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Alilestrenol

El alilestrenol , que se vende bajo las marcas Gestanin y Turinal , entre otras, es un medicamento a base de progestina que se utiliza para tratar el aborto espontáneo recurrente y amenazante y para prevenir el parto prematuro en mujeres embarazadas . [6] [7] [8] Sin embargo, excepto en el caso de deficiencia comprobada de progesterona , ya no se recomienda su uso para tales fines. [6] También se utiliza en Japón para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB) en hombres. [9] [10] [11] El medicamento se utiliza solo y no está formulado en combinación con un estrógeno . [12] Se toma por vía oral . [13]

Los efectos secundarios del alilestrenol son pocos y no han sido bien definidos, pero se supone que son similares a los de los medicamentos relacionados. [14] El alilestrenol es una progestina, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [15] No tiene otra actividad hormonal importante. [3] [16] El medicamento es un profármaco de 17α-alil-19-nortestosterona (3-cetoalilestrenol) en el cuerpo. [17] [18] [3]

El alilestrenol se describió por primera vez en 1958 y se introdujo para uso médico en 1961. [19] [20] [21] [22] Se ha comercializado ampliamente en todo el mundo en el pasado, pero hoy en día su disponibilidad y uso son relativamente limitados. [23] [6] [24] [25] Sigue estando disponible en algunos países europeos y en varios países asiáticos . [23] [6] [24] [25]

Usos médicos

El alilestrenol se utiliza en el tratamiento del aborto espontáneo recurrente y amenazante y para prevenir el parto prematuro . [6] [7] Sin embargo, excepto en el caso de deficiencia probada de progesterona , ya no se recomienda su uso para tales indicaciones. [6] El alilestrenol es uno de los pocos progestágenos que se ha utilizado comúnmente para tales fines, los otros incluyen progesterona , caproato de hidroxiprogesterona y didrogesterona . [8] El medicamento también se ha estudiado en el tratamiento de trastornos ginecológicos como amenorrea , menstruación irregular y síndrome premenstrual . [14] A diferencia de otras progestinas, el alilestrenol no se ha utilizado en anticoncepción hormonal o en terapia hormonal menopáusica . En un estudio, se encontró que era inadecuado para la transformación endometrial en mujeres en combinación con valerato de estradiol . [26] Por otra parte, se ha descubierto que el alilestrenol es eficaz en el tratamiento de los sofocos en mujeres posmenopáusicas. [27]

El alilestrenol se ha utilizado comúnmente en Japón en dosis altas, típicamente 50 mg/día pero hasta 100 mg/día, para tratar la HBP en hombres. [11] [28] [29] [30] [31] [32] [ 33 ] [34] [35] [9] [10] [36] [37] [38] [39 ] [ 40 ] [ 41] [42] [43] Los medicamentos relacionados que se han utilizado de manera similar para tratar la HBP, particularmente en Japón, incluyen acetato de clormadinona , caproato de gestonorona y oxendolona . [33] [38] El alilestrenol también se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de próstata en Japón. [44] [28] El medicamento también se ha estudiado como bloqueador de la pubertad en el tratamiento de la pubertad precoz . [45]

Formularios disponibles

El alilestrenol está disponible en forma de comprimidos orales de 5 mg . [12] [46] [47] Normalmente se utiliza en una dosis de 5 a 40 mg/día. [46] [47] En Japón , se comercializa un comprimido oral de alilestrenol de 25 mg, bajo la marca Perselin, para el tratamiento de la HBP. [37]

Efectos secundarios

Las personas alérgicas al ibuprofeno o al naproxeno [48] o que tengan intolerancia a los salicilatos [49] o una intolerancia más generalizada a los fármacos AINE no deben tomar alilestrenol, y se debe tener precaución en aquellas personas con asma o broncoespasmo desencadenado por AINE . Debido a su efecto sobre el revestimiento del estómago, los fabricantes recomiendan que las personas con úlceras pépticas , diabetes leve o gastritis consulten a un médico antes de usar alilestrenol. [48]

Los efectos secundarios del alilestrenol son pocos y no han sido bien definidos, pero se supone que son similares a los de los medicamentos relacionados (es decir, otras progestinas). [14] Cuando se usa en dosis altas en el tratamiento de la HBP en hombres, el alilestrenol puede causar síntomas de hipogonadismo y disfunción sexual . [31] [34] [35] El medicamento indeloxazina puede contrarrestar la disfunción sexual asociada al alilestrenol. [39] El alilestrenol no tiene efectos secundarios androgénicos ni otros efectos secundarios hormonales no deseados . [31] [3] [16]

Farmacología

Farmacodinamia

17α-alil-19-nortestosterona , también conocida como 3-cetoalilestrenol, la forma activa del alilestrenol.

Actividades progestágenas y no deseadas

El alilestrenol es un progestágeno o un agonista del receptor de progesterona (PR). [15] Carece del grupo ceto en la posición C3 (parte de la importante estructura 3-ceto-4-eno ) que es común en los progestágenos y se considera necesario para la actividad, y en relación con esto, se cree que es un profármaco de 17α-alil-19-nortestosterona (3-cetoalilestrenol). [17] [18] [50] El alilestrenol es un progestágeno mucho menos potente que muchos otros derivados de 19-nortestosterona. [15] La dosis efectiva de alilestrenol para inhibir la ovulación o como anticonceptivo en mujeres se ha estudiado, aunque de forma limitada. [51] Con 20 mg/día de alilestrenol, la ovulación ocurrió en el 50% de 6 ciclos, y con 25 mg/día, la ovulación ocurrió en el 0% de 3 ciclos. [51] [52] La dosis total de transformación endometrial de alilestrenol en mujeres a lo largo del ciclo es de 150 a 250 mg. [53] A diferencia de prácticamente todos los demás derivados de 19-nortestosterona, se informa que el alilestrenol es un progestágeno puro y, por lo tanto, está desprovisto de actividad androgénica , estrogénica y glucocorticoide . [3] [16] Como tal, parece tener propiedades más similares a las de la progesterona natural . [3] [16]

Se han estudiado los perfiles de unión y actividad del alilestrenol y su principal metabolito activo en los receptores de hormonas esteroides y proteínas relacionadas . [3] [17] El alilestrenol tiene menos del 0,2% de la afinidad de ORG-2058 y menos del 2% de la afinidad de la progesterona por el PR. [3] De manera similar, tiene menos del 0,2% de la afinidad de la testosterona por el receptor de andrógenos (AR), menos del 0,2% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógenos (ER), menos del 0,2% de la afinidad de la dexametasona por el receptor de glucocorticoides (GR) y el 0,9% de la afinidad de la testosterona por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [3] Por el contrario, su metabolito 17α-alil-19-nortestosterona tiene el 24% de la afinidad de ORG-2058 y el 186% de la afinidad de la progesterona por el PR, el 4,5% de la afinidad de la testosterona por el AR, el 9,8% de la afinidad de la dexametasona por el GR y el 2,8% de la afinidad de la testosterona por la SHBG, mientras que de manera similar tiene menos del 0,2% de la afinidad del estradiol por el ER. [3] La afinidad de 17α-alil-19-nortestosterona por el AR fue menor que la de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona y su afinidad por la SHBG fue mucho menor que la de la noretisterona. [3] Estos hallazgos pueden ayudar a explicar la ausencia de efectos teratogénicos del alilestrenol en los genitales externos de fetos de ratas hembras y machos . [3]

Efectos antigonadotrópicos

Niveles de testosterona con 50 mg/día de alilestrenol o 50 mg/día de acetato de clormadinona por vía oral durante 12 semanas en hombres con hiperplasia prostática benigna . [34]

De manera similar a otros progestágenos, el alilestrenol tiene potentes efectos antigonadotrópicos . [54] Es capaz de disminuir considerablemente las concentraciones circulantes de hormona luteinizante , testosterona y dihidrotestosterona en los hombres. [32] [34] [39] [40] En una dosis de 50 mg/día, se ha descubierto que el alilestrenol suprime los niveles circulantes de testosterona en un 78% en hombres con HBP. [54] Este es aproximadamente el máximo que se sabe que los progestágenos pueden suprimir los niveles de testosterona en los hombres. [55] [56] [57] De acuerdo con esto, se ha descubierto en un estudio que la reducción de los niveles de testosterona y hormona luteinizante con alilestrenol en los hombres es equivalente a la del acetato de clormadinona y la oxendolona . [33] Sin embargo, otro estudio encontró una disminución significativamente menor en los niveles de testosterona con 50 mg/día de alilestrenol en relación con 50 mg/día de acetato de clormadinona de alrededor del 49-52% frente al 76-85%, respectivamente. [34] La investigación en animales sugiere que el alilestrenol produce sus efectos beneficiosos en la HBP a través de sus efectos antigonadotrópicos y la consecuente supresión de los niveles de andrógenos y la inhibición del crecimiento de la glándula prostática , de manera similar a otras progestinas. [54] Algunos estudios han encontrado que el alilestrenol es menos eficaz para la HBP que el acetato de clormadinona, pero también produce menos efectos secundarios y disfunción sexual . [31] [34] [35] La terapia con alilestrenol para la HBP se asocia con una disminución significativa en los niveles de antígeno prostático específico , lo que puede enmascarar la detección del cáncer de próstata. [54] [43]

Otras actividades

El alilestrenol no es un inhibidor significativo de la 5α-reductasa . [54] En un estudio, mostró una potencia aproximadamente 80.000 veces menor para la inhibición de la 5α-reductasa in vitro que el inhibidor establecido de la 5α-reductasa epristerida ( IC 50Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergente= 11,3 nM para epristerida y 890 μM para alilestrenol). [54] En otro estudio, hubo una inhibición del 70% de la 5α-reductasa por alilestrenol a una concentración de 60 μM. [54] Esta diferencia puede haberse debido a diferentes condiciones experimentales, pero sigue siendo mucho menor que la de la epristerida. [54]

Farmacocinética

Después de la administración oral , los niveles máximos de alilestrenol ocurren después de 2 a 4 horas. [1] [2] El medicamento muestra una considerable unión a las proteínas plasmáticas . [1] [2] Tiene una afinidad relativamente baja por SHBG, mucho menor que la de la noretisterona. [3] El alilestrenol se metaboliza en el hígado , a través de reducción , hidroxilación y conjugación . [1] [2] Se sabe que es un sustrato de CYP3A4 . [5] Se cree que es un profármaco de 17α-alil-19-nortestosterona (3-cetoalilestrenol), que, de acuerdo con esto, es un metabolito activo conocido del alilestrenol. [17] [18] Se ha informado que la vida media biológica del alilestrenol es de "varias horas" o, presumiblemente en su forma activa, aproximadamente 10 horas. [1] [2] [4] En la sangre, el alilestrenol inalterado representó entre el 15 y el 40% de la radiactividad , un metabolito no conjugado representó entre el 4 y el 10% de la radiactividad y el resto de la radiactividad correspondió a metabolitos conjugados. [1] [2] El alilestrenol se elimina principalmente en la orina , el 44% en 24 horas y el 67% en 4 días. [1] [2] Se excreta casi por completo en forma de conjugados, siendo el 75% de estos conjugados de sulfato y el 24% conjugados de glucurónido . [1] [2]

Química

El alilestrenol, también conocido como 3-deketo-17α-alil-19-nortestosterona o como 17α-alilestr-4-en-17β-ol, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [58] Es un miembro del subgrupo de los estranos de la familia de progestinas 19-nortestosterona , [59] pero a diferencia de la mayoría de las otras progestinas 19-nortestosterona, no es un derivado de la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona). [60] [3] [18] Esto se debe a que posee un grupo alilo en la posición C17α en lugar del grupo etinilo habitual . [60] [3] [18] Como tal, junto con el altrenogest (17α-alil-19-nor-δ 9,11 -testosterona), el alilestrenol es un derivado de la 17α-alil-testosterona en lugar de la 17α-etiniltestosterona . [60] [3] [18]

El alilestrenol también es único entre la mayoría de las progestinas 19-nortestosterona en el sentido de que carece de la cetona en la posición C3. [58] Comparte esta propiedad con el linestrenol (17α-etinilestr-4-en-17β-ol), el desogestrel (11-metilen-17α-etinil-18-metilestr-4-en-17β-ol) y el esteroide anabólico-androgénico (EAA) etilestrenol (17α-etilestr-4-en-17β-ol). [58] El alilestrenol es el derivado alílico C17α y deceto C3 del AAS nandrolona (19-nortestosterona), así como el análogo alílico C17α y deceto C3 del AAS normetandrona (17α-metil-19-nortestosterona) y noretandrolona (17α-metil-19-nortestosterona). [58]

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas del alilestrenol. [58] [19] [61] [62] [63]

Historia

El alilestrenol fue patentado en 1958 [19] y se comercializa para uso médico desde 1961. [20] [21] [22] Fue desarrollado por Organon Laboratories . [22] [21]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Alylestrenol es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés, mientras que el alilestrenol es su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesay allilestrenolo es su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana. [58] [25] [64] [24] La BANDescripción emergente Nombre aprobado en Gran BretañaOriginalmente se llamaba aliloestrenol , pero con el tiempo se modificó. [58] [25] [24] El medicamento también se conoce por su nombre de código de desarrollo SC-6393 . [58] [25] [24]

Nombres de marca

Las principales marcas de alilestrenol incluyen Gestanin, Gestanon, Perselin y Turinal. [23] [6] [24] [25] [19] También se ha comercializado bajo una variedad de otras marcas comerciales, incluyendo Alese, Alilestrenol, Allynol, Allytry, Alynol, Anin, Arandal, Astanol, Cobarenol, Crestanon, Elmolan, Fetugard, Foegard, Fulterm, Gestanin, Gestanin, Gestanol, Gestanyn, Gestin, Geston, Gestormone, Gestrenol, Gravida, Gravidin, Gravinol, Gravion, Gravynon, Gynerol, Gynonys, Iugr, Lestron, Loestrol, Maintane, Meieston, Moresafe, Nidagest, Orageston, Pelias, Preabor, Pregnolin, Pregtenol, Pregular, Prelab, Premaston, Prenolin, Prestrenol, Profar, Progeston, Protanon y Shegest. [23] [6] [24] [25] [19]

Disponibilidad

Disponibilidad de alilestrenol en países de todo el mundo a diciembre de 2017. Actualmente se comercializa en color azul, anteriormente se comercializaba en color verde.

El alilestrenol se ha comercializado ampliamente en todo el mundo, incluso en Europa , el sur , este y sudeste de Asia , África , Oceanía y América Latina . [23] [6] [24] [25] Sin embargo, aunque se ha comercializado ampliamente en el pasado, la disponibilidad de alilestrenol es relativamente limitada en la actualidad. [23] [6] [24] [25] Parece que todavía está disponible en Bangladesh , la República Checa , Egipto , Hong Kong , India , Indonesia , Japón , Lituania , Malasia , Filipinas , Rusia , Singapur y Taiwán . [23] [6] [24] [25] Anteriormente, el alilestrenol también estaba disponible en Australia , Austria , Bélgica , Brasil , Alemania , Grecia , Hungría , Italia , Luxemburgo , México , Polonia , Sudáfrica , España , Suecia , Suiza , Turquía , Ucrania , el Reino Unido y Yugoslavia (ahora Serbia y Montenegro ). [23] [6] [24] [25] Sin embargo, parece que se ha descontinuado en estos países. [23] [6] [24] [25] No parece haber sido comercializado en los Estados Unidos o Canadá . [23] [6] [24] [25]

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