Estudió arte dramático en la Universidad de Mánchester y se hizo popular al aparecer en The Comedy Store con Adrian Edmonson, donde debutó en 1980.

Su primer trabajo notable en solitario fue como el parlamentario conservador Allan Beresford B'stard en la comedia The New Statesman (1987-92) en la televisión local de Yorkshire, lo que le supuso cierta presencia en la televisora ITV.

En 1998 sufrió un accidente con un quad en su granja en Devon, suponiéndole graves lesiones y quedando en coma durante varios días, pero consiguió recuperarse completamente.

Mayall también interpretó al Profesor Adonis Cnut en la telecomedia Believe Nothing (2002) y al poltergeist Peeves en la primera película de Harry Potter (Harry Potter y la piedra filosofal), estrenada en 2001, pero sus escenas se suprimieron en el montaje final.

[1]​[2]​[3]​ Después su mujer confirmó que había tenido ataque cardíaco tras correr por la mañana.

[6]​ Entre los asistentes se encontraban Dawn French, Jennifer Saunders, Peter Richardson, Alan Rickman y los coprotagonistas de Mayall's Young Ones, Ade Edmondson, Nigel Planer y Alexei Sayle, junto con el coguionista de Young Ones, Ben Elton.