La anfetamina [nota 2] ( contraída de a lpha - metil fen etil amina ) es un estimulante del sistema nervioso central ( SNC) que se utiliza en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia y la obesidad ; también se utiliza para tratar el trastorno por atracón en forma de su profármaco inactivo lisdexanfetamina . La anfetamina fue descubierta como sustancia química en 1887 por Lazăr Edeleanu , y luego como droga a fines de la década de 1920. [25] Existe como dos enantiómeros : [nota 3] levoanfetamina y dextroanfetamina . La anfetamina se refiere correctamente a una sustancia química específica, la base libre racémica , que es partes iguales de los dos enantiómeros en sus formas de amina pura . El término se usa con frecuencia de manera informal para referirse a cualquier combinación de los enantiómeros, o a cualquiera de ellos solo. Históricamente, se ha utilizado para tratar la congestión nasal y la depresión. La anfetamina también se utiliza como potenciador del rendimiento atlético y potenciador cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y euforizante . Es un fármaco de venta con receta en muchos países, y la posesión y distribución no autorizadas de anfetaminas suelen estar estrechamente controladas debido a los importantes riesgos para la salud asociados con el uso recreativo. [fuentes 1]
El primer fármaco anfetamínico fue Benzedrine , una marca que se utilizaba para tratar diversas afecciones. En la actualidad, la anfetamina farmacéutica se prescribe como anfetamina racémica, Adderall , [nota 4] dextroanfetamina o el profármaco inactivo lisdexanfetamina . La anfetamina aumenta la monoamina y la neurotransmisión excitatoria en el cerebro, y sus efectos más pronunciados se dirigen a los sistemas de neurotransmisores noradrenalina y dopamina . [fuentes 2]
En dosis terapéuticas, la anfetamina causa efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambio en el deseo sexual , aumento del estado de vigilia y mejora del control cognitivo . Induce efectos físicos como mejor tiempo de reacción, resistencia a la fatiga, disminución del apetito , aumento de la frecuencia cardíaca y aumento de la fuerza muscular. Dosis mayores de anfetamina pueden perjudicar la función cognitiva e inducir una rápida degradación muscular . La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetamina, pero es poco probable que se produzca con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas. Dosis muy altas pueden provocar psicosis (p. ej., alucinaciones , delirios y paranoia ) que rara vez se produce en dosis terapéuticas incluso durante el uso a largo plazo. Las dosis recreativas son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves. [fuentes 3]
La anfetamina pertenece a la clase de las fenetilaminas . También es el compuesto original de su propia clase estructural, las anfetaminas sustituidas , [nota 5] que incluye sustancias importantes como el bupropión , la catinona , el MDMA y la metanfetamina . Como miembro de la clase de las fenetilaminas, la anfetamina también está relacionada químicamente con los neuromoduladores de aminas traza que se producen de forma natural , específicamente la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , ambas producidas dentro del cuerpo humano. La fenetilamina es el compuesto original de la anfetamina, mientras que la N -metilfenetilamina es un isómero posicional de la anfetamina que difiere solo en la ubicación del grupo metilo . [fuentes 4]
La anfetamina se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia (un trastorno del sueño), la obesidad y, en forma de lisdexanfetamina , el trastorno por atracón . [1] [36] [51] A veces se prescribe fuera de etiqueta para sus indicaciones médicas pasadas , en particular para la depresión y el dolor crónico . [1] [52]
Se sabe que la exposición prolongada a dosis suficientemente altas de anfetaminas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño nervioso, [53] [54] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. [55] [56] [57] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento prolongado con anfetaminas disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [55] [56] [57]
Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. [44] [58] [59] Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. [44] [58] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 6] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial , la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima , el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. [44] [59] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en conductas disruptivas e hiperactividad. [58] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. [44]
Los modelos actuales del TDAH sugieren que está asociado con deterioros funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [60] estos deterioros funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de noradrenalina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [60] Los estimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [27] [60] [61] Aproximadamente el 80% de los que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [62] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor desempeño en la escuela, son menos distraídos e impulsivos y tienen períodos de atención más largos. [63] [64] Las revisiones Cochrane [nota 7] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [66] [67] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [68]
El trastorno por atracón (BED) se caracteriza por episodios recurrentes y persistentes de atracones compulsivos. [69] Estos episodios suelen ir acompañados de una angustia marcada y una sensación de pérdida de control sobre la alimentación. [69] La fisiopatología del BED no se entiende completamente, pero se cree que implica un circuito de recompensa dopaminérgico disfuncional a lo largo del circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical . [70] [71] A partir de julio de 2024, la lisdexanfetamina es la única farmacoterapia aprobada por la USFDA y la TGA para el BED. [51] [72] La evidencia sugiere que la eficacia del tratamiento con lisdexanfetamina en el BED se sustenta al menos en parte en una superposición psicopatológica entre el BED y el TDAH, con este último conceptualizado como un trastorno del control cognitivo que también se beneficia del tratamiento con lisdexanfetamina. [70] [71]
Los efectos terapéuticos de la lisdexanfetamina para el trastorno por atracón implican principalmente una acción directa en el sistema nervioso central después de la conversión a su metabolito farmacológicamente activo, la dextroanfetamina. [72] A nivel central, la dextroanfetamina aumenta la actividad neurotransmisora de la dopamina y la noradrenalina en las regiones corticales prefrontales que regulan el control cognitivo del comportamiento. [70] [72] De manera similar a su efecto terapéutico en el TDAH, la dextroanfetamina mejora el control cognitivo y puede reducir la impulsividad en pacientes con trastorno por atracón al mejorar los procesos cognitivos responsables de anular las respuestas de alimentación prepotentes que preceden a los episodios de atracones. [70] [74] [75] Además, las acciones de la dextroanfetamina fuera del sistema nervioso central también pueden contribuir a sus efectos terapéuticos en el trastorno por atracón. Periféricamente, la dextroanfetamina desencadena la lipólisis a través de la señalización noradrenérgica en las células grasas adiposas , lo que lleva a la liberación de triglicéridos en el plasma sanguíneo para ser utilizados como sustrato combustible. [71] [76] La dextroanfetamina también activa TAAR1 en órganos periféricos a lo largo del tracto gastrointestinal que están involucrados en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. [73] En conjunto, estas acciones confieren un efecto anorexigénico que promueve la saciedad en respuesta a la alimentación y puede disminuir los atracones como efecto secundario. [75] [73]
Las revisiones médicas de ensayos controlados aleatorios han demostrado que la lisdexanfetamina, en dosis entre 50 y 70 mg, es segura y eficaz para el tratamiento del trastorno por atracón. [fuentes 5] Estas revisiones sugieren que la lisdexanfetamina es consistentemente eficaz en el tratamiento del trastorno por atracón y se asocia con reducciones significativas en el número de días de atracones y episodios de atracones por semana. [fuentes 5] Además, una revisión sistemática metaanalítica destacó un estudio de seguridad y tolerabilidad de extensión de 12 meses de etiqueta abierta que informó que la lisdexanfetamina siguió siendo eficaz para reducir el número de días de atracones durante la duración del estudio. [75] Además, tanto una revisión como una revisión sistemática metaanalítica encontraron que la lisdexanfetamina era superior al placebo en varias medidas de resultados secundarios, incluido el cese persistente de los atracones, la reducción de los síntomas de atracones relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo, la reducción del peso corporal y la reducción de los triglicéridos. [71] [75] La lisdexanfetamina, como todas las anfetaminas farmacéuticas, tiene efectos supresores directos del apetito que pueden ser terapéuticamente útiles tanto en el trastorno por atracón como en sus comorbilidades. [51] [75] Según las revisiones de estudios de neuroimagen que involucraron a participantes diagnosticados con trastorno por atracón, las neuroadaptaciones a largo plazo en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico de la lisdexanfetamina pueden estar implicadas en mejoras duraderas en la regulación de las conductas alimentarias que se observan incluso después de suspender el medicamento. [51] [72] [75]
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . [78] Los pacientes con narcolepsia son diagnosticados como tipo 1 o tipo 2, y solo los primeros presentan síntomas de cataplejía. [79] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina en el cerebro y la médula espinal ; [18] [80] esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [79] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan cada componente del sistema activador reticular ascendente (ARAS), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [80] [81]
El modo de acción terapéutico de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad del neurotransmisor monoamínico en el ARAS. [18] [82] [83] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . [81] [83] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [18] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto sobre la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la noradrenalina y la serotonina. [18] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS están involucrados en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", con el efecto de la anfetamina sobre la noradrenalina y la serotonina contribuyendo a la supresión del sueño REM y una posible reducción de la cataplejía en dosis altas. [18] [79] [81]
La guía de práctica clínica de 2021 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [84] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas generalmente es menos preferido en relación con otros estimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [47] [85] [86] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [18] [47] [84] La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnolencia , y tres revisiones encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [18] [47] [84] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar de forma dosis-dependiente los síntomas de cataplejía. [18] [47] [84] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM de la dextroanfetamina como una opción de tratamiento para la narcolepsia. [84]
En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [87] [88] Se sabe que estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina están parcialmente mediados por la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del receptor α 2 -adrenérgico en la corteza prefrontal . [27] [87] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [89] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media las mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [27] [90] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [27] [91] [92] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y realizar exámenes. [27] [92] [93] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autodeclarado, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [94] [95] [96] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [27] [92]
La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; [28] [40] sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. [97] [98] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [28] [99] [100] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [99] [100] [101] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. [100] [102] [103] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; [28] [99] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la rápida degradación muscular y la temperatura corporal elevada . [29] [99]
La anfetamina, específicamente el enantiómero dextrógiro más dopaminérgico ( dextroanfetamina ), también se usa de manera recreativa como euforizante y afrodisíaco, y al igual que otras anfetaminas ; se usa como droga de club por su efecto energético y eufórico. Se considera que la dextroanfetamina (d-anfetamina) tiene un alto potencial de mal uso de manera recreativa ya que las personas generalmente informan sentirse eufóricas , más alertas y con más energía después de tomar la droga. [104] [105] [106] Una parte notable de la subcultura mod de la década de 1960 en el Reino Unido fue el uso recreativo de anfetaminas, que se usaba para alimentar bailes durante toda la noche en clubes como Twisted Wheel de Manchester . Los informes de los periódicos describían a bailarines que salían de los clubes a las 5 a.m. con las pupilas dilatadas. [107] Los mods usaban la droga para la estimulación y el estado de alerta , lo que consideraban diferente de la intoxicación causada por el alcohol y otras drogas. [107] El Dr. Andrew Wilson sostiene que para una minoría significativa, "las anfetaminas simbolizaban la imagen inteligente, activa y tranquila" y que buscaban "estimulación, no intoxicación [...] mayor conciencia, no escape" y " confianza y elocuencia" en lugar de la " algarabía borracha de generaciones anteriores". [107] Las propiedades dopaminérgicas (gratificantes) de la dextroanfetamina afectan al circuito mesocorticolímbico ; un grupo de estructuras neuronales responsables de la prominencia del incentivo (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación), el refuerzo positivo y las emociones con valencia positiva , particularmente las que involucran placer . [108] Grandes dosis recreativas de dextroanfetamina pueden producir síntomas de sobredosis de dextroanfetamina. [106] Los usuarios recreativos a veces abren las cápsulas de dexedrina y trituran el contenido para insuflarlo (inhalarlo) o posteriormente disolverlo en agua e inyectarlo. [106] Las formulaciones de liberación inmediata tienen un mayor potencial de abuso por insuflación (inhalación) o inyección intravenosa debido a un perfil farmacocinético más favorable y una fácil trituración (especialmente los comprimidos). [109] [110] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de los comprimidos pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [106] El uso excesivo crónico de dextroanfetamina puede provocar una dependencia grave de la droga ., lo que provoca síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el consumo de la droga. [106]
Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), [nota 8] la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , [nota 9] enfermedad cardiovascular , agitación severa o ansiedad severa. [36] [29] [112] También está contraindicada en individuos con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión moderada a severa . [36] [29] [112] Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, [36] [29] [112] aunque se ha documentado el uso concurrente seguro de anfetamina e inhibidores de la monoaminooxidasa. [113] [114] Estas agencias también establecen que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras toma anfetamina. [29] [112] La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetamina no causa anomalías del desarrollo en el feto o los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetaminas sí plantea riesgos para el feto. [112] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la FDA aconsejan a las madres que eviten la lactancia materna cuando la usen. [29] [112] Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, [nota 10] la FDA aconseja controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les prescribe un fármaco de anfetamina. [29]
Los efectos secundarios adversos de la anfetamina son muchos y variados, y la cantidad de anfetamina utilizada es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. [29] [40] Los productos de anfetamina como Adderall , Dexedrine y sus equivalentes genéricos están actualmente aprobados por la FDA de EE. UU. para uso terapéutico a largo plazo. [37] [29] El uso recreativo de anfetamina generalmente involucra dosis mucho mayores, que tienen un mayor riesgo de efectos adversos graves del fármaco que las dosis utilizadas con fines terapéuticos. [40]
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (flujo sanguíneo reducido a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [29] [40] [115] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [29] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [1] [29] [116] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida de apetito , visión borrosa , boca seca , rechinamiento excesivo de dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [fuentes 6] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. [40]
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [40] En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto no suele ser perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [40] La anfetamina también induce la contracción en el esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. [40] Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [40] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [40] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [40] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [40] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . [1] [40]
Estudios encargados por la FDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. [fuentes 7] Sin embargo, los fármacos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedad cardiovascular . [fuentes 8]
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. [29] [40] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambio en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; [fuentes 9] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. [40] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en usuarios habituales. [29] [41] [42] Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. [29] [42] [43] Según la FDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad. [29]
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia condicionada por el lugar en los seres humanos que toman dosis terapéuticas, [66] [123] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar el tiempo en lugares donde han consumido anfetamina previamente. [123] [124]
La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [45] [46] [47] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [44] La hiperactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. [133] [134] Las personas que frecuentemente se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en dosis altas aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. [125] [135] [136] Una vez que el ΔFosB del núcleo accumbens se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad de la conducta adictiva (es decir, la búsqueda compulsiva de la droga) con aumentos adicionales en su expresión. [135] [137] Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la participación regular en ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [138] [139] La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [138] [140] [fuentes 10]
El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [136] [141] [142] Los factores de transcripción más importantes [nota 11] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [136] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión genética que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [nota 12] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (por ejemplo, sensibilización a la recompensa y autoadministración creciente de drogas ) involucrados en la adicción. [125] [135] [136] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más severo con aumentos adicionales en la expresión de ΔFosB. [125] [135] Se ha relacionado con adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [fuentes 11]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima metiltransferasa de histonas , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [125] [136] [146] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [136] De manera similar, la hiperexpresión de G9a accumbal resulta en una dimetilación marcadamente aumentada del residuo 9 de lisina de la histona 3 ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [fuentes 12] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). [136] [146] [147] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [137] [136] [150] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [137] [136] En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [137] [151] [152] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos . [137] [150]
Los efectos de la anfetamina sobre la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la vía de administración. [142] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. [142] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. [142] Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente a la regulación genética. [142]
A diciembre de 2019, [update]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [153] [154] [155] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; [39] [156] sin embargo, a febrero de 2016, [update]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son medicamentos experimentales . [39] [156] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA colocalizados [nota 13] en el núcleo accumbens; [134] los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA al bloquear el canal de calcio del receptor . [134] [157] Una revisión sugirió que, basándose en pruebas con animales, el uso patológico (que induce a la adicción) de psicoestimulantes reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [ 134] Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario [nota 14] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [134]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; [154] solo encontró evidencia de baja fuerza de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [154] Hubo evidencia de baja a moderada fuerza de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [154]
Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraban 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con un enfoque de manejo de contingencias y refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, tasa de abandono más baja). [158] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estos. [158]
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. [fuentes 10] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, en particular para las adicciones a los psicoestimulantes. [138] [140] [159] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [137] [159] Esto es lo opuesto al uso patológico de estimulantes, que induce una disminución de la densidad del DRD2 estriatal. [137] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [139]
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [160] [161] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetaminas y metanfetaminas compulsivamente, "cuando los grandes consumidores crónicos interrumpen abruptamente el consumo de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis". [162] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en los consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4 semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [162] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia por la droga , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [162] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia está correlacionada positivamente con la edad del individuo y el grado de dependencia. [162] Los síntomas de abstinencia leves por la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo gradualmente la dosis. [1]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con el cuidado adecuado. [1] [112] [163] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la droga anfetamina. [40] [112] Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [112] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; la intoxicación mortal por anfetaminas generalmente también implica convulsiones y coma . [29] [40] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetaminas " resultó en un estimado de 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425–4.145 muertes, 95% de confianza ). [nota 15] [164]
En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica , o daño a las neuronas de dopamina, que se caracteriza por la degeneración terminal de la dopamina y la reducción de la función del transportador y receptor. [166] [167] No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. [168] [169] Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar neurotoxicidad dopaminérgica indirectamente como resultado de la hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. [fuentes 14] Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central ≥ 40 °C) es necesaria para el desarrollo de la neurotoxicidad inducida por anfetamina. [167] Las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de los 40 °C probablemente promueven el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetamina en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . [167]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. [41] [42] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que entre el 5 y el 15 % de los usuarios no se recuperan por completo. [41] [172] Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda. [41] La psicosis rara vez surge del uso terapéutico. [29] [42] [43]
Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que resulta en una acción alterada del fármaco o del metabolismo de la anfetamina, la sustancia interactuante o ambos. [29] Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (p. ej., CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. [6] [29] La anfetamina también interactúa con los IMAO , en particular los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, noradrenalina y dopamina); [29] por lo tanto, el uso concurrente de ambos es peligroso. [29] La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . [29] La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina respectivamente. [29] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se utiliza para el tratamiento del TDAH. [nota 16] [177]
En general, no existe una interacción significativa al consumir anfetamina con alimentos, pero el pH del contenido gastrointestinal y de la orina afecta la absorción y excreción de anfetamina, respectivamente. [29] Las sustancias ácidas reducen la absorción de anfetamina y aumentan la excreción urinaria, y las sustancias alcalinas hacen lo contrario. [29] Debido al efecto que tiene el pH sobre la absorción, la anfetamina también interactúa con reductores de ácido gástrico como los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos H 2 , que aumentan el pH gastrointestinal (es decir, lo hacen menos ácido). [29]
La anfetamina ejerce sus efectos conductuales alterando el uso de monoaminas como señales neuronales en el cerebro, principalmente en las neuronas de catecolaminas en las vías de recompensa y función ejecutiva del cerebro. [38] [61] Las concentraciones de los principales neurotransmisores involucrados en el circuito de recompensa y la función ejecutiva, dopamina y norepinefrina, aumentan drásticamente de manera dependiente de la dosis por la anfetamina debido a sus efectos sobre los transportadores de monoaminas . [38] [61] [178] Los efectos promotores de la prominencia motivacional y de refuerzo de la anfetamina se deben principalmente a la actividad dopaminérgica mejorada en la vía mesolímbica . [27] Los efectos eufóricos y estimulantes del aparato locomotor de la anfetamina dependen de la magnitud y velocidad con la que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado . [2]
La anfetamina ha sido identificada como un potente agonista completo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y G q descubierto en 2001, que es importante para la regulación de las monoaminas cerebrales. [38] [184] La activación de TAAR1 aumenta el AMPc.producción a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de monoamina . [38] [185] Los autorreceptores de monoamina (p. ej., D 2 short , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto de TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [38] [39] En particular, la anfetamina y las aminas traza poseen altas afinidades de unión para TAAR1, pero no para los autorreceptores de monoamina. [38] [39] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoamina por anfetamina y aminas traza es específica del sitio y depende de la presencia de la co-localización de TAAR1 en las neuronas monoaminérgicas asociadas. [38]
Además de los transportadores de monoamina neuronales , la anfetamina también inhibe ambos transportadores de monoamina vesicular , VMAT1 y VMAT2 , así como SLC1A1 , SLC22A3 y SLC22A5 . [fuentes 15] SLC1A1 es el transportador de aminoácidos excitatorios 3 (EAAT3), un transportador de glutamato ubicado en las neuronas, SLC22A3 es un transportador de monoamina extraneuronal que está presente en los astrocitos , y SLC22A5 es un transportador de carnitina de alta afinidad . [fuentes 15] Se sabe que la anfetamina induce fuertemente la expresión del gen de transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) , [11] [191] un neuropéptido involucrado en el comportamiento alimentario, el estrés y la recompensa, que induce aumentos observables en el desarrollo neuronal y la supervivencia in vitro . [11] [192] [193] El receptor CART aún no se ha identificado, pero hay evidencia significativa de que CART se une a un GPCR acoplado a G i /G o único . [193] [194] La anfetamina también inhibe las monoaminooxidasas en dosis muy altas, lo que resulta en un menor metabolismo de monoaminas y trazas de aminas y, en consecuencia, mayores concentraciones de monoaminas sinápticas. [23] [195] En los humanos, el único receptor postsináptico al que se sabe que se une la anfetamina es el receptor 5-HT1A , donde actúa como un agonista con baja afinidad micromolar . [196] [197]
El perfil completo de los efectos a corto plazo de la anfetamina en los seres humanos se deriva principalmente a través del aumento de la comunicación celular o neurotransmisión de dopamina , [38] serotonina , [38] noradrenalina , [38] epinefrina , [178 ] histamina , [178] péptidos CART , [11] [191] opioides endógenos , [198] [199] [200] hormona adrenocorticotrópica , [201] [202] corticosteroides , [201] [202] y glutamato , [182] [187] al que afecta a través de interacciones con CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 y posiblemente otros objetivos biológicos . [Fuentes 16] La anfetamina también activa siete enzimas anhidrasas carbónicas humanas , varias de las cuales se expresan en el cerebro humano. [203]
La dextroanfetamina es un agonista más potente de TAAR1 que la levoanfetamina. [204] En consecuencia, la dextroanfetamina produce una mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina, aproximadamente tres o cuatro veces más, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes. [40] [204]
En ciertas regiones del cerebro, la anfetamina aumenta la concentración de dopamina en la hendidura sináptica . [38] La anfetamina puede entrar en la neurona presináptica ya sea a través de DAT o difundiéndose a través de la membrana neuronal directamente. [38] Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina produce una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [38] Al entrar en la neurona presináptica, la anfetamina activa TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . [38] La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición no competitiva de la recaptación), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la reversión del transporte de dopamina a través de DAT (es decir, eflujo de dopamina). [nota 16] [38] [205] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina (CAMK) no identificada, que a su vez produce un eflujo de dopamina. [184] [182] [183] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G , TAAR1 reduce la tasa de activación de las neuronas dopaminérgicas, lo que previene un estado hiperdopaminérgico. [180] [181] [206]
La anfetamina también es un sustrato para el transportador de monoamina vesicular presináptico , VMAT2 . [178] [179] Después de la captación de anfetamina en VMAT2, la anfetamina induce el colapso del gradiente de pH vesicular, lo que resulta en la liberación de moléculas de dopamina de las vesículas sinápticas al citosol a través del eflujo de dopamina a través de VMAT2. [178] [179] Posteriormente, las moléculas de dopamina citosólica se liberan de la neurona presináptica a la hendidura sináptica a través del transporte inverso en DAT . [38] [178] [179]
De manera similar a la dopamina, la anfetamina aumenta de manera dosis-dependiente el nivel de norepinefrina sináptica, el precursor directo de la epinefrina . [48] [61] Con base en la expresión neuronal del ARNm de TAAR1 , se cree que la anfetamina afecta a la norepinefrina de manera análoga a la dopamina. [38] [178] [205] En otras palabras, la anfetamina induce el eflujo mediado por TAAR1 y la inhibición no competitiva de la recaptación en el NET fosforilado , la inhibición competitiva de la recaptación del NET y la liberación de norepinefrina de VMAT2 . [38] [178]
La anfetamina ejerce efectos análogos, aunque menos pronunciados, sobre la serotonina como sobre la dopamina y la noradrenalina. [38] [61] La anfetamina afecta a la serotonina a través de VMAT2 y, al igual que la noradrenalina, se cree que fosforila SERT a través de TAAR1 . [38] [178] Al igual que la dopamina, la anfetamina tiene una afinidad baja, micromolar, en el receptor 5-HT1A humano . [196] [197]
La administración aguda de anfetamina en humanos aumenta la liberación endógena de opioides en varias estructuras cerebrales en el sistema de recompensa . [198] [199] [200] Se ha demostrado que los niveles extracelulares de glutamato , el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro, aumentan en el cuerpo estriado después de la exposición a la anfetamina. [182] Este aumento en el glutamato extracelular presumiblemente ocurre a través de la internalización inducida por anfetamina de EAAT3 , un transportador de recaptación de glutamato, en las neuronas de dopamina. [182] [187] La anfetamina también induce la liberación selectiva de histamina de los mastocitos y el eflujo de las neuronas histaminérgicas a través de VMAT2 . [178] La administración aguda de anfetamina también puede aumentar los niveles de hormona adrenocorticotrópica y corticosteroides en el plasma sanguíneo al estimular el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal . [36] [201] [202]
En diciembre de 2017, se publicó el primer estudio que evaluó la interacción entre la anfetamina y las enzimas anhidrasa carbónica humana; [203] de las once enzimas anhidrasa carbónica que examinó, encontró que la anfetamina activa potentemente siete, cuatro de las cuales están altamente expresadas en el cerebro humano , con efectos activadores nanomolares bajos a micromolares bajos. [203] Con base en la investigación preclínica, la activación de la anhidrasa carbónica cerebral tiene efectos de mejora cognitiva; [208] pero, con base en el uso clínico de inhibidores de la anhidrasa carbónica , la activación de la anhidrasa carbónica en otros tejidos puede estar asociada con efectos adversos, como la activación ocular que exacerba el glaucoma . [208]
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [29] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad suele ser del 90%. [10] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [3] en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor cantidad del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y se absorbe más a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [3] [29] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. [3] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas . [11] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, y se producen altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [17]
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [3] A un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [3] La orina muy ácida reducirá las vidas medias de los enantiómeros a 7 horas; [17] La orina muy alcalina aumentará las vidas medias hasta 34 horas. [17] Las variantes de liberación inmediata y liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 y 7 horas después de la dosis respectivamente. [3] La anfetamina se elimina por los riñones , y entre el 30 y el 40 % de la droga se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [3] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [3] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo de 1% hasta un máximo de 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [3] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [17] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [17]
La lisdexanfetamina es un profármaco de la dextroanfetamina. [209] [210] No es tan sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal. [210] Después de la absorción en el torrente sanguíneo, la lisdexanfetamina es completamente convertida por los glóbulos rojos en dextroanfetamina y el aminoácido L -lisina por hidrólisis a través de enzimas aminopeptidasas indeterminadas . [210] [209] [211] Este es el paso limitante de la velocidad en la bioactivación de la lisdexanfetamina. [209] La vida media de eliminación de la lisdexanfetamina es generalmente inferior a 1 hora. [210] [209] Debido a la conversión necesaria de lisdexanfetamina en dextroanfetamina, los niveles de dextroanfetamina con lisdexanfetamina alcanzan su punto máximo aproximadamente una hora más tarde que con una dosis equivalente de dextroanfetamina de liberación inmediata. [209] [211] Presumiblemente debido a su activación limitada por la velocidad por los glóbulos rojos, la administración intravenosa de lisdexanfetamina muestra un tiempo muy retrasado hasta el pico y niveles máximos reducidos en comparación con la administración intravenosa de una dosis equivalente de dextroanfetamina. [209] La farmacocinética de la lisdexanfetamina es similar independientemente de si se administra por vía oral, intranasal o intravenosa. [209] [211] Por lo tanto, a diferencia de la dextroanfetamina, el uso parenteral no mejora los efectos subjetivos de la lisdexanfetamina. [209] [211] Debido a su comportamiento como profármaco y sus diferencias farmacocinéticas, la lisdexanfetamina tiene una mayor duración del efecto terapéutico que la dextroanfetamina de liberación inmediata y muestra un potencial de mal uso reducido. [209] [211]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa que contiene flavina 3 (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 17] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluyendo 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [3] [12] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [212] 4-hidroxinorefedrina , [213] y norefedrina. [214] Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. [3] [215] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen los siguientes:
El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen en o dentro del cuerpo del individuo) varía considerablemente entre individuos. [221] [222] Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera en gran medida a las células humanas (decenas de billones), [nota 18] [221] [223] existe un potencial considerable de interacciones entre los fármacos y el microbioma de un individuo, incluyendo: fármacos que alteran la composición del microbioma humano , metabolismo de fármacos por enzimas microbianas que modifican el perfil farmacocinético del fármaco y metabolismo microbiano de fármacos que afecta la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . [221] [222] [224] El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiómica . [221]
De manera similar a la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, medicamentos), se predice que la anfetamina experimentará un metabolismo promiscuo por parte de la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . [224] La primera enzima microbiana que metaboliza la anfetamina, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. [224] Se descubrió que esta enzima metaboliza la anfetamina, la tiramina y la fenetilamina con aproximadamente la misma afinidad de unión para los tres compuestos. [224]
La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las aminas traza endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. [38] [48] [225] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [38] [48] [226] En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte L-DOPA en dopamina. [48] [226] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la noradrenalina en epinefrina. [48] [226] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoamina a través de TAAR1 ; [38] [225] [226] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [48] [226]
La anfetamina es un homólogo de metilo del neurotransmisor mamífero fenetilamina con la fórmula química C 9 H 13 N . El átomo de carbono adyacente a la amina primaria es un centro estereogénico , y la anfetamina está compuesta de una mezcla racémica 1:1 de dos enantiómeros . [11] Esta mezcla racémica se puede separar en sus isómeros ópticos: [nota 19] levoanfetamina y dextroanfetamina . [11] A temperatura ambiente, la base libre pura de la anfetamina es un líquido móvil, incoloro y volátil con un olor característico a amina fuerte y un sabor acre y ardiente. [22] Las sales sólidas de anfetamina preparadas con frecuencia incluyen adipato de anfetamina, [227] aspartato, [29] clorhidrato, [228] fosfato, [229] sacarato, [29] sulfato, [29] y tanato. [230] El sulfato de dextroanfetamina es la sal enantiopura más común. [49] La anfetamina también es el compuesto original de su propia clase estructural , que incluye varios derivados psicoactivos . [4] [11] En química orgánica, la anfetamina es un excelente ligando quiral para la síntesis estereoselectiva de 1,1'-bi-2-naftol . [231]
Los derivados sustituidos de la anfetamina, o "anfetaminas sustituidas", son una amplia gama de sustancias químicas que contienen anfetamina como "columna vertebral"; [4] [50] [232] específicamente, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la anfetamina con sustituyentes . [4] [50] [233] La clase incluye la propia anfetamina, estimulantes como la metanfetamina, empatógenos serotoninérgicos como el MDMA y descongestionantes como la efedrina , entre otros subgrupos. [4] [50] [232]
Desde que se informó de la primera preparación en 1887, [234] se han desarrollado numerosas rutas sintéticas para la anfetamina. [235] [236] La ruta más común de síntesis de anfetamina tanto legal como ilícita emplea una reducción de no metales conocida como la reacción de Leuckart (método 1). [49] [237] En el primer paso, una reacción entre fenilacetona y formamida , ya sea utilizando ácido fórmico adicional o la propia formamida como agente reductor, produce N -formilanfetamina . Este intermedio se hidroliza luego utilizando ácido clorhídrico y, posteriormente, se basifica, se extrae con un disolvente orgánico, se concentra y se destila para producir la base libre. Luego, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico, se agrega ácido sulfúrico y la anfetamina precipita como sal de sulfato. [237] [238]
Se han desarrollado varias resoluciones quirales para separar los dos enantiómeros de la anfetamina. [235] Por ejemplo, la anfetamina racémica se puede tratar con ácido d- tartárico para formar una sal diastereoisomérica que se cristaliza fraccionadamente para producir dextroanfetamina. [239] La resolución quiral sigue siendo el método más económico para obtener anfetamina ópticamente pura a gran escala. [240] Además, se han desarrollado varias síntesis enantioselectivas de anfetamina. En un ejemplo, la ( R )-1-fenil-etanamina ópticamente pura se condensa con fenilacetona para producir una base de Schiff quiral . En el paso clave, este intermedio se reduce por hidrogenación catalítica con una transferencia de quiralidad al átomo de carbono alfa del grupo amino. La escisión del enlace de amina bencílica por hidrogenación produce dextroanfetamina ópticamente pura. [240]
Se han desarrollado un gran número de rutas sintéticas alternativas a la anfetamina basadas en reacciones orgánicas clásicas. [235] [236] Un ejemplo es la alquilación de Friedel-Crafts del benceno con cloruro de alilo para producir beta cloropropilbenceno que luego se hace reaccionar con amoníaco para producir anfetamina racémica (método 2). [241] Otro ejemplo emplea la reacción de Ritter (método 3). En esta ruta, el alilbenceno se hace reaccionar con acetonitrilo en ácido sulfúrico para producir un organosulfato que a su vez se trata con hidróxido de sodio para dar anfetamina a través de un intermediario de acetamida . [242] [243] Una tercera ruta comienza con 3-oxobutanoato de etilo que a través de una doble alquilación con yoduro de metilo seguida de cloruro de bencilo puede convertirse en ácido 2-metil-3-fenil-propanoico . Este intermediario sintético puede transformarse en anfetamina utilizando un reordenamiento de Hofmann o Curtius (método 4). [244]
Un número significativo de síntesis de anfetaminas presentan una reducción de un nitro , imina , oxima u otros grupos funcionales que contienen nitrógeno . [236] En uno de esos ejemplos, una condensación de Knoevenagel de benzaldehído con nitroetano produce fenil-2-nitropropeno . El doble enlace y el grupo nitro de este intermedio se reducen utilizando hidrogenación catalítica o mediante tratamiento con hidruro de litio y aluminio (método 5). [237] [245] Otro método es la reacción de fenilacetona con amoníaco , produciendo un intermedio de imina que se reduce a la amina primaria utilizando hidrógeno sobre un catalizador de paladio o hidruro de litio y aluminio (método 6). [237]
La anfetamina se mide frecuentemente en la orina o la sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de envenenamiento y medicina forense. [fuentes 18] Técnicas como el inmunoensayo , que es la forma más común de prueba de anfetamina, pueden reaccionar de forma cruzada con una serie de fármacos simpaticomiméticos. [249] Se emplean métodos cromatográficos específicos para la anfetamina para prevenir resultados falsos positivos. [250] Se pueden emplear técnicas de separación quiral para ayudar a distinguir la fuente de la droga, ya sea anfetamina recetada, profármacos de anfetamina recetados (p. ej., selegilina ), productos farmacéuticos de venta libre que contienen levometanfetamina , [nota 20] o anfetaminas sustituidas obtenidas ilícitamente. [250] [253] [254] Varios medicamentos recetados producen anfetamina como metabolito , incluyendo benzfetamina , clobenzorex , famprofazona , fenproporex , lisdexanfetamina , mesocarb , metanfetamina, prenilamina y selegilina , entre otros. [2] [255] [256] Estos compuestos pueden producir resultados positivos para anfetamina en pruebas de drogas. [255] [256] La anfetamina generalmente solo es detectable mediante una prueba de drogas estándar durante aproximadamente 24 horas, aunque una dosis alta puede detectarse durante 2 a 4 días. [249]
En cuanto a los ensayos, un estudio observó que un ensayo de técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas (EMIT) para anfetamina y metanfetamina puede producir más falsos positivos que la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem . [253] La cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante ( cloruro de S )-(−)-trifluoroacetilprolil permite la detección de metanfetamina en orina. [250] La GC-MS de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante quiral cloruro de ácido de Mosher permite la detección tanto de dextroanfetamina como de dextrometanfetamina en orina. [250] Por lo tanto, el último método puede utilizarse en muestras que dan positivo utilizando otros métodos para ayudar a distinguir entre las diversas fuentes de la droga. [250]
La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu , quien la llamó fenilisopropilamina ; [234] [258] [259] sus efectos estimulantes permanecieron desconocidos hasta 1927, cuando fue resintetizada independientemente por Gordon Alles y se informó que tenía propiedades simpaticomiméticas . [259] La anfetamina no tuvo uso médico hasta finales de 1933, cuando Smith, Kline y French comenzaron a venderla como inhalador bajo la marca Benzedrine como descongestionante. [30] El sulfato de benzedrina se introdujo 3 años después y se utilizó para tratar una amplia variedad de afecciones médicas , incluidas la narcolepsia , la obesidad , la presión arterial baja , la libido baja y el dolor crónico , entre otras. [52] [30] Durante la Segunda Guerra Mundial , tanto las fuerzas aliadas como las del Eje utilizaron ampliamente la anfetamina y la metanfetamina por sus efectos estimulantes y de mejora del rendimiento. [234] [260] [261] A medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a imponer controles estrictos a la venta de anfetamina. [234] Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en los Estados Unidos, la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas . [262] [263] A pesar de los estrictos controles gubernamentales, la anfetamina ha sido utilizada legal o ilícitamente por personas de diversos orígenes, incluidos autores, [264] músicos, [265] matemáticos, [266] y atletas. [28]
Hoy en día, la anfetamina se sigue sintetizando ilegalmente en laboratorios clandestinos y se vende en el mercado negro , principalmente en países europeos. [267] Entre los estados miembros de la Unión Europea (UE) en 2018, [update]11,9 millones de adultos de entre 15 y 64 años han consumido anfetamina o metanfetamina al menos una vez en sus vidas y 1,7 millones han consumido alguna de ellas en el último año. [268] Durante 2012, se incautaron aproximadamente 5,9 toneladas métricas de anfetamina ilícita en los estados miembros de la UE; [269] el "precio callejero" de la anfetamina ilícita dentro de la UE osciló entre 6 y 38 euros por gramo durante el mismo período. [269] Fuera de Europa, el mercado ilícito de anfetamina es mucho más pequeño que el mercado de metanfetamina y MDMA. [267]
Como resultado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Sicotrópicas de 1971 , la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la Lista II, según se define en el tratado, en los 183 estados parte. [31] En consecuencia, está fuertemente regulada en la mayoría de los países. [270] [271] Algunos países, como Corea del Sur y Japón, han prohibido las anfetaminas sustituidas incluso para uso médico. [272] [273] En otras naciones, como Canadá ( droga de la Lista I ), [274] los Países Bajos ( droga de la Lista I ), [275] los Estados Unidos ( droga de la Lista II ), [29] Australia ( lista 8 ), [276] Tailandia ( narcótico de categoría 1 ), [277] y el Reino Unido ( droga de clase B ), [278] la anfetamina está en una lista nacional restrictiva de drogas que permite su uso como tratamiento médico. [267] [32]
Varias formulaciones de anfetamina comercializadas actualmente contienen ambos enantiómeros, incluidas las comercializadas bajo las marcas Adderall, Adderall XR, Mydayis, [nota 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo y Evekeo ODT. De ellos, Evekeo (incluido Evekeo ODT) es el único producto que contiene solo anfetamina racémica (como sulfato de anfetamina) y, por lo tanto, es el único cuya fracción activa puede denominarse con precisión simplemente como "anfetamina". [1] [36] [116] La dextroanfetamina, comercializada bajo las marcas Dexedrine y Zenzedi, es el único producto de anfetamina enantiopura actualmente disponible. También está disponible una forma profármaco de dextroanfetamina, lisdexanfetamina , que se comercializa bajo la marca Vyvanse. Como es un profármaco, la lisdexanfetamina es estructuralmente diferente de la dextroanfetamina y es inactiva hasta que se metaboliza en dextroanfetamina. [37] [210] La base libre de la anfetamina racémica estaba disponible anteriormente como Benzedrine, Psychedrine y Sympatedrine. [2] La levoanfetamina estaba disponible anteriormente como Cydril. [2] Muchos productos farmacéuticos actuales de anfetamina son sales debido a la volatilidad comparativamente alta de la base libre. [2] [37] [49] Sin embargo, las formas de dosificación de suspensión oral y tableta de desintegración oral (ODT) compuestas de la base libre se introdujeron en 2015 y 2016, respectivamente. [116] [279] [280] Algunas de las marcas actuales y sus equivalentes genéricos se enumeran a continuación.
El uso intravenoso de d-anfetamina y otros estimulantes todavía plantea importantes riesgos de seguridad para las personas que se entregan a esta práctica. Parte de este abuso intravenoso se deriva del desvío de ampollas de d-anfetamina, que todavía se prescriben ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva. ... Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de la d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, y este estimulante puede incluso prescribirse a personas con antecedentes de abuso de drogas, siempre que se establezcan ciertos controles, como la recogida diaria de recetas (Jasinski y Krishnan, 2009b).
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como una plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina es catalizado por dos sistemas: citocromo P450 y flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
, 1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
se consume habitualmente por vía inhalatoria o por vía oral, ya sea en forma de mezcla racémica (levoanfetamina y dextroanfetamina) o dextroanfetamina sola (Childress et al. 2019). En general, todas las anfetaminas presentan una alta biodisponibilidad cuando se consumen por vía oral, y en el caso específico de la anfetamina, el 90% de la dosis consumida se absorbe en el tracto gastrointestinal, sin diferencias significativas en la velocidad y grado de absorción entre ambos enantiómeros (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). El inicio de la acción se produce aproximadamente entre 30 y 45 minutos después del consumo, dependiendo de la dosis ingerida y del grado de pureza o del consumo concomitante de determinados alimentos (Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías 2021a; Steingard et al. 2019). Se describe que aquellas sustancias que promueven la acidificación del tracto gastrointestinal provocan una disminución en la absorción de anfetaminas, mientras que la alcalinización gastrointestinal puede estar relacionada con un aumento en la absorción del compuesto (Markowitz y Patrick 2017).
Inicio de acción: 30–60 min
Formulaciones de dextroanfetamina de medicamentos estimulantes
Dexedrine [Pico: 2-3 h] [Duración: 5-6 h] ...
Adderall [Pico: 2-3 h] [Duración: 5-7 h]
Dexedrine spansules [Pico: 7-8 h] [Duración: 12 h] ...
Adderall XR [Pico: 7-8 h] [Duración: 12 h]
Vyvanse [Pico: 3-4 h] [Duración: 12 h]
La excreción aumenta en orinas más ácidas. La vida media es de 7 a 34 horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es más larga con orina alcalina). ... Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos corporales y se producen altas concentraciones en el cerebro y el LCR. La anfetamina aparece en la orina aproximadamente 3 horas después de la administración oral. ... Tres días después de una dosis de (+ o -)-anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% del (14)C en la orina.
A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de casos (5-30 %) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a la cataplejía, son causados por una falta de hipocretina (orexina) de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70.000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible. ...
Las anfetaminas son excepcionalmente promotoras del estado de vigilia y, en dosis altas, también reducen la cataplejía en pacientes narcolépticos, un efecto que se explica mejor por su acción sobre las sinapsis adrenérgicas y serotoninérgicas. ...
El isómero D es más específico para la transmisión de DA y es un compuesto estimulante mejor. Algunos efectos sobre la cataplejía (especialmente para el isómero L), secundarios a los efectos adrenérgicos, ocurren en dosis más altas. ...
Numerosos estudios han demostrado que el aumento de la liberación de dopamina es la propiedad principal que explica la promoción del estado de vigilia, aunque los efectos de la noradrenalina también contribuyen.
La anfetamina, en su forma singular, se aplica propiamente al racemato de 2-amino-1-fenilpropano. ... Sin embargo, en su contexto más amplio, el término [ anfetaminas ] puede incluso abarcar un gran número de sustancias estructural y farmacológicamente relacionadas.
Uno de un par de entidades moleculares que son imágenes especulares entre sí y no superponibles.
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la relevancia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero son tediosas ... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y noradrenalina. ...
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la noradrenalina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento ...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación, lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas 39 40
• Tiempo de reacción mejorado
• Mayor fuerza muscular y fatiga muscular retrasada
• Mayor aceleración
• Mayor estado de alerta y atención a la tarea
Sin embargo, la empresa descubrió el fármaco, SKF primero lo envasó como inhalador para aprovechar la volatilidad de la base y, después de patrocinar algunos ensayos por parte de especialistas otorrinolaringológicos de la Costa Este, comenzó a publicitar el inhalador de benzedrina como descongestionante a fines de 1933.
El uso indebido de estimulantes parece ocurrir tanto para mejorar el rendimiento como por sus efectos euforógenos, estos últimos relacionados con las propiedades intrínsecas de los estimulantes (p. ej., perfil IR versus perfil ER) ...
Aunque son útiles en el tratamiento del TDAH, los estimulantes son sustancias controladas II con un historial de estudios preclínicos y en humanos que muestran una posible propensión al abuso.
En principio, las DCI se seleccionan solo para la parte activa de la molécula, que suele ser la base, el ácido o el alcohol. Sin embargo, en algunos casos, las moléculas activas deben expandirse por diversas razones, como fines de formulación, biodisponibilidad o tasa de absorción. En 1975, los expertos designados para la selección de DCI decidieron adoptar una nueva política para nombrar dichas moléculas. En el futuro, los nombres de diferentes sales o ésteres de la misma sustancia activa deberían diferir solo con respecto a la fracción inactiva de la molécula. ... Estas últimas se denominan DCI modificadas (DCIM).
se considera junto con la literatura de rápido crecimiento en el campo, surge un caso convincente en apoyo del desarrollo de agonistas selectivos de TAAR1 como medicamentos para prevenir la recaída en el abuso de psicoestimulantes.
así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Más común (alrededor del 18%) es que los usuarios frecuentes de anfetaminas reporten síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren una intervención de alta intensidad...
Alrededor del 5 al 15% de los usuarios que desarrollan una psicosis anfetamínica no se recuperan completamente (Hofmann 1983)...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda.
Los síntomas psicóticos de las personas con psicosis anfetamínica pueden deberse exclusivamente al uso intensivo de la droga o el uso intensivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia.
En estos estudios, se administró anfetamina en dosis consecutivamente más altas hasta que se precipitó la psicosis, a menudo después de 100–300 mg de anfetamina ... En segundo lugar, la psicosis se ha visto como un evento adverso, aunque poco común, en niños con TDAH que han sido tratados con anfetamina.
Varios otros estudios,
[97-101]
incluyendo una revisión metaanalítica
[98]
y un estudio retrospectivo,
[97]
sugirieron que la terapia estimulante en la niñez está asociada con un riesgo reducido de uso posterior de sustancias, tabaquismo y trastornos por consumo de alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante más de períodos de tratamiento de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La eficacia de la terapia a largo plazo incluye no sólo los síntomas principales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca elevadas, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento de por vida con estimulantes para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
agentes también tienen importantes usos terapéuticos; la cocaína, por ejemplo, se utiliza como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estas drogas son fuertemente reforzantes, y su uso a largo plazo en dosis altas está vinculado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se dan formas de alta potencia.
Cuando se utilizan formulaciones orales de psicoestimulantes en las dosis y frecuencias recomendadas, es poco probable que produzcan efectos consistentes con el potencial de abuso en pacientes con TDAH.
La utilidad de las anfetaminas está limitada por un riesgo potencial de abuso y sus efectos adversos cardiovasculares (Tabla 1). Es por eso que, aunque son más baratas que otros medicamentos y eficientes, siguen siendo una terapia de tercera línea en la narcolepsia. Tres estudios de clase II mostraron una mejoría del EDS en esa enfermedad. ...
A pesar del potencial de abuso o tolerancia a las drogas usando estimulantes, los pacientes con narcolepsia rara vez muestran adicción a su medicación. ...
Algunos estimulantes, como el mazindol, las anfetaminas y el pitolisant, también pueden tener algunos efectos anticatapléjicos.
Las anfetaminas sustituidas, que también se denominan alcaloides fenilpropilamino, son un grupo diverso de compuestos que contienen nitrógeno que presentan una cadena principal de fenetilamina con un grupo metilo en la posición α en relación con el nitrógeno (Figura 1). ... Además de la (1
R
,2
S
)-efedrina y la (1
S
,2
S
)-pseudoefedrina, hay una gran cantidad de otras anfetaminas sustituidas que tienen importantes aplicaciones farmacéuticas. ... Por ejemplo, la (
S
)-anfetamina (Figura 4b), un ingrediente clave en Adderall y Dexedrine, se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [79]. ...
[Figura 4](b) Ejemplos de anfetaminas sustituidas sintéticas de importancia farmacéutica.
La LDX se usa comúnmente en el tratamiento del TDAH y es el único tratamiento para el trastorno por atracón que actualmente está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA). La LDX, como todos los estimulantes anfetamínicos, tiene efectos supresores directos del apetito que pueden ser terapéuticamente útiles en el trastorno por atracón, aunque las neuroadaptaciones a largo plazo en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico causadas por la LDX también pueden ser relevantes, lo que lleva a una mejor regulación de las conductas alimentarias, los procesos de atención y las conductas dirigidas a objetivos. ...
Evidentemente, existe un volumen sustancial de ensayos con evidencia de alta calidad que respalda la eficacia de la LDX en la reducción de la frecuencia de los atracones en el tratamiento de adultos con trastorno por atracón moderado a grave a dosis de 50 a 70 mg/día.
Las regiones de los ganglios basales como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudado se ven afectadas estructuralmente en niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en las regiones límbicas como la corteza cerebral anterior y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la infancia hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos en la estructura cerebral.
investigaciones en curso han proporcionado respuestas a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de la medicación.
La mayor proporción de resultados mejorados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados). Entre los resultados significativamente mejorados, los mayores tamaños de efecto se encontraron para el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con los resultados académicos, de autoestima o de función social.
Solo un artículo
53
que examinaba los resultados más allá de los 36 meses cumplió con los criterios de revisión. ... Hay evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficioso importante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles de placebo, a corto plazo.
Los sujetos con trastorno por atracón presentan disminuciones sustanciales en sus vías de recompensa estriatales ventrales y una capacidad reducida para reclutar circuitos de control de impulsos frontocorticales para implementar la restricción dietética. ...
No solo existe una superposición sustancial entre la psicopatología del trastorno por atracón y el TDAH, sino también una clara asociación entre estos dos trastornos. La capacidad de la lisdexanfetamina para reducir la impulsividad y aumentar el control cognitivo en el TDAH respalda la hipótesis de que la eficacia en el trastorno por atracón depende del tratamiento de sus conductas obsesivas, compulsivas e impulsivas centrales.
Se han encontrado polimorfismos genéticos asociados con la señalización dopaminérgica anormal en individuos que presentan un comportamiento de atracones, y los episodios de atracones, que a menudo implican el consumo de alimentos muy sabrosos, estimulan aún más el sistema dopaminérgico. Esta estimulación continua puede contribuir a alteraciones progresivas en la señalización de la dopamina. Se plantea la hipótesis de que la lisdexanfetamina reduce el comportamiento de atracones al normalizar la actividad dopaminérgica. ...
Después de 12 semanas, ambos estudios encontraron reducciones significativas en el número de días de atracones por semana en el grupo de tratamiento activo en comparación con placebo (P < .001 para ambos estudios; Figura 1). También se encontró que la lisdexanfetamina era superior al placebo en una serie de medidas de resultados secundarios, incluyendo la mejoría global, el cese de los atracones durante 4 semanas y la reducción de los síntomas de atracones obsesivo-compulsivos, el peso corporal y los triglicéridos.
Los medicamentos estimulantes pueden ser especialmente eficaces para las personas con trastorno por atracón debido a sus efectos duales sobre los sistemas de recompensa y función ejecutiva. De hecho, la única farmacoterapia aprobada por la FDA para el trastorno por atracón es la LDX, un profármaco de d-anfetamina. ...
En humanos, los ECA encontraron que la LDX redujo los atracones y los síntomas de impulsividad/compulsividad. Cabe destacar que existe una fuerte correlación entre los síntomas de compulsividad y la gravedad/frecuencia de los episodios de atracones observados en los ensayos con LDX. Además, en individuos con trastorno por atracón, los cambios en los sistemas cerebrales prefrontales asociados con el tratamiento con LDX se relacionaron con el resultado del tratamiento.
Debido a que las respuestas conductuales en los seres humanos no están dictadas rígidamente por las entradas y los impulsos sensoriales, las respuestas conductuales pueden guiarse en cambio de acuerdo con objetivos a corto o largo plazo, la experiencia previa y el contexto ambiental. La respuesta a un postre de aspecto delicioso es diferente dependiendo de si una persona está sola mirando su refrigerador, está en una cena formal a la que asiste su jefe puntilloso, o acaba de formular el objetivo de perder 10 libras. ...
Las respuestas adaptativas dependen de la capacidad de inhibir respuestas automáticas o prepotentes (p. ej., comer vorazmente el postre o huir de la serpiente) dados ciertos contextos sociales o ambientales o metas elegidas y, en esas circunstancias, seleccionar respuestas más apropiadas. En condiciones en las que las respuestas prepotentes tienden a dominar el comportamiento, como en la adicción a las drogas, donde las señales de las drogas pueden provocar la búsqueda de la droga (Capítulo 16), o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH; descrito a continuación), pueden resultar consecuencias negativas significativas.
Nuestro metaanálisis de los cuatro conjuntos de datos de ECA (Guerdjikova et al., 2016; McElroy et al., 2015b; McElroy et al., 2016a) mostró un efecto significativo general de LDX en el cambio de los síntomas de atracones. ...
El trastorno por atracón se ha descrito como un trastorno del control de los impulsos, ya que uno de los síntomas clave del trastorno es la falta de control sobre la alimentación (American Psychiatric Association, 2013) y es posible que la LDX pueda ser eficaz en el tratamiento del trastorno por atracón, al menos en parte, al reducir la impulsividad, la compulsividad y la naturaleza repetitiva de los atracones. Existe amplia evidencia de que la pérdida del control de los impulsos en el trastorno por atracón es un factor causal en la provocación de los síntomas de atracones (Colles et al., 2008; Galanti et al., 2007; Giel et al., 2017; McElroy et al., 2016a; Nasser et al., 2004; Schag et al., 2013). Más específicamente, el trastorno por atracón se asocia con la impulsividad motora y la impulsividad no planificada, que podrían iniciar y mantener los atracones (Nasser et al., 2004). Los estudios de neuroimagen que utilizan la tarea Stroop para medir el control de los impulsos han demostrado que los pacientes con trastorno por atracón tienen una actividad fMRI BOLD disminuida en las áreas cerebrales involucradas en la autorregulación y el control de los impulsos, incluyendo VMPFC, giro frontal inferior (IFG) e ínsula durante la ejecución de la tarea en comparación con los controles delgados y obesos (Balodis et al., 2013b). ...
Es concebible que en pacientes con trastorno por atracón una dosis baja de 30 mg de LDX podría reducir la ingesta de alimentos suprimiendo el apetito o mejorando la saciedad y dosis más altas (50 y 70 mg) del fármaco pueden tener un doble efecto supresor sobre la ingesta de alimentos y la frecuencia de los atracones.
la administración de dextroanfetamina, la noradrenalina plasmática puede aumentar hasta 400 pg/ml, un nivel comparable al alcanzado durante la actividad física leve. Es probable que se produzca un efecto acumulativo en la concentración de noradrenalina cuando se administran medicamentos de tipo anfetamínico en el contexto de una enfermedad aguda o combinados con actividades que conducen a la liberación de catecolaminas, como el ejercicio. ... El efecto principal de la noradrenalina en la cetogénesis está mediado por una mayor disponibilidad de sustrato. Como lo demostraron Krentz et al., en concentraciones fisiológicas altas, la noradrenalina induce una lipólisis acelerada y aumenta significativamente la formación de NEFA. En segundo lugar, la noradrenalina estimula la cetogénesis directamente a nivel de los hepatocitos. Como informaron Keller et al., la infusión de noradrenalina aumentó la concentración de cuerpos cetónicos en mayor grado en comparación con la concentración de NEFA (155 ± 30 versus 57 ± 16 %), lo que sugiere un efecto cetogénico hepático directo.
Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de 11 semanas examinó los efectos de tres dosis de lisdexanfetamina (30 mg/día, 50 mg/día, 70 mg/día) y placebo sobre la frecuencia de los atracones. Los resultados indicaron que las dosis de 50 mg y 70 mg fueron superiores al placebo para reducir los atracones. Dos ECA de seguimiento de 12 semanas confirmaron la superioridad de las dosis de 50 y 70 mg frente al placebo para mejorar los atracones y las medidas de resultados secundarios, incluidos los síntomas obsesivo-compulsivos, el peso corporal y la mejoría global. ... Estudios posteriores de lisdexanfetamina brindaron más respaldo a la seguridad y eficacia del medicamento y brindaron evidencia adicional de que el uso continuo puede ser mejor que el placebo para prevenir las recaídas. Si bien se considera seguro y eficaz, el perfil de efectos secundarios de la lisdexanfetamina y el riesgo de uso indebido pueden hacer que no sea adecuado para ciertos pacientes.
La narcolepsia tipo 1 se denominaba "narcolepsia con cataplejía" antes de 2014 (AASM, 2005), pero pasó a denominarse NT1 en la tercera y última clasificación internacional de los trastornos del sueño (AASM, 2014). ... Un nivel bajo de Hcrt-1 en el LCR es muy sensible y específico para el diagnóstico de NT1. ...
Todos los pacientes con niveles bajos de Hcrt-1 en LCR se consideran pacientes NT1, incluso si no informan cataplejía (en alrededor del 10-20% de los casos), y todos los pacientes con niveles normales de Hcrt-1 en LCR (o sin cataplejía cuando no se realiza la punción lumbar) como pacientes NT2 (Baumann et al., 2014). ...
En pacientes con NT1, la ausencia de Hcrt conduce a la inhibición de regiones que suprimen el sueño REM, permitiendo así la activación de vías descendentes que inhiben las neuronas motoras, lo que lleva a la cataplejía.
se descubrió que el hipotálamo lateral también desempeña un papel central en la excitación. Las neuronas de esta región contienen cuerpos celulares que producen los péptidos orexina (también llamados hipocretina) (Capítulo 6). Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y están involucradas en el sueño, la excitación, la alimentación, la recompensa, aspectos de la emoción y el aprendizaje. De hecho, se cree que la orexina promueve la alimentación principalmente al promover la excitación. Las mutaciones en los receptores de orexina son responsables de la narcolepsia en un modelo canino, la eliminación del gen de la orexina produce narcolepsia en ratones y los humanos con narcolepsia tienen niveles bajos o nulos de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (Capítulo 13). Las neuronas del hipotálamo lateral tienen conexiones recíprocas con neuronas que producen neurotransmisores monoamínicos (Capítulo 6).
incluidas las cuatro vías monoaminérgicas principales analizadas en el Capítulo 6. La vía de la noradrenalina se origina en el LC y los núcleos relacionados del tronco encefálico; las neuronas serotoninérgicas se originan también en el RN dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en neuronas en el núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se analiza en el Capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro desde grupos restringidos de cuerpos celulares. La noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas del PT (células REM-on) promueve el sueño REM, como se señaló anteriormente. Durante la vigilia, las células REM activas son inhibidas por un subconjunto de neuronas de noradrenalina y serotonina ARAS llamadas células REM desactivadas.
dopamina, noradrenalina y 5HT. Provocan la liberación presináptica de transmisores preformados y también inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina. Estas acciones son más prominentes en el sistema activador reticular ascendente del tronco encefálico y la corteza cerebral.
estado de alerta y la excitación cortical y del prosencéfalo asociadas están mediadas por varias vías ascendentes con componentes neuronales distintos que se proyectan desde el tronco encefálico superior cerca de la unión de la protuberancia y el mesencéfalo. ...
Las poblaciones celulares clave de la vía ascendente de excitación incluyen neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas e histaminérgicas ubicadas en el núcleo tegmental pedunculopontino y laterodorsal (PPT/LDT), el locus coeruleus, el núcleo del rafe dorsal y medio y el núcleo tuberomamilar (TMN), respectivamente. ...
El mecanismo de acción de los fármacos de alerta simpaticomiméticos (p. ej., dextro- y metanfetamina, metilfenidato) es la estimulación directa o indirecta de los núcleos dopaminérgicos y noradrenérgicos, lo que a su vez aumenta la eficacia del área gris periacueductal ventral y el locus coeruleus, ambos componentes de la rama secundaria del sistema ascendente de excitación. ...
Los fármacos simpaticomiméticos se han utilizado durante mucho tiempo para tratar la narcolepsia .
TF identificó 1 ECA doble ciego, 1 ECA simple ciego y 1 serie de casos retrospectiva observacional a largo plazo autoinformada que evaluaban la eficacia de la dextroanfetamina en pacientes con narcolepsia tipo 1 y narcolepsia tipo 2. Estos estudios demostraron mejoras clínicamente significativas en la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía.
Ensayos clínicos y guías de práctica recientes han confirmado que los estimulantes como el modafinilo, el armodafinilo o el oxibato de sodio (como primera línea); el metilfenidato y el pitolisant (como segunda línea [pitolisant actualmente solo está disponible en Europa]); y las anfetaminas (como tercera línea) son medicamentos apropiados para la somnolencia diurna excesiva.
Los primeros agentes utilizados para tratar el SED (es decir, anfetaminas, metilfenidato) ahora se consideran opciones de segunda o tercera línea porque se han desarrollado medicamentos más nuevos con mejor tolerabilidad y menor potencial de abuso (p. ej., modafinilo/armodafinilo, solriamfetol, pitolisant)
Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se ha investigado sistemáticamente recientemente. Los hallazgos de esta investigación demuestran inequívocamente que los efectos potenciadores cognitivos de los psicoestimulantes implican la elevación preferencial de las catecolaminas en la corteza prefrontal y la posterior activación de los receptores de noradrenalina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de la corteza prefrontal en función de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 frente a los α1. En conjunto, esta evidencia indica que en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen a esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de la corteza prefrontal). ... En particular, tanto en animales como en humanos, las dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo e inhibición de la respuesta, mientras que la supresión máxima de la conducta manifiesta y la facilitación de los procesos de atención se produce en dosis más altas.
Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ... Los resultados de este metaanálisis ... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para adultos sanos normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
Se ha demostrado que la anfetamina mejora la consolidación de la información (0,02 ≥ P ≤ 0,05), lo que conduce a una mejor recuperación.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar significado motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
El uso indebido de estimulantes recetados se ha convertido en un problema grave en los campus universitarios de los EE. UU. y también se ha documentado recientemente en otros países. ... De hecho, un gran número de estudiantes afirman haber participado en el uso no médico de estimulantes recetados, lo que se refleja en las tasas de prevalencia de por vida del uso indebido de estimulantes recetados que van del 5% a casi el 34% de los estudiantes.
En general, los datos sugieren que el uso indebido y el desvío de medicamentos para el TDAH son problemas de atención médica comunes para los medicamentos estimulantes, con una prevalencia que se cree que es aproximadamente del 5% al 10% de los estudiantes de secundaria y del 5% al 35% de los estudiantes universitarios, según el estudio.
En 1980, Chandler y Blair
47
demostraron aumentos significativos en la fuerza de extensión de la rodilla, la aceleración, la capacidad anaeróbica, el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio, las frecuencias cardíacas previas al ejercicio y máximas, y el tiempo hasta el agotamiento durante la prueba de consumo máximo de oxígeno (VO2máx) después de la administración de 15 mg de dextroanfetamina frente a placebo. La mayor parte de la información para responder a esta pregunta se ha obtenido en la última década a través de estudios sobre la fatiga en lugar de un intento de investigar sistemáticamente el efecto de los fármacos para el TDAH en el ejercicio.
En temperaturas ambientales altas, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la potencia de salida revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos pueden mantener una mayor potencia de salida en comparación con el placebo. ... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permitir a los atletas utilizar una capacidad de reserva que está "fuera de los límites" en una situación normal (placebo).
Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en la sincronización del intervalo, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, adelanta el inicio de la respuesta durante la sincronización del intervalo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina de tipo D2 suelen ralentizar la sincronización;... El agotamiento de dopamina en voluntarios sanos altera la sincronización, mientras que la anfetamina libera dopamina sináptica y acelera la sincronización.
Además de tener en cuenta el rendimiento reducido de los participantes con fatiga mental, este modelo racionaliza la RPE reducida y, por lo tanto, el rendimiento mejorado en la prueba contrarreloj de ciclismo de los atletas que usan un enjuague bucal de glucosa (Chambers et al., 2009) y la mayor producción de potencia durante una prueba contrarreloj de ciclismo con RPE igualado después de la ingestión de anfetaminas (Swart, 2009). ... Se sabe que los fármacos estimulantes de la dopamina mejoran aspectos del rendimiento deportivo (Roelands et al., 2008)
This indicates that subjects did not feel they were producing more power and consequently more heat. The authors concluded that the "safety switch" or the mechanisms existing in the body to prevent harmful effects are overridden by the drug administration (Roelands et al., 2008b). Taken together, these data indicate strong ergogenic effects of an increased DA concentration in the brain, without any change in the perception of effort.
Rewards in operant conditioning are positive reinforcers. ... Operant behavior gives a good definition for rewards. Anything that makes an individual come back for more is a positive reinforcer and therefore a reward. Although it provides a good definition, positive reinforcement is only one of several reward functions. ... Rewards are attractive. They are motivating and make us exert an effort. ... Rewards induce approach behavior, also called appetitive or preparatory behavior, sexual behavior, and consummatory behavior. ... Thus any stimulus, object, event, activity, or situation that has the potential to make us approach and consume it is by definition a reward. ... Rewarding stimuli, objects, events, situations, and activities consist of several major components. First, rewards have basic sensory components (visual, auditory, somatosensory, gustatory, and olfactory) ... Second, rewards are salient and thus elicit attention, which are manifested as orienting responses. The salience of rewards derives from three principal factors, namely, their physical intensity and impact (physical salience), their novelty and surprise (novelty/surprise salience), and their general motivational impact shared with punishers (motivational salience). A separate form not included in this scheme, incentive salience, primarily addresses dopamine function in addiction and refers only to approach behavior (as opposed to learning) ... Third, rewards have a value component that determines the positively motivating effects of rewards and is not contained in, nor explained by, the sensory and attentional components. This component reflects behavioral preferences and thus is subjective and only partially determined by physical parameters. Only this component constitutes what we understand as a reward. It mediates the specific behavioral reinforcing, approach generating, and emotional effects of rewards that are crucial for the organism's survival and reproduction, whereas all other components are only supportive of these functions. ... Rewards can also be intrinsic to behavior. They contrast with extrinsic rewards that provide motivation for behavior and constitute the essence of operant behavior in laboratory tests. Intrinsic rewards are activities that are pleasurable on their own and are undertaken for their own sake, without being the means for getting extrinsic rewards. ... Intrinsic rewards are genuine rewards in their own right, as they induce learning, approach, and pleasure, like perfectioning, playing, and enjoying the piano. Although they can serve to condition higher order rewards, they are not conditioned, higher order rewards, as attaining their reward properties does not require pairing with an unconditioned reward. ... These emotions are also called liking (for pleasure) and wanting (for desire) in addiction research and strongly support the learning and approach generating functions of reward.
statements on package inserts are not intended to limit medical practice. Rather they are intended to limit claims by pharmaceutical companies. ... the FDA asserts explicitly, and the courts have upheld that clinical decisions are to be made by physicians and patients in individual situations.
Table 2. Decongestants Causing Rhinitis Medicamentosa
– Nasal decongestants:
– Sympathomimetic:
• Amphetamine
This study demonstrates that humans, like nonhumans, prefer a place associated with amphetamine administration. These findings support the idea that subjective responses to a drug contribute to its ability to establish place conditioning.
Despite the importance of numerous psychosocial factors, at its core, drug addiction involves a biological process: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type [nucleus accumbens] neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ... Another ΔFosB target is cFos: as ΔFosB accumulates with repeated drug exposure it represses c-Fos and contributes to the molecular switch whereby ΔFosB is selectively induced in the chronic drug-treated state.41. ... Moreover, there is increasing evidence that, despite a range of genetic risks for addiction across the population, exposure to sufficiently high doses of a drug for long periods of time can transform someone who has relatively lower genetic loading into an addict.
Substance-use disorder: A diagnostic term in the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) referring to recurrent use of alcohol or other drugs that causes clinically and functionally significant impairment, such as health problems, disability, and failure to meet major responsibilities at work, school, or home. Depending on the level of severity, this disorder is classified as mild, moderate, or severe.
Addiction: A term used to indicate the most severe, chronic stage of substance-use disorder, in which there is a substantial loss of self-control, as indicated by compulsive drug taking despite the desire to stop taking the drug. In the DSM-5, the term addiction is synonymous with the classification of severe substance-use disorder.
[Psychostimulants] increase cAMP levels in striatum, which activates protein kinase A (PKA) and leads to phosphorylation of its targets. This includes the cAMP response element binding protein (CREB), the phosphorylation of which induces its association with the histone acetyltransferase, CREB binding protein (CBP) to acetylate histones and facilitate gene activation. This is known to occur on many genes including fosB and c-fos in response to psychostimulant exposure. ΔFosB is also upregulated by chronic psychostimulant treatments, and is known to activate certain genes (eg, cdk5) and repress others (eg, c-fos) where it recruits HDAC1 as a corepressor. ... Chronic exposure to psychostimulants increases glutamatergic [signaling] from the prefrontal cortex to the NAc. Glutamatergic signaling elevates Ca2+ levels in NAc postsynaptic elements where it activates CaMK (calcium/calmodulin protein kinases) signaling, which, in addition to phosphorylating CREB, also phosphorylates HDAC5.
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas hipocampales al NAc mientras que simultáneamente deprime las sinapsis de la CPF (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo inverso es cierto; La estimulación en la corteza prefrontal potencia las sinapsis entre la corteza prefrontal y el núcleo del lóbulo frontal, pero deprime las sinapsis entre el hipocampo y el núcleo del lóbulo frontal. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos sobre la función del núcleo del lóbulo frontal tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar la conducta dirigida a un objetivo.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único, delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una reducción de la metilación represiva de histonas en el gen cdk5. El resultado neto es la activación del gen y el aumento de la expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1). ... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica a drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a drogas. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB... Por el contrario, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen
c-Fos
ocurre en conjunto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva.
Evidencias recientes han demostrado que ΔFosB también reprime el gen
c-fos
que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda a drogas hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of September 2024 (link)ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción tras la exposición repetida a drogas.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varias conductas relacionadas con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas
14,22–24
. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en MSN NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, entre ellas la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr en rueda, donde promueve ese consumo
14,26–30
. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción. ... ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural.
De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han descubierto que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en las drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También hay cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se trasladan a las poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes que entrenan y compiten en una maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En humanos, el papel de la señalización de dopamina en los procesos de sensibilización a incentivos ha sido resaltado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por medicamentos en (o participación compulsiva) en recompensas no farmacológicas como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir de forma "magnética" el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente al bloquear/revertir los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga. ... El ejercicio se ha propuesto como un tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el ansia por la droga y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el ansia de drogas y mejores resultados del tratamiento... En conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante la recaída, particularmente para la recaída a los psicoestimulantes, pueden estar mediados por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como sustituto o competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso posterior o previo de drogas. ... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
La investigación limitada realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento complementario eficaz para los SUD. En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una abundancia relativa de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema. ... numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados en ejercicios para los SUD, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, el perfil de seguridad casi universal y los efectos generales positivos para la salud.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se ha demostrado que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones cerebrales límbicas, incluyendo el NAc, la corteza prefrontal medial, el VTA, el caudado y el putamen, pero no el núcleo preóptico medial. ... estos hallazgos respaldan un papel crítico para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación inducida por la experiencia sexual del desempeño sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con el surgimiento de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
El tratamiento farmacológico de la adicción a los psicoestimulantes suele ser insatisfactorio. Como se ha comentado anteriormente, el abandono del consumo de cocaína y de otros psicoestimulantes en personas dependientes no produce un síndrome de abstinencia física, pero puede producir disforia, anhedonia y un deseo intenso de reiniciar el consumo de drogas.
A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para el manejo de los trastornos por consumo de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente efectivos.
Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a los psicoestimulantes.
Ejercicio físico
Hay evidencia creciente de que el ejercicio físico es un tratamiento útil para prevenir y reducir la adicción a las drogas ... En algunas personas, el ejercicio tiene sus propios efectos gratificantes, y puede ocurrir una interacción económica conductual, de modo que las recompensas físicas y sociales del ejercicio pueden sustituir los efectos gratificantes del abuso de drogas. ... El valor de esta forma de tratamiento para la adicción a las drogas en animales de laboratorio y humanos es que el ejercicio, si puede sustituir los efectos gratificantes de las drogas, podría automantenerse durante un período prolongado de tiempo. Los trabajos realizados hasta la fecha en [animales de laboratorio y seres humanos] sobre el ejercicio como tratamiento para la adicción a las drogas apoyan esta hipótesis. ... Las investigaciones realizadas en animales y seres humanos sobre el ejercicio físico como tratamiento para la adicción a los estimulantes indican que este es uno de los tratamientos más prometedores en el horizonte.
La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) y el 87,6% de 647 personas con dependencia de anfetaminas informan seis o más signos de abstinencia de anfetaminas enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999) ... La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en las personas dependientes de anfetaminas que son mayores y que tienen trastornos de consumo de anfetaminas más extensos (McGregor 2005). Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último consumo de anfetamina, y el síndrome de abstinencia implica dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "colapso" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982; McGregor 2005) ...
La anfetamina, la dextroanfetamina y el metilfenidato actúan como sustratos para el transportador celular de monoaminas, especialmente el transportador de dopamina (DAT) y en menor medida el transportador de noradrenalina (NET) y serotonina. El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con el exceso de dopamina, noradrenalina y serotonina extracelulares.
Trastornos por consumo de anfetaminas ... 3788 (3425–4145)
La hipertermia por sí sola no produce neurotoxicidad similar a la de las anfetaminas, pero las exposiciones a AMPH y METH que no producen hipertermia (≥40 °C) son mínimamente neurotóxicas. Es probable que la hipertermia mejore la neurotoxicidad de AMPH y METH directamente a través de la alteración de la función proteica, los canales iónicos y la mayor producción de ROS. ... La hipertermia y la hipertensión producidas por dosis altas de anfetaminas son una causa primaria de rupturas transitorias en la barrera hematoencefálica (BHE) resultando en neurodegeneración regional concomitante y neuroinflamación en animales de laboratorio. ... En modelos animales que evalúan la neurotoxicidad de AMPH y METH, está bastante claro que la hipertermia es uno de los componentes esenciales necesarios para la producción de signos histológicos de daño terminal de dopamina y neurodegeneración en la corteza, cuerpo estriado, tálamo e hipocampo.
Parece poco probable que se produzcan daños tóxicos directos a los vasos sanguíneos debido a la dilución que se produce antes de que la droga llegue a la circulación cerebral.
A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
Aunque el ciclo de transporte de monoamina se ha resuelto con considerable detalle, el conocimiento cinético sobre las acciones moleculares de los moduladores alostéricos sintéticos aún es escaso. Afortunadamente, el ciclo catalítico de DAT está modulado alostéricamente por un ligando endógeno (a saber, Zn
2+
; Norregaard et al., 1998). Vale la pena consultar Zn
2+
como un ejemplo instructivo, porque su acción sobre el ciclo catalítico DAT ha sido descifrada en gran medida ... La unión de Zn+ estabiliza la conformación orientada hacia afuera de DAT ... Esto potencia tanto el modo de transporte hacia adelante (es decir, la captación de DA; Li et al., 2015) como el modo de intercambio de sustrato (es decir, la liberación de DA inducida por anfetamina; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Es importante destacar que el efecto potenciador sobre la captación de sustrato solo es evidente cuando las concentraciones internas de Na
+
son bajas ... Si las concentraciones internas de Na
+
aumentan durante el experimento, el modo de intercambio de sustrato domina y el efecto neto de Zn
2+
sobre la captación es inhibidor. Por el contrario, Zn
2+
acelera la liberación de sustrato inducida por anfetamina a través de DAT. ... Es importante enfatizar que
se ha demostrado que Zn
2+
reduce la captación de dopamina en condiciones que favorecen la acumulación intracelular de Na
+
—Fig. 3. Selectividad funcional por selección conformacional.
El zinc se une a ... sitios extracelulares del DAT [103], actuando como inhibidor del DAT. En este contexto, son de interés los estudios controlados doble ciego en niños, que mostraron efectos positivos del zinc [suplementación] sobre los síntomas del TDAH [105,106]. Cabe señalar que en este momento [la suplementación] con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
2+
endógeno de alta afinidad
con tres residuos de coordinación en su cara extracelular (His193, His375 y Glu396). ... Aunque Zn
2+
inhibió la captación, Zn
2+
facilitó la liberación de [3H]MPP+ inducida por anfetamina, MPP+ o despolarización inducida por K+ específicamente en hDAT pero no en el transportador humano de serotonina y norepinefrina (hNET). ... Sorprendentemente, este eflujo inducido por anfetamina fue notablemente mejorado, en lugar de inhibido, por la adición de 10 μM de Zn
2+
al tampón de superfusión (Fig. 2 A, cuadrados abiertos). ... Las concentraciones de Zn
2+
mostradas en este estudio, requeridas para la estimulación de la liberación de dopamina (así como la inhibición de la captación), cubrieron este rango fisiológicamente relevante, con una estimulación máxima ocurriendo a 3–30 μM. ... Por lo tanto, cuando Zn
2+
se co-libera con glutamato, puede aumentar en gran medida el eflujo de dopamina.
La coadministración de Zn(2+) y AMPH redujo de forma consistente el tráfico de WT-hDAT.
Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30 mg/día de zinc eran seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue equívoco excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la dosis óptima de anfetamina con 30 mg por día de zinc.
110
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biógenas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Las neuronas [traza aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). ... La liberación de DA por AMPH desde las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma a través de "transporte inverso" a través de DAT.
pesar de los desafíos para determinar el pH de la vesícula sináptica, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados como la metanfetamina son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden llegar al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
Recientemente han surgido tres nuevos aspectos importantes de la acción de los TA: (a) inhibición de la activación debido al aumento de la liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
• activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de activación basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (VTA)
La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Por ejemplo, el AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones cerebrales, incluido el cuerpo estriado, el ATV y el NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996), pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una menor eliminación del glutamato. ... La captación de EAAT2 sensible a DHK no se vio alterada por el AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente se redujo significativamente por el AMPH.
El AMPH y la metanfetamina también estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran un eflujo inducido por AMPH disminuido que se correlaciona con una locomoción inducida por AMPH reducida [72].
La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en las neuronas dopaminérgicas. ... la internalización de EAAT3 desencadenada por la anfetamina aumenta la señalización glutamatérgica y, por lo tanto, contribuye a los efectos de la anfetamina en la neurotransmisión.
La importancia fisiológica de CART se corroboró aún más en numerosos estudios humanos que demostraron un papel de CART tanto en la alimentación como en la adicción a psicoestimulantes. ... Los estudios de colocalización también respaldan un papel de CART en las acciones de los psicoestimulantes. ... Las transcripciones de CART y del receptor DA se colocalizan (Beaudry et al., 2004). En segundo lugar, las terminales nerviosas dopaminérgicas en la sinapsis del NAc en neuronas que contienen CART (Koylu et al., 1999), lo que proporciona la proximidad necesaria para la señalización de neurotransmisores. Estos estudios sugieren que la DA desempeña un papel en la regulación de la expresión del gen CART, posiblemente a través de la activación de CREB.
Recientemente, se demostró que la CART, como péptido neurotrófico, tenía un efecto cerebroprotector contra el ictus isquémico focal e inhibía la neurotoxicidad de la proteína β-amiloide, lo que centró la atención en el papel de la CART en el sistema nervioso central (SNC) y las enfermedades neurológicas. ... La literatura indica que hay muchos factores, como la regulación del sistema inmunológico y la protección contra la insuficiencia energética, que pueden estar implicados en la cerebroprotección proporcionada por la CART.
Varios estudios sobre la señalización celular inducida por el péptido CART (transcripción regulada por cocaína y anfetamina) han demostrado que los péptidos CART activan al menos tres mecanismos de señalización. En primer lugar, CART 55–102 inhibió los canales de Ca2+ de tipo L dependientes de voltaje ...
Más recientemente, Colasanti y colegas informaron que una elevación inducida farmacológicamente en la liberación de opioides endógenos redujo la unión de [
11
C]carfentanilo en varias regiones del cerebro humano, incluidos los ganglios basales, la corteza frontal y el tálamo (Colasanti et al. 2012). La administración oral de d-anfetamina, 0,5 mg/kg, 3 h antes de la inyección de [
11
C]carfentanilo, redujo los valores de BPND en un 2-10%. Los resultados se confirmaron en otro grupo de sujetos (Mick et al. 2014). Sin embargo, Guterstam y colegas no observaron cambios en la unión de [
11
C]carfentanilo cuando se administró d-anfetamina, 0,3 mg/kg, por vía intravenosa directamente antes de la inyección de [
11
C]carfentanilo (Guterstam et al. 2013). Se ha planteado la hipótesis de que esta discrepancia puede estar relacionada con aumentos retardados en las concentraciones extracelulares de péptidos opioides después de la liberación de monoamina evocada por anfetamina (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
Se informaron patrones de activación de MOR similares durante el estado de ánimo positivo inducido por un videoclip divertido (Koepp et al., 2009) y después de la administración de anfetaminas en humanos (Colasanti et al., 2012).
Los hallazgos de varias investigaciones previas han demostrado que los niveles plasmáticos de glucocorticoides y ACTH aumentan con la administración aguda de AMPH tanto en roedores como en humanos.
En este artículo, informamos del primer estudio de este tipo, que muestra que la anfetamina, la metanfetamina, la fentermina, la mefentermina y la clorfentermina activan de forma potente varias isoformas de la CA, algunas de las cuales son muy abundantes en el cerebro, donde desempeñan funciones importantes relacionadas con la cognición y la memoria, entre otras26,27. ... Investigamos aminas psicotrópicas basadas en el andamiaje de fenetilamina, como la anfetamina 5, la metanfetamina 6, la fentermina 7, la mefentermina 8 y la estructuralmente diversa clorfentermina 9, por sus efectos activadores sobre 11 isoformas de CA de origen humano... La hCA I y II ampliamente distribuida, la hCA VI secretada, así como la hCA XIII citosólica y las hCA IX y XIV unidas a la membrana fueron poco activadas por estas aminas, mientras que la hCA IV extracelular, las enzimas mitocondriales hCA VA/VB, la hCA VII citosólica y la isoforma transmembrana hCA XII fueron potentemente activadas. Algunas de estas enzimas (hCA VII, VA, VB, XII) son abundantes en el cerebro, lo que plantea la posibilidad de que algunos de los efectos cognitivos de tales sustancias psicoactivas puedan estar relacionados con la activación de estas enzimas. ... Las CAA comenzaron a considerarse solo recientemente para posibles aplicaciones farmacológicas en la terapia de memoria/cognición27. Este trabajo puede arrojar nueva luz sobre la intrincada relación entre la activación de CA por este tipo de compuestos y la multitud de acciones farmacológicas que pueden provocar.
—Tabla 1: Activación de CA de las isoformas hCA I, II, IV, VII y XIII [5: anfetamina]
—Tabla 2: Activación de CA de las isoformas hCA VA, VB, VI, IX, XII y XIV [5: anfetamina]
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA (CAI). El diseño y desarrollo de los CAI representan el área más prolífica dentro del campo de investigación de la CA. Desde la introducción de los CAI en el uso clínico en los años 40, siguen siendo la primera opción para el tratamiento del edema [9], el mal de altura [9], el glaucoma [7] y la epilepsia [31]. ... ACTIVADORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA (CAA) ... La nueva clase de CAA ha ganado popularidad recientemente, ya que se ha demostrado en modelos animales que la mejora de las propiedades cinéticas de los hCA expresados en el SNC es beneficiosa para el tratamiento de los deterioros cognitivos y de la memoria. Por lo tanto, los CAA tienen un enorme potencial en la química medicinal para su desarrollo en el tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento, los traumatismos o el deterioro de los tejidos del SNC.
La lisdexanfetamina inactiva se convierte completamente (>98%) en su metabolito activo D-anfetamina en la circulación (Pennick, 2010; Sharman y Pennick, 2014). Cuando se hace un uso indebido de la lisdexanfetamina por vía intranasal o intravenosa, la farmacocinética es similar a la del uso oral (Jasinski y Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), y los efectos subjetivos no se potencian con la administración parenteral en contraste con la D-anfetamina (Lile et al., 2011), lo que reduce el riesgo de uso indebido parenteral de la lisdexanfetamina en comparación con la D-anfetamina. El uso intravenoso de lisdexanfetamina también produjo aumentos significativamente menores en el "gusto por la droga" y los "efectos estimulantes" en comparación con la D-anfetamina en los usuarios de sustancias intravenosas (Jasinski y Krishnan, 2009a).
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos ... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina ocurre in vitro por la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de sus inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación ocurre en los tejidos corporales. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina se produce en el tejido no suprarrenal. Lamentablemente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo por la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina del ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. Primero, el benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas de cadena media de ácido:CoA HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, el benzoil-CoA se conjuga con glicina mediante GLYAT para formar ácido hipúrico, lo que libera CoASH. Además de los factores enumerados en los recuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad sérica de DβH se estudió de dos maneras. En primer lugar, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad media. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético para DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la principal vía metabólica,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico de la droga original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Tras la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en la orina y en el plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo apoya la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después de su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y que luego la POH es transportada a través de la barrera hematoencefálica, captada por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro, donde la (+)-POH es convertida en las vesículas de almacenamiento por la dopamina β-hidroxilasa a PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA a
p
-OHNor después de la administración intraventricular.
Los cien billones de microbios y virus que residen en cada cuerpo humano, que superan en número a las células humanas y contribuyen al menos 100 veces más genes que los codificados en el genoma humano (Ley et al., 2006), ofrecen un inmenso acervo accesorio para la variación genética interindividual que ha sido subestimada y en gran medida inexplorada (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Mientras tanto, desde hace tiempo existe una gran cantidad de literatura sobre la biotransformación de xenobióticos, en particular por bacterias intestinales (revisada en Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser y Turnbaugh, 2013). Esta valiosa información es predominantemente sobre el metabolismo de fármacos por microbios desconocidos asociados a los humanos; Sin embargo, solo se han documentado unos pocos casos de variaciones interindividuales del microbioma [por ejemplo, digoxina (Mathan et al., 1989) y acetaminofeno (Clayton et al., 2009)].
La composición del microbioma varía según el sitio anatómico (Figura 1). El determinante principal de la composición de la comunidad es la ubicación anatómica: la variación interpersonal es sustancial
23,24
y es mayor que la variabilidad temporal observada en la mayoría de los sitios en un solo individuo
25
. ... ¿Cómo afecta el microbioma a la farmacología de los medicamentos? ¿Podemos "microtipificar" a las personas para mejorar la farmacocinética y/o reducir la toxicidad? ¿Podemos manipular el microbioma para mejorar la estabilidad farmacocinética?
Algunos estudios metagenómicos han sugerido que menos del 10% de las células que componen nuestro cuerpo son células de Homo sapiens. El 90% restante son células bacterianas. La descripción de este llamado microbioma humano es de gran interés e importancia por varias razones. Por un lado, nos ayuda a redefinir lo que es un individuo biológico. Sugerimos que un individuo humano ahora se describe mejor como un superindividuo en el que coexisten una gran cantidad de especies diferentes (incluido el Homo sapiens).
Particularmente en el caso del intestino humano, que alberga una gran diversidad de especies bacterianas, las diferencias en la composición microbiana pueden alterar significativamente la actividad metabólica en el lumen intestinal.
4
La actividad metabólica diferencial debido a las diferencias en las especies microbianas intestinales se ha relacionado recientemente con varios trastornos y enfermedades metabólicas.
5–12
Además del impacto de la diversidad microbiana intestinal o disbiosis en varias enfermedades humanas, hay una cantidad cada vez mayor de evidencia que muestra que los microbios intestinales pueden afectar la biodisponibilidad y eficacia de varias moléculas de fármacos administrados por vía oral [
sic
] a través del metabolismo enzimático promiscuo.
13,14
... El presente estudio sobre los detalles atomísticos de la unión de la anfetamina y la afinidad de unión a la tiramina oxidasa junto con la comparación con dos sustratos naturales de esta enzima, a saber, la tiramina y la fenilalanina, proporciona una fuerte evidencia del metabolismo basado en la promiscuidad de la anfetamina por la enzima tiramina oxidasa de E. coli. Los resultados obtenidos serán cruciales para diseñar una molécula sustituta para la anfetamina que pueda ayudar a mejorar la eficacia y biodisponibilidad del fármaco anfetamínico a través de la inhibición competitiva o en el rediseño del fármaco para mejores efectos farmacológicos. Este estudio también tendrá implicaciones clínicas útiles para reducir la variación causada por la microbiota intestinal en la respuesta al fármaco entre diferentes poblaciones.
A single dose of amphetamine or methamphetamine can be detected in the urine for approximately 24 hours, depending upon urine pH and individual metabolic differences. People who use chronically and at high doses may continue to have positive urine specimens for 2–4 days after last use (SAMHSA, 2010b).
Topical nasal decongestants --(i) For products containing levmetamfetamine identified in 341.20(b)(1) when used in an inhalant dosage form. The product delivers in each 800 milliliters of air 0.04 to 0.150 milligrams of levmetamfetamine.
1.2 million or 0.9% of young adults (15–34) used amphetamines in the last year
ADZENYS XR-ODT (amphetamine extended-release orally disintegrating tablet) contains a 3 to 1 ratio of d- to l-amphetamine, a central nervous system stimulant.
