Un éster de estrógeno es un éster de un estrógeno , más típicamente de estradiol pero también de otros estrógenos como la estrona , el estriol e incluso estrógenos no esteroideos como el dietilestilbestrol . [1] [2] [3] La esterificación convierte al estradiol en un profármaco de estradiol con mayor resistencia al metabolismo de primer paso , mejorando ligeramente su biodisponibilidad oral . [1] [2] [4] Además, los ésteres de estrógeno tienen una mayor lipofilicidad , lo que resulta en una mayor duración cuando se administran mediante inyección intramuscular o subcutánea debido a la formación de un depósito local duradero en el músculo y la grasa . [1] [2] [3] Por el contrario, este no es el caso con la inyección intravenosa o la administración oral . [1] [5] Los ésteres de estrógeno son rápidamente hidrolizados en su estrógeno original por las esterasas una vez que han sido liberados del depósito. [1] [2] Debido a que los ésteres de estradiol son profármacos del estradiol, se consideran formas naturales y bioidénticas de estrógeno. [2] [1] [6]
Los ésteres de estrógeno se utilizan en terapia hormonal , anticoncepción hormonal y terapia con estrógenos en dosis altas (p. ej., para el cáncer de próstata y de mama ), entre otras indicaciones. [1] [2] El primer éster de estrógeno que se comercializó fue el benzoato de estradiol en 1933, al que siguieron muchos más. [7] [8] Uno de los ésteres de estradiol más utilizados es el valerato de estradiol , que se introdujo por primera vez en 1954. [9] Otros ésteres de estradiol importantes que se utilizan o se han utilizado en medicina incluyen el acetato de estradiol , el cipionato de estradiol , el dipropionato de estradiol , enantato de estradiol , undecilato de estradiol y fosfato de poliestradiol (un polímero de éster de estrógeno), así como el agente antineoplásico alquilante de mostaza nitrogenada fosfato de estramustina (fosfato de estradiol normustina). [2] [10]
Los vehículos más comunes para las inyecciones de esteroides y ésteres de esteroides son las soluciones oleosas , pero también se han utilizado soluciones acuosas , suspensiones acuosas y emulsiones . [11] [ se necesitan citas adicionales ] La duración de los ésteres de estrógeno no se prolonga si se administran por vía oral , vaginal o mediante inyección intravenosa . [11]
Los ésteres de estrógeno son esencialmente inactivos en sí mismos, y ésteres como el valerato de estradiol y el sulfato de estradiol tienen aproximadamente el 2% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno . [12] Asimismo, el éter de estrógeno mestranol (etinilestradiol 3-metil éter) tiene aproximadamente el 1% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno. [12] El sulfato de estrona tiene menos del 1% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno. [13] Como tal, los ésteres de estrógeno no se unen al receptor de estrógeno excepto en concentraciones extremadamente altas. [14] La afinidad residual de los ésteres de estrógeno por el receptor de estrógeno en los bioensayos puede en realidad deberse a la conversión en el estrógeno original, ya que se ha descubierto que los intentos de prevenir o limitar esta conversión eliminan la unión al receptor de estrógeno y la estrogenicidad. [15] [16] [17]
En general, cuanto más larga sea la cadena de éster de ácido graso de un éster de estrógeno, mayor será su lipofilicidad y mayor será la duración del éster de estrógeno con inyección intramuscular. [1] [10] Se ha dicho que, mediante inyección intramuscular, la duración del benzoato de estradiol (con un éster de longitud 1 carbono más un anillo de benceno ) es de 2 a 3 días, la del dipropionato de estradiol (con dos ésteres cada uno de longitud 2 carbonos) es de 1 a 2 semanas, del valerato de estradiol (éster de 5 carbonos) es de 1 a 3 semanas, y del cipionato de estradiol (éster de 3 carbonos más un anillo de ciclopentano ) es de 3 a 4 semanas. [18] El enantato de estradiol (éster de 7 carbonos) tiene una duración de alrededor de 20 días. [2] [19] [20] Asimismo, el undecilato de estradiol (éster de 10 carbonos) tiene una duración muy prolongada, mayor que la de todos los ésteres antes mencionados. [10] [21] [22]
El fosfato de poliestradiol es un éster de estradiol atípico. [23] [24] Es un éster de ácido fosfórico de estradiol en forma de polímero , con una longitud de cadena polimérica promedio de aproximadamente 13 unidades repetidas de fosfato de estradiol . [23] Las fosfatasas lo escinden lentamente en estradiol y ácido fosfórico . [23] En comparación con los ésteres de estradiol convencionales, el fosfato de poliestradiol tiene una duración extremadamente larga; su vida media de eliminación es de aproximadamente 70 días. [24] Mientras que los ésteres de estradiol convencionales forman un depósito duradero en el músculo y la grasa en el lugar de la inyección, [1] este no es el caso con el fosfato de poliestradiol. [25] En cambio, el fosfato de poliestradiol se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo después de la inyección (en un 90% en 24 horas), donde circula, y se acumula en el sistema reticuloendotelial . [25] A diferencia de otros ésteres de estradiol, el fosfato de poliestradiol es resistente a la hidrólisis, lo que puede deberse a que es un inhibidor de la fosfatasa y puede inhibir su propio metabolismo . [23]
Los ésteres de estrógeno también se encuentran naturalmente en el cuerpo, por ejemplo los conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona y el estradiol lipoidal de vida muy larga , que está constituido por ésteres de cadena ultralarga como el palmitato de estradiol (éster de 16 carbonos) y el estearato de estradiol. (éster de 18 carbonos). [1] [2] [26]
Los ésteres de estradiol tienen un resto éster , normalmente un ácido graso de cadena lineal (p. ej., ácido valérico ) o un ácido graso aromático (p. ej., ácido benzoico ), unido a las posiciones C3 y/o C17β del núcleo esteroide . Estos restos alcoxi están sustituidos en lugar de los grupos hidroxilo presentes en la molécula de estradiol no esterificada. Los ésteres de ácidos grasos sirven para aumentar la lipofilicidad del estradiol, aumentando su solubilidad en grasas . Esto hace que formen un depósito con la inyección intramuscular o subcutánea y les confiere una larga duración cuando se administran por estas vías.
Algunos ésteres de estradiol tienen otros restos en lugar de ácidos grasos como ésteres. Dichos ésteres incluyen ácido sulfúrico (como en el sulfato de estradiol ), ácido sulfámico (como en el sulfamato de estradiol ), ácido fosfórico (como en el fosfato de estradiol ), ácido glucurónico (como en el glucurónido de estradiol y otros (p. ej., fosfato de estramustina (estradiol 3-normustina 17β-fosfato)). Estos ésteres son todos hidrófilos y tienen mayor solubilidad en agua que el estradiol o los ésteres de estradiol de ácidos grasos. A diferencia de los ésteres de estradiol de ácidos grasos, los ésteres de estradiol solubles en agua se pueden administrar mediante inyección intravenosa .
Algunos ésteres de estrógeno son polímeros . Estos incluyen fosfato de poliestradiol y fosfato de poliestriol , que son polímeros de fosfato de estradiol y monómeros de fosfato de estriol , respectivamente. Los monómeros están unidos en ambos casos mediante grupos fosfato a través de las posiciones C3 y C17β. El fosfato de poliestradiol tiene una longitud de cadena polimérica promedio de aproximadamente 13 unidades repetidas de fosfato de estradiol. [23] Es decir, cada molécula de fosfato de poliestradiol es un polímero que consta en promedio de 13 moléculas de fosfato de estradiol unidas entre sí. [23] Estos ésteres de estrógeno poliméricos son hidrófilos y solubles en agua. Tras la inyección intramuscular, no forman un depósito y, en cambio, se absorben rápidamente en la circulación. Sin embargo, sólo se escinden lentamente en monómeros y, como resultado, tienen una duración muy larga en el cuerpo, incluso más que la de muchos ésteres de estrógenos de ácidos grasos de cadena más larga.
Los estrógenos naturales considerados aquí incluyen: [...] Ésteres de 17β-estradiol, como valerato de estradiol, benzoato de estradiol y cipionato de estradiol. La esterificación tiene como objetivo una mejor absorción después de la administración oral o una liberación sostenida del depósito después de la administración intramuscular. Durante la absorción, los ésteres son escindidos por esterasas endógenas y se libera el 17β-estradiol farmacológicamente activo; por lo tanto, los ésteres se consideran estrógenos naturales.
