[1]​ Al llegar a Constantinopla se convirtió en monje, siendo nombrado hegúmeno del monasterio de San Demetrio.

Tenía un buen nivel de latín y una considerable fama como teólogo, distinguiéndose por sus habilidades oratorias.

En 1437, Isidoro fue nombrado metropolitano de Kiev y toda Rus por el patriarca José II, bajo los auspicios del emperador Juan VIII Paleólogo, para conciliar la Iglesia ortodoxa rusa con la Iglesia católica y asegurar la protección de Constantinopla contra los invasores del Imperio otomano.

El gran príncipe Basilio II de Moscú recibió al nuevo metropolitano con hostilidad.

Juntamente con Basilio Besarión, trabajó categóricamente para la unión, sin cambiar jamás de opinión respecto a ello.

Finalmente, se firmó el acuerdo de unión entre las iglesias del Este y el Oeste e Isidoro retornó a Moscovia, por lo que Siropulo y otros escritores griegos lo acusaron posteriormente de perjurio por la promesa que había hecho a Basilio II.

En esta época, tanto la corte imperial bizantina como el Patriarcado Ecuménico de Constantinopla tenían claro que el Imperio Bizantino estaba rodeado y arrinconado por los turcos otomanos, que controlaban tanto los Balcanes como Anatolia.

Sin embargo, en esta cuestión también se llegó a un consenso: los griegos admitieron el derecho supremo del Papa al gobierno de toda la Iglesia, conservando los derechos tradicionales y privilegios de los patriarcas del oriente.

Estudio histórico literario de los escritos rusos antiguos contra los latinos (ss. XI-XV), Moscú, 1875).

Desde Budapest, en marzo de 1440, publicó una encíclica dirigida a los obispos rusos para que aceptaran la unión.

Tres días después, seis obispos, bajo órdenes de Basilio, se reunieron en un sínodo y lo depusieron.

Tras este hecho, fue encarcelado en el Monasterio Chúdov por negarse a renunciar la unión con la herética Roma.

Un argumento de los ortodoxos rusos más anticatólicos (hoy y en el siglo XVI) es que el pueblo de Rus (los señoríos eslavos orientales que luego serían Rusia, Bielorrusia y Ucrania) no querían esa unión.

Las fuentes históricas, especialmente las más tempranas, no tocadas por la influencia moscovita, muestran que la unión fue recibida con alegría al menos en el gran Principado de Tver (vecino y rival del Principado de Moscú, y por ello siempre con un brazo tendido hacia Polonia).

Sabemos además que atravesando Hungría, Polonia y Lituania, Isidoro recorrió distintas diócesis de su enorme territorio metropolitano.

De ciudad en ciudad iba celebrando la Eucaristía mencionando en ella al Papa Eugenio IV y ningún prelado de rito oriental ni ningún príncipe local se indignó por eso ni le negó autoridad metropolitana a Isidoro.

Hay una corriente de fondo que destacan Kozlov-Strutinski y Parféntiev en su libro: en Moscovia se daba una importancia desorbitada a temas rituales absolutamente menores que para los ortodoxos cultos en Grecia o en otros países no eran problemáticos.

Incluso en el siglo XVII, la ruptura entre ortodoxos y viejos creyentes (o veterortodoxos) se basó en temas rituales menores.

Y cosas que Simeón no dice, le son atribuidas o “ampliadas” por quienes lo citan en años posteriores.

Mientras los turcos le cortaban la cabeza al cadáver y la paseaban por las calles, el auténtico cardenal fue embarcado hacia Asia Menor con muchos otros prisioneros, como esclavo.

[2]​ Escapó del cautiverio, o compró su libertad, y volvió a Roma, donde sería nombrado Obispo de Sabina, presumiblemente adoptando el rito latino.