Borde capilar semipermeable que permite el paso selectivo de los componentes de la sangre al cerebro.
La barrera hematoencefálica ( BHE ) es un borde semipermeable altamente selectivo de células endoteliales que regula la transferencia de solutos y sustancias químicas entre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central , protegiendo así al cerebro de sustancias nocivas o no deseadas en la sangre . [1] La barrera hematoencefálica está formada por células endoteliales de la pared capilar , astrocitos terminales que envuelven el capilar y pericitos incrustados en la membrana basal del capilar . [2] Este sistema permite el paso de algunas moléculas pequeñas por difusión pasiva , así como el transporte selectivo y activo de diversos nutrientes, iones, aniones orgánicos y macromoléculas como la glucosa y los aminoácidos que son cruciales para la función neuronal. [3]
La barrera hematoencefálica restringe el paso de patógenos , la difusión de solutos en la sangre y de moléculas grandes o hidrófilas hacia el líquido cefalorraquídeo , al tiempo que permite la difusión de moléculas hidrófobas (O 2 , CO 2 , hormonas) y pequeñas no polares. moléculas. [4] [5] Las células de la barrera transportan activamente productos metabólicos como la glucosa a través de la barrera utilizando proteínas de transporte específicas . [6] La barrera también restringe el paso de factores inmunes periféricos, como moléculas de señalización, anticuerpos y células inmunes, al SNC, aislando así al cerebro del daño debido a eventos inmunes periféricos. [7]
La BHE resulta de la selectividad de las uniones estrechas entre las células endoteliales de los capilares cerebrales, restringiendo el paso de solutos. [1] En la interfaz entre la sangre y el cerebro, las células endoteliales están unidas continuamente por estas uniones estrechas, que están compuestas por subunidades más pequeñas de proteínas transmembrana , como la ocludina , claudinas (como Claudin-5 ), moléculas de adhesión a la unión (como como JAM-A). [6] Cada una de estas proteínas de unión estrecha se estabiliza en la membrana de la célula endotelial mediante otro complejo proteico que incluye proteínas de andamiaje, como la proteína de unión estrecha 1 (ZO1) y proteínas asociadas. [6]
La BHE está compuesta de células endoteliales que restringen el paso de sustancias desde la sangre de forma más selectiva que las células endoteliales de los capilares de otras partes del cuerpo. [9] Las proyecciones de células de astrocitos llamadas pies astrocíticos (también conocidas como " glia limitans ") rodean las células endoteliales de la BBB, proporcionando apoyo bioquímico a esas células. [10] La BHE es distinta de la barrera hematoencefálica bastante similar , que es una función de las células coroideas del plexo coroideo , y de la barrera hematorretiniana , que puede considerarse parte de todo el ámbito de tales barreras. [11]
No todos los vasos del cerebro humano exhiben propiedades BBB. Algunos ejemplos de esto incluyen los órganos circunventriculares , el techo del tercer y cuarto ventrículo , los capilares de la glándula pineal en el techo del diencéfalo y la glándula pineal . La glándula pineal secreta la hormona melatonina "directamente en la circulación sistémica", [12] por lo que la melatonina no se ve afectada por la barrera hematoencefálica. [13]
Desarrollo
La BBB parece estar funcional en el momento del nacimiento. La glicoproteína P , un transportador , ya existe en el endotelio embrionario. [14]
La medición de la absorción cerebral de diversos solutos transmitidos por la sangre mostró que las células endoteliales del recién nacido eran funcionalmente similares a las de los adultos, [15] lo que indica que una BHE selectiva está operativa al nacer.
En ratones, la pérdida de Claudin-5 durante el desarrollo es letal y da como resultado un aflojamiento selectivo del tamaño de la BBB. [dieciséis]
Función
La barrera hematoencefálica actúa eficazmente para proteger el tejido cerebral de patógenos circulantes y otras sustancias potencialmente tóxicas. [17] En consecuencia, las infecciones del cerebro transmitidas por la sangre son raras. [1] Las infecciones del cerebro que ocurren a menudo son difíciles de tratar. Los anticuerpos son demasiado grandes para cruzar la barrera hematoencefálica y sólo ciertos antibióticos pueden atravesarla. [18] En algunos casos, un fármaco debe administrarse directamente en el líquido cefalorraquídeo, donde puede ingresar al cerebro cruzando la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo . [19] [20]
Los capilares permeables de los CVO sensoriales (área postrema, órgano subfornical, órgano vascular de la lámina terminal) permiten una rápida detección de señales circulantes en la sangre sistémica, mientras que los de los CVO secretores (eminencia media, glándula pineal, lóbulos pituitario) facilitan el transporte del cerebro. -Señales derivadas a la sangre circulante. [21] [22] En consecuencia, los capilares permeables al CVO son el punto de comunicación bidireccional sangre-cerebro para la función neuroendocrina . [21] [23] [24]
Zonas permeables especializadas
Las zonas fronterizas entre el tejido cerebral "detrás" de la barrera hematoencefálica y las zonas "abiertas" a las señales sanguíneas en ciertos CVO contienen capilares híbridos especializados que tienen más fugas que los capilares cerebrales típicos, pero no tan permeables como los capilares CVO. Estas zonas existen en el borde del área postrema: núcleo del tracto solitario (NTS), [25] y la eminencia media: núcleo arqueado hipotalámico . [24] [26] Estas zonas parecen funcionar como regiones de tránsito rápido para que las estructuras cerebrales involucradas en diversos circuitos neuronales, como el NTS y el núcleo arqueado, reciban señales sanguíneas que luego se transmiten a la salida neuronal. [24] [25] La zona capilar permeable compartida entre la eminencia media y el núcleo arqueado hipotalámico se ve aumentada por amplios espacios pericapilares, lo que facilita el flujo bidireccional de solutos entre las dos estructuras e indica que la eminencia media no es solo un órgano secretor, sino También puede ser un órgano sensorial. [24] [26]
investigación terapéutica
Como objetivo de drogas
La barrera hematoencefálica está formada por el endotelio de los capilares cerebrales y excluye del cerebro el 100% de los neuroterapéuticos de moléculas grandes y más del 98% de todos los fármacos de moléculas pequeñas. [1] Superar la dificultad de administrar agentes terapéuticos a regiones específicas del cerebro presenta un desafío importante para el tratamiento de la mayoría de los trastornos cerebrales. [27] [28] En su función neuroprotectora, la barrera hematoencefálica funciona para impedir la administración al cerebro de muchos agentes diagnósticos y terapéuticos potencialmente importantes. Las moléculas terapéuticas y los anticuerpos que de otro modo podrían ser eficaces en el diagnóstico y la terapia no cruzan la BHE en cantidades adecuadas para ser clínicamente eficaces. [27] La BHE representa un obstáculo para que algunos fármacos lleguen al cerebro, por lo que, para superar esta barrera, se han investigado ampliamente algunos péptidos capaces de cruzar naturalmente la BHE como sistema de administración de fármacos. [29]
Otros métodos utilizados para atravesar la BBB pueden implicar el uso de sistemas de transporte endógenos, incluidos transportadores mediados por transportadores, como transportadores de glucosa y aminoácidos, transcitosis mediada por receptores para insulina o transferrina , y el bloqueo de transportadores de eflujo activos como p. -glicoproteína . [27] Algunos estudios han demostrado que se ha descubierto que los vectores que se dirigen a los transportadores de la BHE, como el receptor de transferrina , permanecen atrapados en las células endoteliales del cerebro de los capilares, en lugar de ser transportados a través de la BHE hacia el área objetivo. [27] [32]
Nanopartículas
La nanotecnología está bajo investigación preliminar por su potencial para facilitar la transferencia de medicamentos a través de la BBB. [27] [33] [34] Las células endoteliales capilares y los pericitos asociados pueden ser anormales en los tumores y es posible que la barrera hematoencefálica no siempre esté intacta en los tumores cerebrales. [34] Otros factores, como los astrocitos , pueden contribuir a la resistencia de los tumores cerebrales a la terapia que utiliza nanopartículas. [35] Las moléculas liposolubles de menos de 400 daltons en masa pueden difundir libremente más allá de la BHE a través de difusión pasiva mediada por lípidos . [36]
Ha habido muchos intentos de correlacionar la permeabilidad experimental de la barrera hematoencefálica con propiedades fisicoquímicas . En 1988, el primer estudio QSAR sobre la distribución entre el cerebro y la sangre informó los valores in vivo en ratas para una gran cantidad de agonistas del receptor H2 de la histamina. [40]
Los primeros artículos que modelaron la permeabilidad de la barrera hematoencefálica identificaron tres propiedades, es decir, volumen molecular, lipofilicidad y potencial de enlace de hidrógeno, que contribuyen al transporte de solutos a través de la barrera hematoencefálica. [41] Un conjunto de datos de 2022 seleccionó diferentes modelos de clasificación [42] basados en huellas dactilares moleculares, [43] claves MACCS166 [44] y descriptores moleculares . [45]
Historia
Un estudio de 1898 observó que las " sales biliares " en baja concentración no lograban afectar el comportamiento cuando se inyectaban en la sangre de los animales. Por lo tanto, en teoría, las sales no lograron ingresar al cerebro. [46]
Dos años más tarde, Max Lewandowsky pudo haber sido el primero en acuñar el término "barrera hematoencefálica" en 1900, refiriéndose a la supuesta membrana semipermeable. [47] Existe cierto debate sobre la creación del término barrera hematoencefálica , como a menudo se atribuye a Lewandowsky, pero no aparece en sus artículos. La creadora del término pudo haber sido Lina Stern . [48] Stern fue una científica rusa que publicó su trabajo en ruso y francés. Debido a la barrera del idioma entre sus publicaciones y los científicos de habla inglesa, esto podría haber hecho de su trabajo un origen menos conocido del término.
Mientras tanto, el bacteriólogo Paul Ehrlich estudiaba la tinción , un procedimiento que se utiliza en muchos estudios de microscopía para hacer visibles estructuras biológicas finas mediante tintes químicos. [49] Cuando Ehrlich inyectó algunos de estos tintes (en particular, los tintes de anilina que entonces se usaban ampliamente), el tinte tiñó todos los órganos de algunos tipos de animales, excepto sus cerebros. [49] En ese momento, Ehrlich atribuyó esta falta de tinción a que el cerebro simplemente no captaba tanto tinte. [47]
Sin embargo, en un experimento posterior en 1913, Edwin Goldmann (uno de los estudiantes de Ehrlich) inyectó el tinte directamente en el líquido cefalorraquídeo de los cerebros de los animales. Luego descubrió que los cerebros sí se teñían, pero el resto del cuerpo no, lo que demuestra la existencia de una compartimentación entre los dos. En aquella época se pensaba que los propios vasos sanguíneos eran los responsables de la barrera, ya que no se pudo encontrar ninguna membrana evidente.
Ver también
Barrera hematoocular : barrera física entre los vasos sanguíneos locales y la mayor parte del ojo.
Barrera hematorretiniana : parte de la barrera hemato-ocular que impide que ciertas sustancias entren en la retina.
Barrera hematotesticular : barrera física entre los vasos sanguíneos y los túbulos seminíferos de los testículos de los animales.
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