sistema de coagulación ; pertenece a la familia de peptidasas S1. La deficiencia de esta proteína causa hemofilia B. Fue descubierto en 1952 después de que se descubriera que un joven llamado Stephen Christmas carecía exactamente de este factor, lo que provocaba hemofilia . [5]
El factor IX se produce como zimógeno , un precursor inactivo. Se procesa para eliminar el péptido señal , se glicosila y luego se escinde mediante el factor XIa (de la vía de contacto) o el factor VIIa (de la vía del factor tisular) para producir una forma de dos cadenas, donde las cadenas están unidas por un puente disulfuro . [7] [8] Cuando se activa en el factor IXa , en presencia de Ca 2+ , fosfolípidos de membrana y un cofactor del factor VIII, hidroliza un enlace arginina - isoleucina en el factor X para formar el factor Xa.
La expresión del factor IX aumenta con la edad en humanos y ratones. En modelos de ratón, las mutaciones dentro de la región promotora del factor IX tienen un fenotipo dependiente de la edad. [9]
Arquitectura de dominio
Los factores VII , IX y X desempeñan funciones clave en la coagulación sanguínea y también comparten una arquitectura de dominio común. [10] La proteína del factor IX se compone de cuatro dominios proteicos : el dominio Gla , dos copias en tándem del dominio EGF y un dominio de peptidasa C-terminal similar a la tripsina que lleva a cabo la escisión catalítica.
Arquitectura del dominio proteico del factor IX humano, donde cada dominio proteico está representado por un cuadro de color
Se ha demostrado que el dominio EGF N-terminal es, al menos en parte, responsable de la unión del factor tisular . [10] Wilkinson y cols . Concluyen que los residuos 88 a 109 del segundo dominio de EGF median la unión a las plaquetas y el ensamblaje del complejo activador del factor X. [11]
Se han resuelto las estructuras de los cuatro dominios. Para la proteína de cerdo se determinó la estructura de los dos dominios EGF y del dominio tipo tripsina. [12] La estructura del dominio Gla, que es responsable de la unión de fosfolípidos dependiente de Ca(II), también se determinó mediante RMN . [13]
Se han resuelto varias estructuras de mutantes "súper activos" [14] , que revelan la naturaleza de la activación del factor IX por otras proteínas en la cascada de coagulación.
Genética
En humanos, el gen F9 se encuentra en el cromosoma X en la posición q27.1.
Debido a que el gen del factor IX se encuentra en el cromosoma X (Xq27.1-q27.2), las mutaciones de pérdida de función del mismo son recesivas ligadas al cromosoma X : los hombres experimentan el fenotipo de la enfermedad con mucha más frecuencia que las mujeres. Se han descubierto al menos 534 mutaciones en este gen que causan enfermedades. [15] El gen F9 fue clonado por primera vez en 1982 por Kotoku Kurachi y Earl Davie . [dieciséis]
La deficiencia de factor IX causa la enfermedad de Christmas ( hemofilia B ). [5] Se han descrito más de 3000 variantes del factor IX, que afectan al 73% de los 461 residuos; [18] algunos no causan síntomas, pero muchos provocan un trastorno hemorrágico importante. La mutación original de la enfermedad de Christmas se identificó mediante la secuenciación del ADN de Christmas, revelando una mutación que cambiaba una cisteína a una serina. [19] El factor IX recombinante se utiliza para tratar la enfermedad de Christmas. Las formulaciones incluyen:
Algunas mutaciones raras del factor IX provocan una actividad de coagulación elevada y pueden provocar enfermedades de la coagulación, como la trombosis venosa profunda . Esta mutación de ganancia de función hace que la proteína sea hiperfuncional y se asocia con trombofilia familiar de inicio temprano. [24]
La deficiencia de factor IX se trata mediante inyección de factor IX purificado producido mediante clonación en diversos vectores animales o de células animales. El ácido tranexámico puede ser útil en pacientes sometidos a cirugía que han heredado una deficiencia de factor IX para reducir el riesgo perioperatorio de hemorragia. [25]
EAHAD compila y mantiene una lista de todas las mutaciones en el factor IX. [26]
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Otras lecturas
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enlaces externos
"Factor de coagulación IX (recombinante), proteína de fusión Fc". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
"Eftrenonacog alfa". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
"Nonacog alfa". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
"Albutrepenonacog alfa". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
"Nonacog beta pegol". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00740 (Factor de coagulación IX) en el PDBe-KB .
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la hemofilia B
La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.214