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Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica ( BHE ) es un borde semipermeable altamente selectivo de células endoteliales que regula la transferencia de solutos y sustancias químicas entre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central , protegiendo así al cerebro de sustancias nocivas o no deseadas en la sangre . [1] La barrera hematoencefálica está formada por células endoteliales de la pared capilar , astrocitos terminales que envuelven el capilar y pericitos incrustados en la membrana basal del capilar . [2] Este sistema permite el paso de algunas moléculas pequeñas por difusión pasiva , así como el transporte selectivo y activo de diversos nutrientes, iones, aniones orgánicos y macromoléculas como la glucosa y los aminoácidos que son cruciales para la función neuronal. [3]

La barrera hematoencefálica restringe el paso de patógenos , la difusión de solutos en la sangre y de moléculas grandes o hidrófilas hacia el líquido cefalorraquídeo , al tiempo que permite la difusión de moléculas hidrófobas (O 2 , CO 2 , hormonas) y pequeñas no polares. moléculas. [4] [5] Las células de la barrera transportan activamente productos metabólicos como la glucosa a través de la barrera utilizando proteínas de transporte específicas . [6] La barrera también restringe el paso de factores inmunes periféricos, como moléculas de señalización, anticuerpos y células inmunes, al SNC, aislando así al cerebro del daño debido a eventos inmunes periféricos. [7]

Las estructuras cerebrales especializadas que participan en la integración sensorial y secretora dentro de los circuitos neuronales del cerebro ( los órganos circunventriculares y el plexo coroideo ) tienen, en cambio, capilares altamente permeables. [8]

Estructura

Parte de una red de capilares que suministran células cerebrales.
Los astrocitos tipo 1 rodean los capilares del cerebro.
Bosquejo que muestra la constitución de los vasos sanguíneos dentro del cerebro.

La BHE resulta de la selectividad de las uniones estrechas entre las células endoteliales de los capilares cerebrales, restringiendo el paso de solutos. [1] En la interfaz entre la sangre y el cerebro, las células endoteliales están unidas continuamente por estas uniones estrechas, que están compuestas por subunidades más pequeñas de proteínas transmembrana , como la ocludina , claudinas (como Claudin-5 ), moléculas de adhesión a la unión (como como JAM-A). [6] Cada una de estas proteínas de unión estrecha se estabiliza en la membrana de la célula endotelial mediante otro complejo proteico que incluye proteínas de andamiaje, como la proteína de unión estrecha 1 (ZO1) y proteínas asociadas. [6]

La BHE está compuesta de células endoteliales que restringen el paso de sustancias desde la sangre de forma más selectiva que las células endoteliales de los capilares de otras partes del cuerpo. [9] Las proyecciones de células de astrocitos llamadas pies astrocíticos (también conocidas como " glia limitans ") rodean las células endoteliales de la BBB, proporcionando apoyo bioquímico a esas células. [10] La BHE es distinta de la barrera hematoencefálica bastante similar , que es una función de las células coroideas del plexo coroideo , y de la barrera hematorretiniana , que puede considerarse parte de todo el ámbito de tales barreras. [11]

No todos los vasos del cerebro humano exhiben propiedades BBB. Algunos ejemplos de esto incluyen los órganos circunventriculares , el techo del tercer y cuarto ventrículo , los capilares de la glándula pineal en el techo del diencéfalo y la glándula pineal . La glándula pineal secreta la hormona melatonina "directamente en la circulación sistémica", [12] por lo que la melatonina no se ve afectada por la barrera hematoencefálica. [13]

Desarrollo

La BBB parece estar funcional en el momento del nacimiento. La glicoproteína P , un transportador , ya existe en el endotelio embrionario. [14]

La medición de la absorción cerebral de diversos solutos transmitidos por la sangre mostró que las células endoteliales del recién nacido eran funcionalmente similares a las de los adultos, [15] lo que indica que una BHE selectiva está operativa al nacer.

En ratones, la pérdida de Claudin-5 durante el desarrollo es letal y da como resultado un aflojamiento selectivo del tamaño de la BBB. [dieciséis]

Función

La barrera hematoencefálica actúa eficazmente para proteger el tejido cerebral de patógenos circulantes y otras sustancias potencialmente tóxicas. [17] En consecuencia, las infecciones del cerebro transmitidas por la sangre son raras. [1] Las infecciones del cerebro que ocurren a menudo son difíciles de tratar. Los anticuerpos son demasiado grandes para cruzar la barrera hematoencefálica y sólo ciertos antibióticos pueden atravesarla. [18] En algunos casos, un fármaco debe administrarse directamente en el líquido cefalorraquídeo, donde puede ingresar al cerebro cruzando la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo . [19] [20]

Órganos circunventriculares

Los órganos circunventriculares (CVO) son estructuras individuales ubicadas adyacentes al cuarto ventrículo o al tercer ventrículo en el cerebro y se caracterizan por lechos capilares densos con células endoteliales permeables a diferencia de las de la barrera hematoencefálica. [21] [22] Entre los CVO que tienen capilares altamente permeables se incluyen el área postrema , el órgano subfornical , el órgano vascular de la lámina terminal , la eminencia media , la glándula pineal y los tres lóbulos de la glándula pituitaria . [21] [23]

Los capilares permeables de los CVO sensoriales (área postrema, órgano subfornical, órgano vascular de la lámina terminal) permiten una rápida detección de señales circulantes en la sangre sistémica, mientras que los de los CVO secretores (eminencia media, glándula pineal, lóbulos pituitario) facilitan el transporte del cerebro. -Señales derivadas a la sangre circulante. [21] [22] En consecuencia, los capilares permeables al CVO son el punto de comunicación bidireccional sangre-cerebro para la función neuroendocrina . [21] [23] [24]

Zonas permeables especializadas

Las zonas fronterizas entre el tejido cerebral "detrás" de la barrera hematoencefálica y las zonas "abiertas" a las señales sanguíneas en ciertos CVO contienen capilares híbridos especializados que tienen más fugas que los capilares cerebrales típicos, pero no tan permeables como los capilares CVO. Estas zonas existen en el borde del área postrema: núcleo del tracto solitario (NTS), [25] y la eminencia media: núcleo arqueado hipotalámico . [24] [26] Estas zonas parecen funcionar como regiones de tránsito rápido para que las estructuras cerebrales involucradas en diversos circuitos neuronales, como el NTS y ​​el núcleo arqueado, reciban señales sanguíneas que luego se transmiten a la salida neuronal. [24] [25] La zona capilar permeable compartida entre la eminencia media y el núcleo arqueado hipotalámico se ve aumentada por amplios espacios pericapilares, lo que facilita el flujo bidireccional de solutos entre las dos estructuras e indica que la eminencia media no es solo un órgano secretor, sino También puede ser un órgano sensorial. [24] [26]

investigación terapéutica

Como objetivo de drogas

La barrera hematoencefálica está formada por el endotelio de los capilares cerebrales y excluye del cerebro el 100% de los neuroterapéuticos de moléculas grandes y más del 98% de todos los fármacos de moléculas pequeñas. [1] Superar la dificultad de administrar agentes terapéuticos a regiones específicas del cerebro presenta un desafío importante para el tratamiento de la mayoría de los trastornos cerebrales. [27] [28] En su función neuroprotectora, la barrera hematoencefálica funciona para impedir la administración al cerebro de muchos agentes diagnósticos y terapéuticos potencialmente importantes. Las moléculas terapéuticas y los anticuerpos que de otro modo podrían ser eficaces en el diagnóstico y la terapia no cruzan la BHE en cantidades adecuadas para ser clínicamente eficaces. [27] La ​​BHE representa un obstáculo para que algunos fármacos lleguen al cerebro, por lo que, para superar esta barrera, se han investigado ampliamente algunos péptidos capaces de cruzar naturalmente la BHE como sistema de administración de fármacos. [29]

Los mecanismos para que los fármacos se dirijan al cerebro implican pasar "a través" o "detrás" de la BHE. Las modalidades de administración de fármacos al cerebro en dosis unitarias a través de la BHE implican su alteración por medios osmóticos o bioquímicamente mediante el uso de sustancias vasoactivas, como la bradiquinina , [30] o incluso mediante exposición localizada a ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU). . [31]

Otros métodos utilizados para atravesar la BBB pueden implicar el uso de sistemas de transporte endógenos, incluidos transportadores mediados por transportadores, como transportadores de glucosa y aminoácidos, transcitosis mediada por receptores para insulina o transferrina , y el bloqueo de transportadores de eflujo activos como p. -glicoproteína . [27] Algunos estudios han demostrado que se ha descubierto que los vectores que se dirigen a los transportadores de la BHE, como el receptor de transferrina , permanecen atrapados en las células endoteliales del cerebro de los capilares, en lugar de ser transportados a través de la BHE hacia el área objetivo. [27] [32]

Nanopartículas

La nanotecnología está bajo investigación preliminar por su potencial para facilitar la transferencia de medicamentos a través de la BBB. [27] [33] [34] Las células endoteliales capilares y los pericitos asociados pueden ser anormales en los tumores y es posible que la barrera hematoencefálica no siempre esté intacta en los tumores cerebrales. [34] Otros factores, como los astrocitos , pueden contribuir a la resistencia de los tumores cerebrales a la terapia que utiliza nanopartículas. [35] Las moléculas liposolubles de menos de 400 daltons en masa pueden difundir libremente más allá de la BHE a través de difusión pasiva mediada por lípidos . [36]

Daños en lesiones y enfermedades.

La barrera hematoencefálica puede dañarse en determinadas enfermedades neurológicas , como lo indican los estudios de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la epilepsia , el accidente cerebrovascular isquémico, [17] [37] [38] [39] y el trauma cerebral , [27] y en enfermedades sistémicas , como la insuficiencia hepática . [1] Efectos como la alteración del transporte de glucosa y la degeneración endotelial pueden provocar una disfunción metabólica dentro del cerebro y un aumento de la permeabilidad de la BHE a factores proinflamatorios , lo que potencialmente permite que los antibióticos y los fagocitos se muevan a través de la BHE. [1] [27]

Predicción

Ha habido muchos intentos de correlacionar la permeabilidad experimental de la barrera hematoencefálica con propiedades fisicoquímicas . En 1988, el primer estudio QSAR sobre la distribución entre el cerebro y la sangre informó los valores in vivo en ratas para una gran cantidad de agonistas del receptor H2 de la histamina. [40]

Los primeros artículos que modelaron la permeabilidad de la barrera hematoencefálica identificaron tres propiedades, es decir, volumen molecular, lipofilicidad y potencial de enlace de hidrógeno, que contribuyen al transporte de solutos a través de la barrera hematoencefálica. [41] Un conjunto de datos de 2022 seleccionó diferentes modelos de clasificación [42] basados ​​en huellas dactilares moleculares, [43] claves MACCS166 [44] y descriptores moleculares . [45]

Historia

Un estudio de 1898 observó que las " sales biliares " en baja concentración no lograban afectar el comportamiento cuando se inyectaban en la sangre de los animales. Por lo tanto, en teoría, las sales no lograron ingresar al cerebro. [46]

Dos años más tarde, Max Lewandowsky pudo haber sido el primero en acuñar el término "barrera hematoencefálica" en 1900, refiriéndose a la supuesta membrana semipermeable. [47] Existe cierto debate sobre la creación del término barrera hematoencefálica , como a menudo se atribuye a Lewandowsky, pero no aparece en sus artículos. La creadora del término pudo haber sido Lina Stern . [48] ​​Stern fue una científica rusa que publicó su trabajo en ruso y francés. Debido a la barrera del idioma entre sus publicaciones y los científicos de habla inglesa, esto podría haber hecho de su trabajo un origen menos conocido del término.

Mientras tanto, el bacteriólogo Paul Ehrlich estudiaba la tinción , un procedimiento que se utiliza en muchos estudios de microscopía para hacer visibles estructuras biológicas finas mediante tintes químicos. [49] Cuando Ehrlich inyectó algunos de estos tintes (en particular, los tintes de anilina que entonces se usaban ampliamente), el tinte tiñó todos los órganos de algunos tipos de animales, excepto sus cerebros. [49] En ese momento, Ehrlich atribuyó esta falta de tinción a que el cerebro simplemente no captaba tanto tinte. [47]

Sin embargo, en un experimento posterior en 1913, Edwin Goldmann (uno de los estudiantes de Ehrlich) inyectó el tinte directamente en el líquido cefalorraquídeo de los cerebros de los animales. Luego descubrió que los cerebros sí se teñían, pero el resto del cuerpo no, lo que demuestra la existencia de una compartimentación entre los dos. En aquella época se pensaba que los propios vasos sanguíneos eran los responsables de la barrera, ya que no se pudo encontrar ninguna membrana evidente.

Ver también

Referencias

  1. ^ abcdef Daneman R, Prat A (enero de 2015). "La barrera hematoencefálica". Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 7 (1): a020412. doi : 10.1101/cshperspect.a020412. PMC  4292164 . PMID  25561720.
  2. ^ Ballabh P, Braun A, Nedergaard M (junio de 2004). "La barrera hematoencefálica: una descripción general: estructura, regulación e implicaciones clínicas". Neurobiología de la enfermedad . 16 (1): 1–13. doi :10.1016/j.nbd.2003.12.016. PMID  15207256. S2CID  2202060.
  3. ^ Gupta S, Dhanda S, Sandhir R (2019). "Anatomía y fisiología de la barrera hematoencefálica". En Gao H, Gao X (eds.). Sistema de administración de fármacos dirigido al cerebro. Prensa académica. págs. 7–31. doi :10.1016/b978-0-12-814001-7.00002-0. ISBN 978-0-12-814001-7. S2CID  91847478 . Consultado el 2 de noviembre de 2023 .
  4. ^ Obermeier B, Daneman R, Ransohoff RM (diciembre de 2013). "Desarrollo, mantenimiento y alteración de la barrera hematoencefálica". Medicina de la Naturaleza . 19 (12): 1584–96. doi :10.1038/nm.3407. PMC 4080800 . PMID  24309662. 
  5. ^ Kadry H, Noorani B, Cucullo L (noviembre de 2020). "Una descripción general de la barrera hematoencefálica sobre estructura, función, deterioro y biomarcadores de integridad". Barreras de fluidos SNC . 17 (1): 69. doi : 10.1186/s12987-020-00230-3 . PMC 7672931 . PMID  33208141. 
  6. ^ abc Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV (septiembre de 2008). "Uniones entre células endoteliales del cerebro: cómo" abrir "la barrera hematoencefálica". Neurofarmacología actual . 6 (3): 179–92. doi :10.2174/157015908785777210. PMC 2687937 . PMID  19506719. 
  7. ^ Muldoon LL, Álvarez JI, Begley DJ, Boado RJ, Del Zoppo GJ, Doolittle ND, et al. (Enero 2013). "Privilegio inmunológico en el sistema nervioso central y la barrera hematoencefálica". Revista de metabolismo y flujo sanguíneo cerebral . 33 (1): 13–21. doi :10.1038/jcbfm.2012.153. PMC 3597357 . PMID  23072749. 
  8. ^ Kaur C, Ling EA (septiembre de 2017). "Los órganos circunventriculares". Histología e Histopatología . 32 (9): 879–892. doi :10.14670/HH-11-881. PMID  28177105.
  9. ^ van Leeuwen LM, Evans RJ, Jim KK, Verboom T, Fang X, Bojarczuk A, et al. (febrero de 2018). "Un modelo de pez cebra transgénico para el estudio in vivo de las barreras cerebrales sanguíneas y del plexo coroideo utilizando claudina 5". Biología Abierta . 7 (2): bio030494. doi :10.1242/bio.030494. PMC 5861362 . PMID  29437557. 
  10. ^ Abbott Nueva Jersey, Rönnbäck L, Hansson E (enero de 2006). "Interacciones astrocito-endotelial en la barrera hematoencefálica". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 7 (1): 41–53. doi :10.1038/nrn1824. PMID  16371949. S2CID  205500476.
  11. ^ Hamilton RD, Foss AJ, Leach L (diciembre de 2007). "Establecimiento de un modelo humano in vitro de la barrera hematorretiniana exterior". Revista de Anatomía . 211 (6): 707–16. doi :10.1111/j.1469-7580.2007.00812.x. PMC 2375847 . PMID  17922819. Icono de acceso abierto
  12. ^ Pritchard TC, Alloway KD (1999). Neurociencia médica (1ª ed.). Publicación de Fence Creek. págs. 76–77. ISBN 978-1-889325-29-3. OCLC  41086829.
  13. ^ Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D (junio de 2001). "Enfermedades neurodegenerativas inducidas por estrés oxidativo: la necesidad de antioxidantes que penetren la barrera hematoencefálica". Neurofarmacología . 40 (8): 959–75. doi :10.1016/S0028-3908(01)00019-3. PMID  11406187. S2CID  15395925.
  14. ^ Tsai CE, Daood MJ, Lane RH, Hansen TW, Gruetzmacher EM, Watchko JF (enero de 2002). "La expresión de la glicoproteína P en el cerebro de ratón aumenta con la maduración". Biología del Neonato . 81 (1): 58–64. doi :10.1159/000047185. PMID  11803178. S2CID  46815691.
  15. ^ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH (enero de 1980). "La barrera hematoencefálica del conejo recién nacido es selectivamente permeable y difiere sustancialmente de la del adulto". Revista de neuroquímica . 34 (1): 147–52. doi :10.1111/j.1471-4159.1980.tb04633.x. PMID  7452231. S2CID  21944159.
  16. ^ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, et al. (mayo de 2003). "Aflojamiento selectivo por tamaño de la barrera hematoencefálica en ratones con deficiencia de claudina-5". La revista de biología celular . 161 (3): 653–60. doi :10.1083/jcb.200302070. PMC 2172943 . PMID  12743111. 
  17. ^ ab Abdullahi W, Tripathi D, Ronaldson PT (septiembre de 2018). "Disfunción de la barrera hematoencefálica en el accidente cerebrovascular isquémico: apuntando a las uniones estrechas y los transportadores para la protección vascular". Revista americana de fisiología. Fisiología celular . 315 (3): C343-C356. doi :10.1152/ajpcell.00095.2018. PMC 6171039 . PMID  29949404. 
  18. ^ Raza MW, Shad A, Pedler SJ, Karamat KA (marzo de 2005). "Penetración y actividad de antibióticos en absceso cerebral". Revista del Colegio de Médicos y Cirujanos de Pakistán . 15 (3): 165-167. PMID  15808097.
  19. ^ Pardridge WM (enero de 2011). "Transporte de fármacos en el cerebro a través del líquido cefalorraquídeo". Fluidos y Barreras del SNC . 8 (1): 7. doi : 10.1186/2045-8118-8-7 . PMC 3042981 . PMID  21349155. 
  20. ^ Chen Y, Imai H, Ito A, Saito N (2013). "Nuevo método modificado para inyección en el líquido cefalorraquídeo a través de la cisterna cerebelomedular en ratones". Acta Neurobiologiae Experimentalis . 73 (2): 304–311. doi : 10.55782/ane-2013-1938 . PMID  23823990.
  21. ^ abcd Gross PM, Weindl A (diciembre de 1987). "Mirando por las ventanas del cerebro". Revista de metabolismo y flujo sanguíneo cerebral . 7 (6): 663–72. doi : 10.1038/jcbfm.1987.120 . PMID  2891718.
  22. ^ ab PM bruto (1992). "Capítulo 31: Capilares del órgano circunventricular". Órganos circunventriculares y entorno del líquido cerebral: aspectos moleculares y funcionales . Progreso en la investigación del cerebro. vol. 91, págs. 219–33. doi :10.1016/S0079-6123(08)62338-9. ISBN 9780444814197. PMID  1410407.
  23. ^ ab Miyata S (2015). "Nuevos aspectos en la dinámica tisular y capilar fenestrada en los órganos sensoriales circunventriculares del cerebro adulto". Fronteras en Neurociencia . 9 : 390. doi : 10.3389/fnins.2015.00390 . PMC 4621430 . PMID  26578857. 
  24. ^ abcd Rodríguez EM, Blázquez JL, Guerra M (abril de 2010). "El diseño de barreras en el hipotálamo permite que la eminencia media y el núcleo arqueado disfruten de medios privados: el primero se abre a la sangre portal y el segundo al líquido cefalorraquídeo". Péptidos . 31 (4): 757–76. doi : 10.1016/j.peptides.2010.01.003. PMID  20093161. S2CID  44760261.
  25. ^ ab Gross PM, Wall KM, Pang JJ, Shaver SW, Wainman DS (diciembre de 1990). "Especializaciones microvasculares que promueven la rápida dispersión intersticial de solutos en el núcleo del tracto solitario". La revista americana de fisiología . 259 (6 puntos 2): R1131-8. doi :10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1131. PMID  2260724.
  26. ^ ab Shaver SW, Pang JJ, Wainman DS, Wall KM, Gross PM (marzo de 1992). "Morfología y función de redes capilares en subregiones del tuber cinereum de rata". Investigación de células y tejidos . 267 (3): 437–48. doi :10.1007/BF00319366. PMID  1571958. S2CID  27789146.
  27. ^ abcdefg Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV (marzo de 2018). "Rotura de la barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos". Reseñas de la naturaleza. Neurología . 14 (3): 133-150. doi :10.1038/nrneurol.2017.188. PMC 5829048 . PMID  29377008. 
  28. ^ Harilal S, José J, Parambi DG, Kumar R, Unnikrishnan MK, Uddin MS y col. (julio de 2020). "Revisando la barrera hematoencefálica: un hueso duro de roer en el transporte de moléculas de fármacos". Boletín de investigación del cerebro . 160 : 121–140. doi : 10.1016/j.brainresbull.2020.03.018. PMID  32315731. S2CID  215807970.
  29. ^ de Oliveira EC, da Costa KS, Taube PS, Lima AH, Junior CS (25 de marzo de 2022). "Péptidos biológicos que penetran membranas: predicción computacional y aplicaciones". Fronteras en microbiología celular y de infecciones . 12 : 838259. doi : 10.3389/fcimb.2022.838259 . PMC 8992797 . PMID  35402305. 
  30. ^ Marcos-Contreras OA, Martínez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (noviembre de 2016). "La hiperfibrinólisis aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica mediante un mecanismo dependiente de plasmina y bradicinina". Sangre . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/sangre-2016-03-705384 . PMID  27531677.
  31. ^ McDannold N, Vykhodtseva N, Hynynen K (mayo de 2008). "La alteración de la barrera hematoencefálica inducida por ultrasonido enfocado y microburbujas preformadas circulantes parece caracterizarse por el índice mecánico". Ultrasonido en Medicina y Biología . 34 (5): 834–40. doi :10.1016/j.ultrasmedbio.2007.10.016. PMC 2442477 . PMID  18207311. 
  32. ^ Wiley DT, Webster P, Gale A, Davis ME (mayo de 2013). "Transcitosis y absorción cerebral de nanopartículas que contienen transferrina ajustando la avidez al receptor de transferrina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (21): 8662–7. Código Bib : 2013PNAS..110.8662W. doi : 10.1073/pnas.1307152110 . PMC 3666717 . PMID  23650374. 
  33. ^ Krol S, Macrez R, Docagne F, Defer G, Laurent S, Rahman M, et al. (Marzo de 2013). "Beneficios terapéuticos de las nanopartículas: la importancia potencial de la nanociencia en enfermedades que comprometen la barrera hematoencefálica". Reseñas químicas . 113 (3): 1877–903. doi :10.1021/cr200472g. PMID  23157552.
  34. ^ ab Silva GA (diciembre de 2008). "Enfoques de nanotecnología para cruzar la barrera hematoencefálica y la administración de fármacos al SNC". BMC Neurociencia . 9 (Suplemento 3): T4. doi : 10.1186/1471-2202-9-S3-S4 . PMC 2604882 . PMID  19091001. 
  35. ^ Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S, et al. (Abril de 2000). "Las aberturas entre las células endoteliales defectuosas explican la fuga de los vasos tumorales". La Revista Estadounidense de Patología . 156 (4): 1363–80. doi :10.1016/S0002-9440(10)65006-7. PMC 1876882 . PMID  10751361. 
  36. ^ Souza RM, da Silva IC, Delgado AB, da Silva PH, Costa VR (2018). "Ultrasonido focalizado y enfermedad de Alzheimer Una revisión sistemática". Demencia y Neuropsicología . 12 (4): 353–359. doi :10.1590/1980-57642018dn12-040003. PMC 6289486 . PMID  30546844. 
  37. ^ Turner RJ, Sharp FR (4 de marzo de 2016). "Implicaciones de MMP9 para la alteración de la barrera hematoencefálica y la transformación hemorrágica después de un accidente cerebrovascular isquémico". Fronteras de la neurociencia celular . 10 : 56. doi : 10.3389/fncel.2016.00056 . PMC 4777722 . PMID  26973468. 
  38. ^ Mracsko E, Veltkamp R (20 de noviembre de 2014). "Neuroinflamación tras hemorragia intracerebral". Fronteras de la neurociencia celular . 8 : 388. doi : 10.3389/fncel.2014.00388 . PMC 4238323 . PMID  25477782. 
  39. ^ Alluri H, Wiggins-Dohlvik K, Davis ML, Huang JH, Tharakan B (octubre de 2015). "Disfunción de la barrera hematoencefálica tras una lesión cerebral traumática". Enfermedad cerebral metabólica . 30 (5): 1093-1104. doi :10.1007/s11011-015-9651-7. PMID  25624154. S2CID  17688028.
  40. ^ Young RC, Mitchell RC, Brown TH y otros. (Marzo de 1988). "Desarrollo de un nuevo modelo fisicoquímico para la penetración cerebral y su aplicación al diseño de antagonistas de histamina del receptor H2 de acción central". Revista de Química Medicinal . 31 (3): 656–671. doi :10.1021/jm00398a028. eISSN  1520-4804. ISSN  0022-2623. PMID  2894467.
  41. ^ Zhang L, Zhu H, Oprea TI, Golbraikh A, Tropsha A (14 de junio de 2008). "Modelado QSAR de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para diversos compuestos orgánicos". Investigación Farmacéutica . 25 (8): 1902-1914. doi :10.1007/s11095-008-9609-0. eISSN  1573-904X. ISSN  0724-8741. PMID  18553217. S2CID  22184045.
  42. ^ Mauri A, Bertola M (2022). "Alvascience: un nuevo paquete de software para el flujo de trabajo QSAR aplicado a la permeabilidad de la barrera hematoencefálica". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (12882): 12882. doi : 10.3390/ijms232112882 . PMC 9655980 . PMID  36361669. 
  43. ^ Rogers D, Hahn M (24 de mayo de 2010). "Huellas digitales de conectividad extendida". Revista de información y modelado químico . 50 (5): 742–754. doi :10.1021/ci100050t. ISSN  1549-9596. PMID  20426451.
  44. ^ Durant JL, Leland BA, Henry DR, Nourse JG (1 de noviembre de 2002). "Reoptimización de claves MDL para su uso en el descubrimiento de fármacos". Revista de Información Química y Ciencias de la Computación . 42 (6): 1273–1280. doi :10.1021/ci010132r. ISSN  0095-2338. PMID  12444722.
  45. ^ Todeschini R, Consonni V (15 de julio de 2009). Descriptores moleculares para quimioinformática. Métodos y principios de química medicinal (1 ed.). Wiley. doi :10.1002/9783527628766. ISBN 978-3-527-31852-0.
  46. ^ Biedl A, Kraus R (1898). "Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das Zentralnervensystem" [Un efecto tóxico hasta ahora desconocido de los ácidos biliares en el sistema nervioso central]. Zentralblatt Inn Med . 19 : 1185-1200.Google Académico: 4353654721035571173
  47. ^ ab "Historia de la barrera hematoencefálica". Laboratorio Davis . La Universidad de Arizona . Consultado el 2 de noviembre de 2023 .
  48. ^ Saunders NR, Dreifuss J, Dziegielewska KM, Johansson PA, Habgood MD, Møllgård K, Bauer H (2014). "Los aciertos y los errores de los estudios de permeabilidad de la barrera hematoencefálica: un recorrido por 100 años de historia". Fronteras en Neurociencia . 8 : 404. doi : 10.3389/fnins.2014.00404 . ISSN  1662-453X. PMC 4267212 . PMID  25565938. 
  49. ^ ab Saunders NR, Dziegielewska KM, Møllgård K, Habgood MD (2015). "Marcadores de integridad de la barrera hematoencefálica: ¿qué tan apropiado es el azul de Evans en el siglo XXI y cuáles son las alternativas?". Fronteras en Neurociencia . 9 : 385. doi : 10.3389/fnins.2015.00385 . PMC 4624851 . PMID  26578854.