[8]​ Consiguió su primer papel relevante en la taquillera comedia romántica Notting Hill (1999), protagonizada por Julia Roberts y Hugh Grant, en la que interpretaba a Spike, el amigo de este último.

Obtuvo pequeños papeles en películas como The Shipping News (2001), protagonizada por Kevin Spacey, en Vanity Fair (2004) junto a Reese Witherspoon; en 2004 protagonizó una película para la televisión titulada Not Only But Always y que le supuso su primer BAFTA en la categoría de mejor actor de televisión.

Por otro lado, apareció en la fracasada precuela Hannibal Rising (2007) y en la cinta de época protagonizada por Cate Blanchett Elizabeth: The Golden Age (2007), que obtuvo dos nominaciones a los Óscar.

Además, protagoniza junto a Mickey Rourke, Bill Murray y Megan Fox el thriller Passion Play (2010).

En 2017, Ifans se asoció con Shelter Cymru en una campaña llamada 7 maneras en que puedes acabar con la falta de vivienda.

[17]​ También en 2017 apoyó la compra comunitaria de Tafarn Sinc, un pub en su Pembrokeshire natal que se enfrentaba al cierre.