La hormona folículo estimulante ( FSH ) es una gonadotropina , una hormona polipeptídica glicoproteica . [1] La FSH es sintetizada y secretada por las células gonadotrópicas de la glándula pituitaria anterior [2] y regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo. La FSH y la hormona luteinizante (LH) trabajan juntas en el sistema reproductivo . [3]
La FSH es un heterodímero de glicoproteína de 35,5 kDa , que consta de dos unidades polipeptídicas , alfa y beta. Su estructura es similar a la de la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG). Las subunidades alfa de las glicoproteínas LH, FSH, TSH y hCG son idénticas y constan de 96 aminoácidos , mientras que las subunidades beta varían. [4] [5] Ambas subunidades son necesarias para la actividad biológica. La FSH tiene una subunidad beta de 111 aminoácidos (FSH β), que le confiere su acción biológica específica, y es responsable de la interacción con el receptor de la hormona folículo estimulante . [6] La porción de azúcar de la hormona está unida covalentemente a la asparagina y está compuesta de N-acetilgalactosamina , manosa , N-acetilglucosamina , galactosa y ácido siálico .
En los seres humanos, el gen de la subunidad alfa se encuentra en la ubicación citogenética 6q14.3. [7] Se expresa en dos tipos de células, sobre todo los basófilos de la hipófisis anterior. El gen de la subunidad beta de FSH se encuentra en el cromosoma 11p13 y se expresa en gonadotropos de las células pituitarias, controlado por GnRH , inhibido por inhibina y potenciado por activina . [ cita necesaria ]
La FSH regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo humano. [8]
Se desconoce el control de la liberación de FSH desde la glándula pituitaria. Los pulsos de baja frecuencia de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) aumentan los niveles de ARNm de FSH en la rata, [9] pero no se correlacionan directamente con un aumento de la FSH circulante. [10] Se ha demostrado que la GnRH desempeña un papel importante en la secreción de FSH, y la desconexión hipotalámica-pituitaria conduce al cese de la FSH. La administración de GnRH provoca el retorno de la secreción de FSH. La FSH está sujeta a la retroalimentación de estrógenos desde las gónadas a través del eje hipotalámico-hipófiso-gonadal.
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La FSH estimula el crecimiento y reclutamiento de folículos ováricos inmaduros en el ovario . En los folículos antrales tempranos (pequeños), la FSH es el principal factor de supervivencia que rescata a los folículos antrales pequeños (de 2 a 5 mm de diámetro en humanos) de la apoptosis (muerte programada de las células somáticas del folículo y el ovocito). En el período de transición de la fase lútea-folículo, los niveles séricos de progesterona y estrógeno (principalmente estradiol) disminuyen y ya no suprimen la liberación de FSH; en consecuencia, la FSH alcanza su máximo alrededor del tercer día (el primer día es el primer día del flujo menstrual). La cohorte de pequeños folículos antrales normalmente es suficiente en número para producir suficiente inhibina B para reducir los niveles séricos de FSH. [ cita necesaria ]
Además, existe evidencia de que el factor atenuador del aumento de gonadotropina producido por folículos pequeños durante la primera mitad de la fase folicular también ejerce una retroalimentación negativa sobre la amplitud de la secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH), permitiendo así un ambiente más favorable para el crecimiento del folículo y previniendo luteinización prematura. [12]
A medida que una mujer se acerca a la perimenopausia, el número de pequeños folículos antrales reclutados en cada ciclo disminuye y, en consecuencia, se produce una cantidad insuficiente de inhibina B para reducir completamente la FSH y el nivel sérico de FSH comienza a aumentar. Con el tiempo, el nivel de FSH llega a ser tan alto que se produce una regulación negativa de los receptores de FSH y, en la posmenopausia, los pequeños folículos secundarios restantes ya no tienen receptores de FSH ni de LH. [13]
Cuando el folículo madura y alcanza entre 8 y 10 mm de diámetro comienza a secretar cantidades importantes de estradiol . Normalmente, en los seres humanos, solo un folículo se vuelve dominante y sobrevive para crecer hasta alcanzar entre 18 y 30 mm de tamaño y ovular; los folículos restantes de la cohorte sufren atresia. El fuerte aumento en la producción de estradiol por parte del folículo dominante (posiblemente junto con una disminución en el factor atenuador del pico de gonadotropina ) causa un efecto positivo en el hipotálamo y la hipófisis y se producen pulsos rápidos de GnRH y se produce un pico de LH .
El aumento de los niveles séricos de estradiol provoca una disminución de la producción de FSH al inhibir la producción de GnRH en el hipotálamo. [14]
La disminución del nivel sérico de FSH hace que los folículos más pequeños de la cohorte actual sufran atresia ya que carecen de sensibilidad suficiente a la FSH para sobrevivir. Ocasionalmente, dos folículos alcanzan la etapa de 10 mm al mismo tiempo por casualidad y, como ambos son igualmente sensibles a la FSH, ambos sobreviven y crecen en un entorno con niveles bajos de FSH, por lo que pueden ocurrir dos ovulaciones en un ciclo, lo que posiblemente dé lugar a gemelos no idénticos ( dicigóticos ). . [ cita necesaria ]
La FSH estimula a los espermatocitos primarios a sufrir la primera división de la meiosis , para formar espermatocitos secundarios.
La FSH mejora la producción de proteína de unión a andrógenos por parte de las células de Sertoli de los testículos al unirse a los receptores de FSH en sus membranas basolaterales , [15] y es fundamental para el inicio de la espermatogénesis .
La hormona folículo estimulante generalmente se mide en la fase folicular temprana del ciclo menstrual, generalmente del tercer al quinto día, contado desde la última menstruación. En este momento, los niveles de estradiol (E2) y progesterona se encuentran en el punto más bajo del ciclo menstrual . Los niveles de FSH en este momento a menudo se denominan niveles de FSH basales , para distinguirlos de los niveles elevados cuando se acerca la ovulación. [dieciséis]
La FSH se mide en unidades internacionales (UI). Para la FSH urinaria humana, una UI se define como la cantidad de FSH que tiene una actividad correspondiente a 0,11388 mg de FSH urinaria humana pura. [17] Para la FSH recombinante, una UI corresponde aproximadamente a 0,065 a 0,075 µg de un producto de "llenado por masa". [18] Los valores medios para las mujeres antes de la ovulación rondan (3,8-8,8) UI/L. Después de la ovulación, estos niveles caen a entre (1,8-5,1) UI/L. A mitad del ciclo menstrual alcanza su valor más alto, entre (4,5-22,5) UI/L. Durante la menopausia , los valores aumentan aún más, entre (16,74-113,59) UI/L. Para los hombres, los valores medios rondan (16,74-113,59) UI/L.
Los niveles de FSH normalmente son bajos durante la infancia y, en las mujeres, altos después de la menopausia .
La razón más común para una concentración sérica alta de FSH es en una mujer que está pasando o ha pasado recientemente por la menopausia . Los niveles altos de FSH indican que la retroalimentación restrictiva normal de la gónada está ausente, lo que lleva a una producción hipofisaria irrestricta de FSH. La FSH puede contribuir a la osteoporosis posmenopáusica y a las enfermedades cardiovasculares. [19]
Si se producen niveles altos de FSH durante los años reproductivos, es anormal. Las condiciones con niveles altos de FSH incluyen:
La mayoría de estas condiciones están asociadas con subfertilidad o infertilidad. Por lo tanto, los niveles altos de FSH son un indicio de subfertilidad o infertilidad.
La disminución de la secreción de FSH puede provocar un fallo de la función gonadal (hipogonadismo). Esta condición generalmente se manifiesta en los hombres como una falla en la producción de una cantidad normal de espermatozoides. En las mujeres, se observa comúnmente el cese de los ciclos reproductivos. [ cita necesaria ] Las condiciones con secreciones de FSH muy bajas son:
La deficiencia aislada de FSH debido a mutaciones en el gen de la subunidad β de FSH es poco común; se informaron 13 casos en la literatura hasta 2019. [22]
La FSH se usa comúnmente en la terapia de infertilidad, principalmente para la hiperestimulación ovárica como parte de la FIV . En algunos casos, también se utiliza en la inducción de la ovulación para revertir la anovulación .
La FSH está disponible mezclada con actividad de LH en varias menotropinas, incluidas formas más purificadas de gonadotropinas urinarias como Menopur , así como sin actividad de LH como FSH recombinante (Gonapure, Gonal F, Follistim, Folitropina alfa).
Se han detectado niveles elevados del receptor de FSH en los endotelios de la vasculatura tumoral en una gama muy amplia de tumores sólidos. Se cree que la unión de FSH regula positivamente la neovascularización a través de al menos dos mecanismos (uno en la vía del VEGF y el otro independiente del VEGF) relacionados con el desarrollo de la vasculatura umbilical cuando es fisiológico. Esto presenta un posible uso de FSH y antagonistas de los receptores de FSH como terapia de angiogénesis antitumoral (cf. avastin para los enfoques anti-VEGF actuales). [23]
