Manuel fue el hijo de Juan V Paleólogo (que reinó desde 1341 hasta 1391 con interrupciones) y Helena Cantacucena[1]​ y fue nombrado heredero al trono en 1373 después de que su hermano mayor, Andrónico IV, condujera una rebelión contra su padre.

[3]​ Cuando los turcos invadieron Tesalia y el Peloponeso en 1396, Manuel hizo un viaje a Europa occidental para pedir ayuda contra ellos.

Fue recibido amablemente en Roma, Milán, Londres y París, quedándose en la ciudad francesa durante dos años.

Su visita hizo mucho para promover los lazos culturales entre Bizancio y Occidente, pero la ayuda militar no llegó.

Su hijo y coemperador, Juan VIII, ignoró el tenue lazo que se había establecido en 1421 y apoyó a un pretendiente, Mustafa, contra el legítimo heredero al trono turco, Murad II.

A pesar de su juventud, Manuel siempre mostró buen criterio para gobernar, un gran amor por su padre y por su gente, y decisión a la hora de resolver las difíciles cuestiones que se le plantearon.

Manuel no dejaba escapar oportunidad de obtener beneficios, por más negativa o difícil que se presentara la situación.

Los sucesos fueron determinando un ascendente predominio otomano en toda la región, llegando a convertirse Juan V en 1373 en un simple vasallo de Murad.

También pesó en esta decisión la molestia que significaba tener a su hijo Andrónico en la corte casi como un agente de los ambiciosos genoveses.

Fue así como Andrónico organizó en 1373 una revuelta contra su padre, que debido a lo impopular de los genoveses en Constantinopla terminó en fracaso.

Este acto fue fatal para el futuro no ya del Imperio, sino de toda Europa, ya que con Galípoli en sus manos, los turcos se trasladaron a millares desde Asia Menor hacia los Balcanes, sin que nadie pudiera impedirlo.

En 1380 los otomanos al mando de Jaireddin entran en Ocrida y Prilep, marchando sobre Albania.

Tardaron algunos años pero los otomanos siguieron afirmándose en el poder, ayudados por la enorme división entre las potencias cristianas que los habitan.

La situación en el seno de la familia imperial era insostenible por la rivalidad entre Juan y su hijo Andrónico.

Por aquel entonces los restos dispersos y aislados del Imperio estaban divididos entre los miembros de la familia Paleólogo: Juan V gobernaba desde Constantinopla, Manuel II desde Tesalónica, su hermano Andrónico IV desde las costas del Mármara al sur de Tracia y Teodoro en el Peloponeso.

Todos eran prácticamente independientes unos de otros, y a su vez dependían del sultán.

Manuel era el único de ellos que gobernaba realmente como un verdadero Emperador, ya que transformó a Tesalónica en el verdadero centro de actividad imperial, llegando a imponer su autoridad sobre Macedonia y Tesalia, aumentando la resistencia contra los otomanos.

A pesar del cerco terrestre los otomanos todavía no contaban con una flota importante, de modo que la ciudad podía recibir muy fácilmente ayuda externa.

Mientras Tesalónica estaba siendo sitiada, en 1385 murió el infausto Andrónico IV, que tantos males había causado al Imperio bizantino.

Allí los otomanos, tras un comienzo arrollador de los serbios, consiguieron frenarlos, y a pesar de que Murad I fue apuñalado en plena batalla por un príncipe serbio capturado que había sido llamado a su presencia, su hijo Bayaceto se hizo dueño de la situación, logró imponerse y hacerse proclamar sultán en plena batalla y tomando el mando con gran energía.

El poderío turco se hacía cada vez más opresivo y la desesperación invadía todas las almas en Constantinopla.

Con Bayaceto I, los otomanos sólo conocieron victorias en los primeros años, aunque era muy distinto de su padre.

Estos se atrincheraron en la fortaleza cercana a la Puerta de Oro y mientras Juan V resistía Manuel escapó para conseguir ayuda, volviendo victorioso con 9 galeras prestadas.

Decidido a evitarlo, la noche del 7 de marzo, amparado por la oscuridad y la confianza que la guardia turca le había demostrado por ser un noble respetado, salió de esa ciudad y se encaminó a la capital bizantina, donde fue recibido con gran entusiasmo por la gente.

Como respuesta a esta humillación, Bayaceto I, que se manifestó en esos días muy enojado y contrariado, decretó el cierre de todos los caminos hacia la ciudad, comenzando un bloqueo tan salvaje que provocó una creciente pobreza en Constantinopla, y la ruina total de muchos de sus barrios y habitantes, que ya se estaban viniendo abajo desde hacía varios años.

Manuel decidió entonces viajar a Occidente personalmente en busca de ayuda, y con este fin visitó Italia, Francia, Alemania e Inglaterra, sin éxito real.

Mantuvo buenas relaciones con Mehmed I, pero volvió a ser asediado en su capital por Murad II en 1422.

Poseía una gran fuerza en la mirada y una resolución extraordinaria para un gobernante bizantino de la última época.