En 1351, Cantacuceno hizo una tercera alianza con los otomanos para que le ayudaran en la guerra civil provocada entre sus partidarios y los seguidores del príncipe Juan.
Entretanto, el príncipe otomano Solimán, hijo primogénito de Orhan I, decidió reforzar su posición y tomó la ciudad de Galípoli, para lo que estableció el control sobre toda la península y una base estratégica para la expansión del Imperio otomano en Europa.
Las exigencias turcas se agravaron cuando el emperador bizantino murió en 1391, y su hijo Manuel II Paleólogo subió al trono, en desacato al sultán otomano Beyazid I (hijo y sucesor de Murad I, caído en combate contra los serbios en 1389).
Constantinopla aún podía contar con suministros venidos del mar, ya que los turcos no se apoyaron en un cerco marítimo a la ciudad.
Pero en 1422 Manuel II resolvió apoyar a un príncipe otomano al trono e imaginó una tregua duradera en el futuro.
En un último intento de aproximación, teniendo en vista la constante amenaza turca, el emperador Juan VIII promovió un concilio en Ferrara, donde se resolvieron rápidamente las diferencias entre las dos confesiones.
El papa también había enviado al cardenal Isidro con trescientos arqueros de Nápoles como su guardia personal.
Para esa época Constantino XI Paleólogo había hecho un censo en la ciudad para ver las fuerzas disponibles para la defensa de Constantinopla.
El resultado fue decepcionante: la población apenas llegaba a los cincuenta mil habitantes (en su máximo esplendor en el siglo V había llegado a medio millón de habitantes) y apenas había entre cinco y siete mil soldados para la defensa.
Los otomanos, a su vez, iniciaron el cerco construyendo rápidamente una muralla diez kilómetros al norte de Constantinopla, Anadoluhisarı.
Mehmed también reunió un ejército estimado en cien mil soldados, ochenta mil de los cuales eran combatientes turcos profesionales; los demás, reclutas capturados en campañas anteriores, mercenarios, aventureros, voluntarios de Anatolia, los "bashi-bazuks" y renegados cristianos, los cuales serían empleados en los asaltos directos.
Baltoghlu intentó interceptar los navíos cristianos, pero vio que su flota podía ser destruida por los ataques de fuego griego arrojado sobre sus embarcaciones.
Al final del día, los otomanos comenzaron a mover una gran torre de asedio, pero durante la noche un comando bizantino se escabulló sin ser descubierto por los escuchas turcos y prendió fuego a la torre de madera.
El mismo Constantino XI coordinaba las defensas, inspeccionaba las murallas y animaba a las tropas por toda la ciudad[cita requerida].
Los navíos prometidos por Venecia todavía no habían llegado y la resistencia de la ciudad estaba al límite.
Como alternativa, prometió levantar el cerco si Constantino pagaba un pesado tributo que ascendía a cien mil besantes de oro al año.
El ejército turco atacó durante más de dos horas, sin vencer la resistencia bizantina.
Entonces hicieron espacio para el gran cañón, que abrió una brecha en la muralla por la cual los turcos concentraron su ataque.
El emperador Constantino XI en persona coordinó una cadena humana que mantuvo a los turcos ocupados mientras la muralla era reparada.
Sin embargo, tras una hora de combates, los jenízaros todavía no habían conseguido entrar a la ciudad.
Tuvo una gran implicación simbólica, pues fue vista como la superioridad de una religión frente a otra.
Se llegaron a iniciar conversaciones para formar una nueva cruzada que liberase Constantinopla del yugo turco, pero ninguna nación pudo ceder tropas en aquel tiempo.
Los mismos genoveses se apresuraron a presentar sus respetos al sultán y así pudieron mantener sus negocios en Pera por algún tiempo.
Portugueses y castellanos aprovecharon su posición geográfica junto al océano Atlántico para tratar de llegar a la India por mar.
Esto creó un imperio central de una fortaleza a la cual Europa, dividida, no podía presentar respuesta.
Los ragusanos estuvieron a punto de abrir un consulado allí, en condiciones muy favorables, estipuladas con el emperador Constantino.
Afortunadamente para ellos, hubo demoras administrativas y así no estuvieron implicados en el sitio de Constantinopla.
Venecia en particular estaba desempeñando un papel equívoco, procurando organizar, por un lado, una cruzada contra los turcos y por el otro enviando embajadas amistosas al sultán para salvaguardar su comercio.
Por otra parte, Steven Runciman, reputado historiador británico, recogió este episodio histórico en su obra La caída de Constantinopla 1453.
[27][28] El evento también es retratado detalladamente en la serie documental turca Rise of Empires: Ottoman, estrenada en Netflix en enero del 2020.