Trabajó principalmente en el teatro a lo largo de la década de 1990 e hizo apariciones notables en el escenario en Romeo y Julieta (1992), Don’t Fool With Love (1993), Peer Gynt (1994), La gaviota (1995), Retorno al hogar (1997) y Enrique V (1997).
Recibió una nominación al Premio BAFTA en 2004 por su trabajo en el drama de ITV Dirty Filthy Love.
En 2006, Sheen actuó como el problemático actor cómico Kenneth Williams en la película de la BBC Four, Fantabulosa!
y llamó la atención de un público internacional cuando repitió su papel como Blair en The Queen.
Port Talbot es también la ciudad natal de los actores Richard Burton y Anthony Hopkins.
Se trasladó a Londres en 1988 para formarse como actor en Royal Academy of Dramatic Art (RADA), después de haber pasado el año anterior trabajando en un restaurante de comida rápida galés llamado "Burger Master" para ganar dinero.
Le fue concedida la beca Laurence Olivier por The Society of London Theatre en su segundo año en la RADA.
Milton Shulman del Evening Standard elogió un "excelente" desempeño, mientras que The Observer escribió acerca de "un debut en el West End notable".
Además, Sheen debutó en el cine ese mismo año, junto a Kenneth Branagh en Otelo.
El aspecto más significativo de Sheen de 1997 fue el papel protagonista en Henry V, organizada por la Royal Shakespeare Company (RSC) en su Stratford-upon-Avon theatre, lo que le valió una segunda nominación al Premio Ian Charleson.
Esta última fue puesta en escena por Thin Language Theatre Company que Sheen había cofundado en 1991, con el objetivo de un teatro galés adicional.
Ben Brantley, director crítico teatral de The New York Times, fue particularmente elocuente en su alabanza.
En 1999, Sheen exploró el papel de Jimmy Porter en la producción del Teatro Nacional Royal, Look Back in Anger.
También en 2002, tuvo un papel secundario en la película de acción y aventura The Four Feathers.
Con la interpretación del político británico Tony Blair en The Deal (2003) Sheen logró un reconocimiento a mayor escala.
También en 2006 Sheen interpretó al problemático actor cómico Kenneth Williams en la película de la BBC Four, Fantabulosa!.
Sheen apareció después en la película de 2007 Music Within como un activista político con parálisis cerebral.
En 2009 Sheen retrató otra figura pública, protagonizó The Damned United como el extrovertido entrenador de fútbol Brian Clough.
La película dirigida por Tom Hooper se centra en los 44 días desastrosos del mandato de Clough como director del Leeds United y sería la quinta colaboración notable de Sheen con el escritor Peter Morgan.
The Wall Street Journal encontró poco de diversión en la película "a excepción de una vez, alegremente cursi por Michael Sheen", mientras que The New York Times dijo que "aparece para entregar lo más parecido a una actuación en la película".
Fue la sexta colaboración entre Sheen y Peter Morgan, ambas partes han dicho desde entonces no van a trabajar juntos de nuevo "para el futuro previsible".
En noviembre de 2010, Sheen recibió el Premio BAFTA/LA Britannia al Artista Británico del Año.
The Daily Telegraph lamentó los problemas logísticos de la producción a gran escala:
Michael Sheen y su codirector Bill Mitchell fueron galardonados conjuntamente como mejor director en el Theatre Awards UK 2011.
También en 2011, Sheen actuó en Beautiful Boy, un drama independiente que se centra en las consecuencias de un tiroteo en una escuela, dio voz a un personaje en un episodio de Doctor Who escrito por su amigo Neil Gaiman e hizo apariciones en The Twilight Saga: Breaking Dawn - Part 1 y en Resistance.
Entre sus trabajos en el cine de 2012, Sheen protagonizó junto a Toni Collette en la comedia independiente Jesus Henry Christ.
Sheen ha filmado una aparición en una adaptación de la novela para niños Mariah Mundi & the Midas Box, y una aparición en la comedia Admission con Tina Fey y Paul Rudd, como "novio británico rígido" de Fey.
En la primavera de 2012, Sheen fimará la película Cut Bank, un thriller coprotagonizado por Armie Hammer, Ben Kingsley, John Malkovich y Teresa Palmer.
En julio de 2019 confirmó que sería padre por segunda vez junto a la actriz sueca Anna Lundberg.
En marzo de 2022 se hizo público que iba a ser padre por tercera vez.