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Antibiótico

Un antibiótico es un tipo de sustancia antimicrobiana activa contra las bacterias . Es el tipo de agente antibacteriano más importante para combatir las infecciones bacterianas y los antibióticos se utilizan ampliamente en el tratamiento y prevención de dichas infecciones. [1] [2] Pueden matar o inhibir el crecimiento de bacterias. Un número limitado de antibióticos también poseen actividad antiprotozoaria . [3] [4] Los antibióticos no son eficaces contra virus como los que causan el resfriado común o la gripe ; [5] Los medicamentos que inhiben el crecimiento de virus se denominan medicamentos antivirales o antivirales en lugar de antibióticos. Tampoco son eficaces contra los hongos ; Los medicamentos que inhiben el crecimiento de hongos se llaman medicamentos antimicóticos .

A veces, el término antibiótico —literalmente "opuesto a la vida", de las raíces griegas ἀντι anti , "contra" y βίος bios , "vida"— se utiliza ampliamente para referirse a cualquier sustancia utilizada contra los microbios , pero en el uso médico habitual, los antibióticos (como la penicilina ) son los que se producen de forma natural (por un microorganismo que lucha contra otro), mientras que los antibacterianos no antibióticos (como las sulfonamidas y los antisépticos ) son totalmente sintéticos . Sin embargo, ambas clases tienen el mismo objetivo de matar o prevenir el crecimiento de microorganismos y ambas están incluidas en la quimioterapia antimicrobiana . Los "antibacterianos" incluyen bactericidas , bacteriostáticos , jabones antibacterianos y desinfectantes químicos , mientras que los antibióticos son una clase importante de antibacterianos utilizados más específicamente en medicina [6] y, a veces, en la alimentación del ganado .

Los antibióticos se han utilizado desde la antigüedad. Muchas civilizaciones utilizaron la aplicación tópica de pan mohoso, con muchas referencias a sus efectos beneficiosos que surgen del antiguo Egipto, Nubia , China , Serbia , Grecia y Roma. [7] La ​​primera persona que documentó directamente el uso de mohos para tratar infecciones fue John Parkinson (1567-1650). Los antibióticos revolucionaron la medicina en el siglo XX. Alexander Fleming (1881-1955) descubrió la penicilina moderna en 1928, cuyo uso generalizado resultó significativamente beneficioso durante tiempos de guerra. Sin embargo, la eficacia y el fácil acceso a los antibióticos también han llevado a su uso excesivo [8] y algunas bacterias han desarrollado resistencia a ellos. [1] [9] [10] [11] La Organización Mundial de la Salud ha clasificado la resistencia a los antimicrobianos como una "amenaza grave y generalizada [que] ya no es una predicción para el futuro, está ocurriendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país". [12] Las muertes mundiales atribuibles a la resistencia a los antimicrobianos ascendieron a 1,27 millones en 2019. [13]

Etimología

El término "antibiosis", que significa "contra la vida", fue introducido por el bacteriólogo francés Jean Paul Vuillemin como nombre descriptivo del fenómeno exhibido por estos primeros fármacos antibacterianos. [14] [15] [16] La antibiosis se describió por primera vez en 1877 en bacterias cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo transportado por el aire podía inhibir el crecimiento de Bacillus anthracis . [15] [17] Posteriormente, Selman Waksman , un microbiólogo estadounidense, cambió el nombre de estos medicamentos a antibióticos en 1947. [18]

El término antibiótico fue utilizado por primera vez en 1942 por Selman Waksman y sus colaboradores en artículos de revistas para describir cualquier sustancia producida por un microorganismo que es antagónica al crecimiento de otros microorganismos en alta dilución. [15] [19] Esta definición excluyó las sustancias que matan bacterias pero que no son producidas por microorganismos (como los jugos gástricos y el peróxido de hidrógeno ). También excluyó compuestos antibacterianos sintéticos como las sulfonamidas . En el uso actual, el término "antibiótico" se aplica a cualquier medicamento que mata bacterias o inhibe su crecimiento, independientemente de si ese medicamento es producido por un microorganismo o no. [20] [21]

El término "antibiótico" deriva de anti + βιωτικός ( biōtikos ), "apto para la vida, vivaz", [22] que proviene de βίωσις ( biōsis ), "modo de vida", [23] y el de βίος ( bios ), "vida". [24] [25] El término "antibacteriano" deriva del griego ἀντί ( anti ), "contra" [26] + βακτήριον ( baktērion ), diminutivo de βακτηρία ( baktēria ), "bastón, bastón", [27] porque el primero Las bacterias que se descubrieron tenían forma de bastón. [28]

Uso

Usos médicos

Los antibióticos se utilizan para tratar o prevenir infecciones bacterianas [29] y, a veces, infecciones por protozoos . ( El metronidazol es eficaz contra varias enfermedades parasitarias ). Cuando se sospecha que una infección es responsable de una enfermedad pero no se ha identificado el patógeno responsable, se adopta una terapia empírica . [30] Esto implica la administración de un antibiótico de amplio espectro en función de los signos y síntomas presentados y se inicia en espera de los resultados de laboratorio que pueden tardar varios días. [29] [30]

Cuando ya se conoce o ha sido identificado el microorganismo patógeno responsable, se puede iniciar la terapia definitiva . Por lo general, esto implicará el uso de un antibiótico de espectro reducido. La elección del antibiótico administrado también dependerá de su costo. La identificación es de vital importancia ya que puede reducir el costo y la toxicidad de la terapia con antibióticos y también reducir la posibilidad de que surja resistencia a los antimicrobianos. [30] Para evitar la cirugía, se pueden administrar antibióticos para la apendicitis aguda no complicada . [31]

Se pueden administrar antibióticos como medida preventiva y esto generalmente se limita a poblaciones en riesgo, como aquellas con un sistema inmunológico debilitado (particularmente en casos de VIH para prevenir la neumonía ), quienes toman medicamentos inmunosupresores , pacientes con cáncer y quienes se someten a cirugía . [29] Su uso en procedimientos quirúrgicos es para ayudar a prevenir la infección de las incisiones . Tienen un papel importante en la profilaxis antibiótica dental donde su uso puede prevenir la bacteriemia y la consiguiente endocarditis infecciosa . Los antibióticos también se utilizan para prevenir infecciones en casos de neutropenia, especialmente relacionados con el cáncer. [32] [33]

El uso de antibióticos para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria no está respaldado por la evidencia científica actual y, de hecho, puede aumentar la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la aparición de accidentes cerebrovasculares. [34]

Rutas de administracion

Existen muchas vías diferentes de administración para el tratamiento con antibióticos. Los antibióticos generalmente se toman por vía oral . En casos más graves, especialmente en infecciones sistémicas profundas , se pueden administrar antibióticos por vía intravenosa o mediante inyección. [1] [30] Cuando se puede acceder fácilmente al sitio de la infección, se pueden administrar antibióticos tópicamente en forma de gotas para los ojos sobre la conjuntiva para la conjuntivitis o gotas para los oídos para las infecciones del oído y los casos agudos de oído de nadador . El uso tópico también es una de las opciones de tratamiento para algunas afecciones de la piel, como el acné y la celulitis . [35] Las ventajas de la aplicación tópica incluyen lograr una concentración alta y sostenida de antibiótico en el sitio de la infección; reduciendo el potencial de absorción sistémica y toxicidad, y se reducen los volúmenes totales de antibióticos necesarios, reduciendo así también el riesgo de uso indebido de antibióticos. [36] Se ha informado que los antibióticos tópicos aplicados sobre ciertos tipos de heridas quirúrgicas reducen el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico. [37] Sin embargo, existen ciertas causas generales de preocupación con la administración tópica de antibióticos. Puede ocurrir cierta absorción sistémica del antibiótico; la cantidad de antibiótico aplicado es difícil de dosificar con precisión y también existe la posibilidad de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad local o dermatitis de contacto . [36] Se recomienda administrar antibióticos lo antes posible, especialmente en infecciones potencialmente mortales. Muchos departamentos de urgencias almacenan antibióticos para este fin. [38]

Consumo global

El consumo de antibióticos varía ampliamente entre países. El informe de la OMS sobre vigilancia del consumo de antibióticos publicado en 2018 analizó datos de 2015 de 65 países. Medido en dosis diarias definidas por 1.000 habitantes por día. Mongolia tuvo el mayor consumo con una tasa de 64,4. Burundi tuvo el nivel más bajo con 4,4. Amoxicilina y amoxicilina/ácido clavulánico fueron los consumidos con mayor frecuencia. [39]

Efectos secundarios

Los mensajes de promoción de la salud como este alientan a los pacientes a hablar con su médico sobre la seguridad en el uso de antibióticos.

Los antibióticos se analizan para detectar efectos negativos antes de su aprobación para uso clínico y, por lo general, se consideran seguros y bien tolerados. Sin embargo, algunos antibióticos se han asociado con una amplia gama de efectos secundarios adversos que van desde leves hasta muy graves, según el tipo de antibiótico utilizado, los microbios a los que se dirige y el paciente individual. [40] [41] Los efectos secundarios pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas del antibiótico o pueden implicar hipersensibilidad o reacciones alérgicas . [4] Los efectos adversos van desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas importantes, incluidas fotodermatitis y anafilaxia . [42]

Los efectos secundarios comunes de los antibióticos orales incluyen diarrea , que resulta de una alteración de la composición de especies en la flora intestinal , lo que resulta, por ejemplo, en un crecimiento excesivo de bacterias patógenas, como Clostridium difficile . [43] Tomar probióticos durante el tratamiento con antibióticos puede ayudar a prevenir la diarrea asociada a los antibióticos. [44] Los antibacterianos también pueden afectar la flora vaginal y pueden provocar un crecimiento excesivo de especies de levadura del género Candida en el área vulvovaginal. [45] Pueden producirse efectos secundarios adicionales de la interacción con otros medicamentos, como la posibilidad de daño al tendón por la administración de un antibiótico quinolona con un corticosteroide sistémico . [46]

Algunos antibióticos también pueden dañar la mitocondria , un orgánulo derivado de bacterias que se encuentra en las células eucariotas, incluidas las humanas. [ cita requerida ] El daño mitocondrial causa estrés oxidativo en las células y se ha sugerido como un mecanismo para los efectos secundarios de las fluoroquinolonas . [47] También se sabe que afectan los cloroplastos . [48]

Interacciones

Pastillas anticonceptivas

Existen pocos estudios bien controlados sobre si el uso de antibióticos aumenta el riesgo de fracaso de los anticonceptivos orales . [49] La mayoría de los estudios indican que los antibióticos no interfieren con las píldoras anticonceptivas , [50] como los estudios clínicos que sugieren que la tasa de fracaso de las píldoras anticonceptivas causadas por antibióticos es muy baja (alrededor del 1%). [51] Las situaciones que pueden aumentar el riesgo de fallo de los anticonceptivos orales incluyen el incumplimiento (no tomar la píldora), los vómitos o la diarrea. Trastornos gastrointestinales o variabilidad entre pacientes en la absorción de anticonceptivos orales que afectan los niveles séricos de etinilestradiol en la sangre. [49] Las mujeres con irregularidades menstruales pueden tener un mayor riesgo de fracaso y se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos de respaldo durante el tratamiento con antibióticos y durante una semana después de finalizarlo. Si se sospechan factores de riesgo específicos del paciente para una eficacia reducida de los anticonceptivos orales, se recomienda un método anticonceptivo de respaldo. [49]

En los casos en los que se ha sugerido que los antibióticos afectan la eficacia de las píldoras anticonceptivas, como en el caso del antibiótico de amplio espectro rifampicina , estos casos pueden deberse a un aumento en las actividades de las enzimas hepáticas que causan una mayor descomposición de los ingredientes activos de la píldora. . [50] También se han sugerido efectos sobre la flora intestinal , que podrían resultar en una absorción reducida de estrógenos en el colon, pero tales sugerencias no han sido concluyentes y son controvertidas. [52] [53] Los médicos han recomendado que se apliquen medidas anticonceptivas adicionales durante las terapias con antibióticos que se sospecha que interactúan con los anticonceptivos orales . [50] Se requieren más estudios sobre las posibles interacciones entre los antibióticos y las píldoras anticonceptivas (anticonceptivos orales), así como una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo específicos de cada paciente para el posible fracaso de la píldora contraceptiva oral antes de descartar la necesidad de un método anticonceptivo de respaldo. [49]

Alcohol

Pueden ocurrir interacciones entre el alcohol y ciertos antibióticos que pueden causar efectos secundarios y una disminución de la eficacia de la terapia con antibióticos. [54] [55] Si bien es poco probable que el consumo moderado de alcohol interfiera con muchos antibióticos comunes, existen tipos específicos de antibióticos con los que el consumo de alcohol puede causar efectos secundarios graves. [56] Por lo tanto, los riesgos potenciales de efectos secundarios y la eficacia dependen del tipo de antibiótico administrado. [57]

Los antibióticos como metronidazol , tinidazol , cephamandol , latamoxef , cefoperazona , cefmenoxima y furazolidona provocan una reacción química similar al disulfiram con el alcohol al inhibir su descomposición por la acetaldehído deshidrogenasa , lo que puede provocar vómitos, náuseas y dificultad para respirar. [56] Además, la eficacia de la doxiciclina y el succinato de eritromicina puede verse reducida por el consumo de alcohol. [58] Otros efectos del alcohol sobre la actividad antibiótica incluyen la actividad alterada de las enzimas hepáticas que descomponen el compuesto antibiótico. [24]

Farmacodinamia

El resultado exitoso de la terapia antimicrobiana con compuestos antibacterianos depende de varios factores. Estos incluyen los mecanismos de defensa del huésped , la ubicación de la infección y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibacteriano. [59] La actividad bactericida de los antibacterianos puede depender de la fase de crecimiento bacteriano y, a menudo, requiere actividad metabólica continua y división de las células bacterianas. [60] Estos hallazgos se basan en estudios de laboratorio y en entornos clínicos también se ha demostrado que elimina la infección bacteriana. [59] [61] Dado que la actividad de los antibacterianos depende frecuentemente de su concentración, [62] la caracterización in vitro de la actividad antibacteriana comúnmente incluye la determinación de la concentración inhibidora mínima y la concentración bactericida mínima de un antibacteriano. [59] [63] Para predecir el resultado clínico, la actividad antimicrobiana de un antibacteriano generalmente se combina con su perfil farmacocinético y se utilizan varios parámetros farmacológicos como marcadores de la eficacia del fármaco. [64]

Terapia de combinación

En enfermedades infecciosas importantes, incluida la tuberculosis, se ha utilizado la terapia combinada (es decir, la aplicación simultánea de dos o más antibióticos) para retrasar o prevenir la aparición de resistencia. En las infecciones bacterianas agudas, los antibióticos como parte de una terapia combinada se prescriben por sus efectos sinérgicos para mejorar el resultado del tratamiento, ya que el efecto combinado de ambos antibióticos es mejor que su efecto individual. [65] [66] La fosfomicina tiene el mayor número de combinaciones sinérgicas entre los antibióticos y casi siempre se utiliza como fármaco asociado. [67] Las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina se pueden tratar con una terapia combinada de ácido fusídico y rifampicina. [65] Los antibióticos utilizados en combinación también pueden ser antagónicos y los efectos combinados de los dos antibióticos pueden ser menores que si uno de los antibióticos se administrara como monoterapia . [65] Por ejemplo, el cloranfenicol y las tetraciclinas son antagonistas de las penicilinas . Sin embargo, esto puede variar según la especie de bacteria. [68] En general, las combinaciones de un antibiótico bacteriostático y un antibiótico bactericida son antagónicas. [65] [66]

Además de combinar un antibiótico con otro, a veces los antibióticos se coadministran con agentes modificadores de la resistencia. Por ejemplo, los antibióticos β-lactámicos se pueden usar en combinación con inhibidores de β-lactamasa , como ácido clavulánico o sulbactam , cuando un paciente está infectado con una cepa de bacteria productora de β-lactamasa . [69]

Clases

Los antibióticos comúnmente se clasifican según su mecanismo de acción , estructura química o espectro de actividad. La mayoría se dirige a funciones bacterianas o procesos de crecimiento. [14] Aquellos que se dirigen a la pared celular bacteriana ( penicilinas y cefalosporinas ) o a la membrana celular ( polimixinas ), o interfieren con enzimas bacterianas esenciales ( rifamicinas , lipiarmicinas , quinolonas y sulfonamidas ) tienen actividades bactericidas y matan las bacterias. Los inhibidores de la síntesis de proteínas ( macrólidos , lincosamidas y tetraciclinas ) suelen ser bacteriostáticos e inhiben un mayor crecimiento (con la excepción de los aminoglucósidos bactericidas ). [70] Una categorización adicional se basa en la especificidad de su objetivo. Los antibióticos de "espectro estrecho" se dirigen a tipos específicos de bacterias, como las gramnegativas o grampositivas , mientras que los antibióticos de amplio espectro afectan a una amplia gama de bacterias. Tras una pausa de 40 años en el descubrimiento de clases de compuestos antibacterianos, a finales de la década de 2000 y principios de la década de 2010 se introdujeron cuatro nuevas clases de antibióticos para uso clínico: lipopéptidos cíclicos (como la daptomicina ), glicilciclinas (como la tigeciclina ), oxazolidinonas (como linezolid ) y lipiarmicinas (como fidaxomicina ). [71] [72]

Producción

Con los avances en la química medicinal , la mayoría de los antibacterianos modernos son modificaciones semisintéticas de diversos compuestos naturales. [73] Estos incluyen, por ejemplo, los antibióticos betalactámicos , que incluyen las penicilinas (producidas por hongos del género Penicillium ), las cefalosporinas y los carbapenémicos . Los compuestos que todavía se aíslan de los organismos vivos son los aminoglucósidos , mientras que otros antibacterianos (por ejemplo, las sulfonamidas , las quinolonas y las oxazolidinonas ) se producen únicamente por síntesis química . [73] Muchos compuestos antibacterianos son moléculas relativamente pequeñas con un peso molecular de menos de 1000 daltons . [74]

Desde los primeros esfuerzos pioneros de Howard Florey y Chain en 1939, la importancia de los antibióticos, incluidos los antibacterianos, para la medicina ha llevado a una intensa investigación para producir antibacterianos a gran escala. Tras la detección de los antibacterianos frente a una amplia variedad de bacterias , la producción de los compuestos activos se lleva a cabo mediante fermentación , normalmente en condiciones fuertemente aeróbicas. [75]

Resistencia

Micrografía electrónica de barrido de un neutrófilo humano que ingiere Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)

La aparición de bacterias resistentes a los antibióticos es un fenómeno común causado principalmente por el uso excesivo o incorrecto. Representa una amenaza para la salud a nivel mundial. [76]

La aparición de resistencia a menudo refleja procesos evolutivos que tienen lugar durante la terapia con antibióticos. El tratamiento con antibióticos puede seleccionar cepas bacterianas con capacidad fisiológica o genéticamente mejorada para sobrevivir a altas dosis de antibióticos. En determinadas condiciones, puede dar lugar a un crecimiento preferencial de bacterias resistentes, mientras que el fármaco inhibe el crecimiento de bacterias susceptibles. [77] Por ejemplo, la selección antibacteriana de cepas que habían adquirido previamente genes de resistencia a los antibacterianos se demostró en 1943 mediante el experimento de Luria-Delbrück . [78] Los antibióticos como la penicilina y la eritromicina, que solían tener una alta eficacia contra muchas especies y cepas bacterianas, se han vuelto menos efectivos debido al aumento de la resistencia de muchas cepas bacterianas. [79]

La resistencia puede tomar la forma de biodegradación de productos farmacéuticos, como las bacterias del suelo que degradan la sulfametazina y que se introducen en la sulfametazina a través de heces de cerdo medicadas. [80] La supervivencia de las bacterias a menudo resulta de una resistencia hereditaria, [81] pero el crecimiento de la resistencia a los antibacterianos también se produce a través de la transferencia horizontal de genes . Es más probable que la transferencia horizontal ocurra en lugares de uso frecuente de antibióticos. [82]

La resistencia a los antibacterianos puede imponer un costo biológico, reduciendo así la aptitud de las cepas resistentes, lo que puede limitar la propagación de bacterias resistentes a los antibacterianos, por ejemplo, en ausencia de compuestos antibacterianos. Sin embargo, mutaciones adicionales pueden compensar este costo de aptitud y ayudar a la supervivencia de estas bacterias. [83]

Los datos paleontológicos muestran que tanto los antibióticos como la resistencia a los antibióticos son compuestos y mecanismos antiguos. [84] Los objetivos antibióticos útiles son aquellos cuyas mutaciones afectan negativamente la reproducción o viabilidad bacteriana. [85]

Existen varios mecanismos moleculares de resistencia a los antibacterianos. La resistencia antibacteriana intrínseca puede ser parte de la composición genética de las cepas bacterianas. [86] [87] Por ejemplo, un objetivo antibiótico puede estar ausente en el genoma bacteriano . La resistencia adquirida resulta de una mutación en el cromosoma bacteriano o de la adquisición de ADN extracromosómico. [86] Las bacterias productoras de antibacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia que se ha demostrado que son similares a las cepas resistentes a los antibacterianos y pueden haber sido transferidos a ellas. [88] [89] La propagación de la resistencia a los antibacterianos a menudo se produce mediante la transmisión vertical de mutaciones durante el crecimiento y mediante la recombinación genética del ADN mediante el intercambio genético horizontal . [81] Por ejemplo, los genes de resistencia a los antibacterianos se pueden intercambiar entre diferentes cepas o especies bacterianas a través de plásmidos que portan estos genes de resistencia. [81] [90] Los plásmidos que portan varios genes de resistencia diferentes pueden conferir resistencia a múltiples antibacterianos. [90] La resistencia cruzada a varios antibacterianos también puede ocurrir cuando un mecanismo de resistencia codificado por un solo gen transmite resistencia a más de un compuesto antibacteriano. [90]

Las cepas y especies resistentes a los antibacterianos, a veces denominadas "superbacterias", ahora contribuyen a la aparición de enfermedades que, durante un tiempo, estuvieron bien controladas. Por ejemplo, las cepas bacterianas emergentes que causan tuberculosis y que son resistentes a tratamientos antibacterianos previamente eficaces plantean muchos desafíos terapéuticos. Se estima que cada año se producen en todo el mundo casi medio millón de nuevos casos de tuberculosis multirresistente (TB-MDR). [91] Por ejemplo, NDM-1 es una enzima recientemente identificada que transmite resistencia bacteriana a una amplia gama de antibacterianos betalactámicos . [92] La Agencia de Protección de la Salud del Reino Unido ha declarado que "la mayoría de los aislados con la enzima NDM-1 son resistentes a todos los antibióticos intravenosos estándar para el tratamiento de infecciones graves". [93] El 26 de mayo de 2016, se identificó en Estados Unidos una " superbacteria " de E. coli resistente a la colistina , el antibiótico "la última línea de defensa" . [94] [95] En los últimos años, incluso las bacterias anaeróbicas, históricamente consideradas menos preocupantes en términos de resistencia, han demostrado altas tasas de resistencia a los antibióticos, particularmente Bacteroides , para las cuales se ha informado que las tasas de resistencia a la penicilina superan el 90%. [96]

Mal uso

Este cartel de la campaña "Get Smart" de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., destinado a ser utilizado en consultorios médicos y otros centros de atención médica, advierte que los antibióticos no funcionan para enfermedades virales como el resfriado común.

Según The ICU Book, "La primera regla de los antibióticos es tratar de no usarlos, y la segunda regla es tratar de no usar demasiados". [97] El tratamiento antibiótico inadecuado y el uso excesivo de antibióticos han contribuido a la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. Sin embargo, el daño potencial de los antibióticos se extiende más allá de la selección de resistencia a los antimicrobianos y su uso excesivo se asocia con efectos adversos para los propios pacientes, que se observan más claramente en pacientes críticamente enfermos en unidades de cuidados intensivos . [98] La autoprescripción de antibióticos es un ejemplo de mal uso. [99] Muchos antibióticos se recetan con frecuencia para tratar síntomas o enfermedades que no responden a los antibióticos o que es probable que se resuelvan sin tratamiento. Además, se recetan antibióticos incorrectos o subóptimos para determinadas infecciones bacterianas. [40] [99] El uso excesivo de antibióticos, como la penicilina y la eritromicina, se ha asociado con la aparición de resistencia a los antibióticos desde la década de 1950. [79] [100] El uso generalizado de antibióticos en hospitales también se ha asociado con aumentos en cepas y especies bacterianas que ya no responden al tratamiento con los antibióticos más comunes. [100]

Las formas comunes de uso indebido de antibióticos incluyen el uso excesivo de antibióticos profilácticos en viajeros y el hecho de que los profesionales médicos no prescriban la dosis correcta de antibióticos según el peso del paciente y el historial de uso previo. Otras formas de uso indebido incluyen no tomar todo el tratamiento prescrito del antibiótico, dosis y administración incorrectas o no descansar para una recuperación suficiente. Un tratamiento antibiótico inadecuado, por ejemplo, es su prescripción para tratar infecciones virales como el resfriado común . Un estudio sobre infecciones del tracto respiratorio encontró que "los médicos eran más propensos a recetar antibióticos a pacientes que parecían esperarlos". [101] Las intervenciones multifactoriales dirigidas tanto a médicos como a pacientes pueden reducir la prescripción inadecuada de antibióticos. [102] [103] La falta de pruebas de diagnóstico rápidas en el lugar de atención, particularmente en entornos con recursos limitados, se considera uno de los factores que impulsan el uso indebido de antibióticos. [104]

Varias organizaciones preocupadas por la resistencia a los antimicrobianos están presionando para eliminar el uso innecesario de antibióticos. [99] Los problemas del uso indebido y excesivo de antibióticos se han abordado mediante la formación del Grupo de Trabajo Interinstitucional de Estados Unidos sobre Resistencia a los Antimicrobianos. Este grupo de trabajo tiene como objetivo abordar activamente la resistencia a los antimicrobianos y está coordinado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU ., la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y los Institutos Nacionales de Salud , así como otras agencias estadounidenses. [105] Un grupo de campaña de una organización no gubernamental es Keep Antibiotics Working . [106] En Francia, en 2002 se inició una campaña gubernamental "Los antibióticos no son automáticos" que condujo a una marcada reducción de las prescripciones innecesarias de antibióticos, especialmente en niños. [107]

La aparición de resistencia a los antibióticos ha provocado restricciones a su uso en el Reino Unido en 1970 (informe Swann 1969), y la Unión Europea ha prohibido el uso de antibióticos como agentes promotores del crecimiento desde 2003. [108] Además, varias organizaciones (incluida la La Organización Mundial de la Salud, la Academia Nacional de Ciencias y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU .) han abogado por restringir la cantidad de uso de antibióticos en la producción animal de alimentos. [109] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Sin embargo, comúnmente hay retrasos en las acciones regulatorias y legislativas para limitar el uso de antibióticos, atribuibles en parte a la resistencia a dicha regulación por parte de las industrias que usan o venden antibióticos, y al tiempo requerido para que la investigación pruebe los vínculos causales entre su uso y la resistencia a a ellos. Se propusieron dos proyectos de ley federales (S.742 [110] y HR 2562 [111] ) destinados a eliminar gradualmente el uso no terapéutico de antibióticos en animales destinados al consumo humano en los EE. UU., pero no fueron aprobados. [110] [111] Estos proyectos de ley fueron respaldados por organizaciones médicas y de salud pública, incluida la Asociación Estadounidense de Enfermeras Holísticas, la Asociación Médica Estadounidense y la Asociación Estadounidense de Salud Pública . [112] [113]

A pesar de las promesas de las empresas alimentarias y los restaurantes de reducir o eliminar la carne procedente de animales tratados con antibióticos, la compra de antibióticos para su uso en animales de granja ha aumentado cada año. [114]

Ha habido un uso extensivo de antibióticos en la cría de animales. En los Estados Unidos, la cuestión de la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos debido al uso de antibióticos en el ganado fue planteada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1977. En marzo de 2012, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Sur de Nueva York, fallando en una acción presentada por el Consejo de Defensa de Recursos Naturales y otros, ordenó a la FDA revocar las aprobaciones para el uso de antibióticos en el ganado, lo que violaba las regulaciones de la FDA. [115]

Los estudios han demostrado que los conceptos erróneos comunes sobre la eficacia y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. [116] [117]

Otras formas de daño asociado a los antibióticos incluyen anafilaxia , toxicidad de medicamentos, especialmente daño renal y hepático, y sobreinfecciones con organismos resistentes. También se sabe que los antibióticos afectan la función mitocondrial [118] y esto puede contribuir a la falla bioenergética de las células inmunes que se observa en la sepsis . [119] También alteran el microbioma del intestino, los pulmones y la piel, [120] lo que puede estar asociado con efectos adversos como la diarrea asociada a Clostridium difficile . Si bien los antibióticos pueden claramente salvar vidas en pacientes con infecciones bacterianas, su uso excesivo, especialmente en pacientes donde las infecciones son difíciles de diagnosticar, puede provocar daños a través de múltiples mecanismos. [98]

Historia

Antes de principios del siglo XX, los tratamientos para las infecciones se basaban principalmente en el folclore medicinal . Hace más de 2.000 años se describieron mezclas con propiedades antimicrobianas que se utilizaban en tratamientos de infecciones. [121] Muchas culturas antiguas, incluidos los antiguos egipcios y los antiguos griegos , utilizaban moho y materiales vegetales especialmente seleccionados para tratar infecciones . [122] [123] Se descubrió que las momias nubias estudiadas en la década de 1990 contenían niveles significativos de tetraciclina . Se conjeturaba que la cerveza elaborada en ese momento había sido la fuente. [124]

El uso de antibióticos en la medicina moderna comenzó con el descubrimiento de antibióticos sintéticos derivados de colorantes. [14] [125] [126] [127] [128] Se ha demostrado que varios aceites esenciales tienen propiedades antimicrobianas. [129] Además de esto, las plantas de las que se derivan estos aceites pueden usarse como agentes antimicrobianos especializados. [130]

Antibióticos sintéticos derivados de colorantes.

Arsfenamina, también conocida como salvarsan, descubierta en 1907 por Paul Ehrlich.

La quimioterapia con antibióticos sintéticos como ciencia y el desarrollo de antibacterianos comenzaron en Alemania con Paul Ehrlich a finales de la década de 1880. [14] Ehrlich notó que ciertos tintes colorearían células humanas, animales o bacterianas, mientras que otros no. Luego propuso la idea de que sería posible crear sustancias químicas que actuarían como un fármaco selectivo que se uniría a las bacterias y las mataría sin dañar al huésped humano. Después de examinar cientos de tintes contra varios organismos, en 1907, descubrió un fármaco útil desde el punto de vista medicinal, el primer compuesto organoarsénico antibacteriano sintético salvarsan , [14] [125] [126] ahora llamado arsfenamina.

Paul Ehrlich y Sahachiro Hata

Esto anunció la era del tratamiento antibacteriano que comenzó con el descubrimiento de una serie de antibióticos sintéticos derivados del arsénico por Alfred Bertheim y Ehrlich en 1907. [127] [128] Ehrlich y Bertheim habían experimentado con varios productos químicos derivados de tintes para tratar tripanosomiasis en ratones e infección por espiroquetas en conejos. Si bien sus primeros compuestos eran demasiado tóxicos, Ehrlich y Sahachiro Hata , un bacteriólogo japonés que trabajaba con Erlich en la búsqueda de un fármaco para tratar la sífilis , lograron el éxito con el compuesto número 606 en su serie de experimentos. En 1910, Ehrlich y Hata anunciaron su descubrimiento, al que llamaron fármaco "606", en el Congreso de Medicina Interna de Wiesbaden . [131] La empresa Hoechst comenzó a comercializar el compuesto a finales de 1910 con el nombre de Salvarsan, ahora conocido como arsfenamina . [131] El fármaco se utilizó para tratar la sífilis en la primera mitad del siglo XX. En 1908, Ehrlich recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus contribuciones a la inmunología . [132] Hata fue nominado al Premio Nobel de Química en 1911 y al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1912 y 1913. [133]

La primera sulfonamida y el primer fármaco antibacteriano sistémicamente activo, Prontosil , fue desarrollado por un equipo de investigación dirigido por Gerhard Domagk en 1932 o 1933 en los Laboratorios Bayer del conglomerado IG Farben en Alemania, [128] [134] [126] para lo cual Domagk recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1939. [135] La sulfanilamida, el fármaco activo de Prontosil, no era patentable porque ya se utilizaba en la industria de los tintes desde hacía algunos años. [134] Prontosil tuvo un efecto relativamente amplio contra los cocos grampositivos , pero no contra las enterobacterias . Su éxito estimuló rápidamente la investigación. El descubrimiento y desarrollo de esta sulfonamida abrió la era de los antibacterianos. [136] [137]

Penicilina y otros antibióticos naturales.

Penicilina , descubierta por Alexander Fleming en 1928

Desde finales del siglo XIX se han informado observaciones sobre el crecimiento de algunos microorganismos que inhiben el crecimiento de otros microorganismos. Estas observaciones de antibiosis entre microorganismos llevaron al descubrimiento de antibacterianos naturales. Como observó Louis Pasteur , "si pudiéramos intervenir en el antagonismo observado entre algunas bacterias, esto ofrecería quizás las mayores esperanzas terapéuticas". [138]

En 1874, el médico Sir William Roberts observó que los cultivos del moho Penicillium glaucum que se utiliza en la elaboración de algunos tipos de queso azul no presentaban contaminación bacteriana. [139]

En 1895 Vincenzo Tiberio , médico italiano, publicó un artículo sobre el poder antibacteriano de algunos extractos de moho. [140]

En 1897, el estudiante de doctorado Ernest Duchesne presentó una disertación, " Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes " (Contribución al estudio de la competencia vital en los microorganismos: antagonismo entre mohos y microbios), [141] el primer trabajo académico conocido que considera las capacidades terapéuticas de los mohos resultantes de su actividad antimicrobiana. En su tesis, Duchesne propuso que las bacterias y los mohos libran una batalla perpetua por la supervivencia. Duchesne observó que E. coli fue eliminada por Penicillium glaucum cuando ambos crecieron en el mismo cultivo. También observó que cuando inoculó a animales de laboratorio dosis letales de bacilos tifoideos junto con Penicillium glaucum , los animales no contrajeron tifoidea. El servicio militar de Duchesne después de obtener su título le impidió realizar más investigaciones. [142] Duchesne murió de tuberculosis , una enfermedad que ahora se trata con antibióticos. [142]

En 1928, Sir Alexander Fleming postuló la existencia de la penicilina , una molécula producida por ciertos mohos que mata o detiene el crecimiento de ciertos tipos de bacterias. Fleming estaba trabajando en un cultivo de bacterias que causan enfermedades cuando notó las esporas de un moho verde, Penicillium rubens , [143] en una de sus placas de cultivo . Observó que la presencia del moho mataba o impedía el crecimiento de las bacterias. [144] Fleming postuló que el moho debe secretar una sustancia antibacteriana, a la que llamó penicilina en 1928. Fleming creía que sus propiedades antibacterianas podrían explotarse para la quimioterapia. Inicialmente caracterizó algunas de sus propiedades biológicas e intentó utilizar una preparación cruda para tratar algunas infecciones, pero no pudo continuar con su desarrollo sin la ayuda de químicos capacitados. [145] [146]

Ernst Chain , Howard Florey y Edward Abraham lograron purificar la primera penicilina, la penicilina G , en 1942, pero no estuvo ampliamente disponible fuera del ejército aliado antes de 1945. Más tarde, Norman Heatley desarrolló la técnica de retroextracción para purificar eficientemente la penicilina a granel. . La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Abraham en 1942 [147] y luego confirmada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945. La penicilina purificada mostró una potente actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias y tenía baja toxicidad en humanos. Además, a diferencia de las sulfonamidas sintéticas, su actividad no fue inhibida por componentes biológicos como el pus . (ver más abajo) El desarrollo de la penicilina generó un renovado interés en la búsqueda de compuestos antibióticos con eficacia y seguridad similares. [148] Por su exitoso desarrollo de la penicilina, que Fleming había descubierto accidentalmente pero no pudo desarrollar él mismo, como fármaco terapéutico, Chain y Florey compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1945 con Fleming. [149]

Florey le dio crédito a René Dubos por ser pionero en el enfoque de búsqueda deliberada y sistemática de compuestos antibacterianos, lo que condujo al descubrimiento de la gramicidina y revivió la investigación de Florey sobre la penicilina. [150] En 1939, coincidiendo con el inicio de la Segunda Guerra Mundial , Dubos había informado del descubrimiento del primer antibiótico de origen natural, la tirotricina , un compuesto de 20% de gramicidina y 80% de tirocidina , de Bacillus brevis . Fue uno de los primeros antibióticos fabricados comercialmente y resultó muy eficaz en el tratamiento de heridas y úlceras durante la Segunda Guerra Mundial. [150] La gramicidina, sin embargo, no pudo usarse sistémicamente debido a su toxicidad. La tirocidina también resultó demasiado tóxica para uso sistémico. Los resultados de la investigación obtenidos durante ese período no fueron compartidos entre el Eje y las potencias aliadas durante la Segunda Guerra Mundial y el acceso fue limitado durante la Guerra Fría . [151]

Finales del siglo XX

A mediados del siglo XX, el número de nuevas sustancias antibióticas introducidas para uso médico aumentó significativamente. De 1935 a 1968 se lanzaron 12 nuevas clases. Sin embargo, después de esto, el número de nuevas clases disminuyó notablemente, y sólo se introdujeron dos nuevas clases entre 1969 y 2003. [152]

Tubería de antibióticos

Tanto la OMS como la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas informan que la débil línea de antibióticos no se corresponde con la creciente capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia. [153] [154] El informe de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas señaló que la cantidad de nuevos antibióticos aprobados para su comercialización por año había estado disminuyendo e identificó siete antibióticos contra los bacilos gramnegativos que actualmente se encuentran en ensayos clínicos de fase 2 o 3 . Sin embargo, estos fármacos no abordaron todo el espectro de resistencia de los bacilos gramnegativos. [155] [156] Según la OMS, cincuenta y una nuevas entidades terapéuticas: antibióticos (incluidas combinaciones), se encuentran en ensayos clínicos de fase 1-3 en mayo de 2017. [153] Los antibióticos dirigidos a patógenos grampositivos resistentes a múltiples fármacos siguen siendo un alto prioridad. [157] [153]

Algunos antibióticos han recibido autorización de comercialización en los últimos siete años. La cefalosporina ceftarolina y los lipoglucopéptidos oritavancina y telavancina han sido aprobados para el tratamiento de la infección bacteriana aguda de la piel y las estructuras de la piel y la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. [158] El lipoglicopéptido dalbavancina y la oxazolidinona tedizolid también han sido aprobados para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y las estructuras de la piel. El primero de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos de espectro reducido , la fidaxomicina, ha sido aprobado para el tratamiento de la colitis por C. difficile . [158] Las nuevas combinaciones de inhibidores de cefalosporina-lactamasa también aprobadas incluyen ceftazidima-avibactam y ceftolozano-avibactam para infecciones complicadas del tracto urinario e infecciones intraabdominales. [158]

Las posibles mejoras incluyen la aclaración de las regulaciones de ensayos clínicos por parte de la FDA. Además, unos incentivos económicos adecuados podrían persuadir a las empresas farmacéuticas a invertir en este esfuerzo. [156] En los EE.UU., la Ley de Desarrollo de Antibióticos para Avanzar en el Tratamiento del Paciente (ADAPT) se introdujo con el objetivo de acelerar el desarrollo de antibióticos para combatir la creciente amenaza de las "superbacterias". Según esta ley, la FDA puede aprobar antibióticos y antifúngicos para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales basándose en ensayos clínicos más pequeños. Los CDC monitorearán el uso de antibióticos y la resistencia emergente, y publicarán los datos. El proceso de etiquetado de antibióticos de la FDA, 'Criterios interpretativos de pruebas de susceptibilidad para organismos microbianos' o 'puntos de corte', proporcionará datos precisos a los profesionales de la salud. [162] Según Allan Coukell, director senior de programas de salud de The Pew Charitable Trusts, "al permitir que los desarrolladores de medicamentos dependan de conjuntos de datos más pequeños y aclarar la autoridad de la FDA para tolerar un mayor nivel de incertidumbre para estos medicamentos al establecer una relación riesgo/beneficio Según nuestros cálculos, ADAPT haría que los ensayos clínicos fueran más factibles". [163]

Reponer la cartera de antibióticos y desarrollar otras terapias nuevas

Debido a que siguen apareciendo y propagándose cepas bacterianas resistentes a los antibióticos, existe una necesidad constante de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos. Las estrategias actuales incluyen enfoques tradicionales basados ​​en la química, como el descubrimiento de fármacos basados ​​en productos naturales , [164] [165] enfoques más nuevos basados ​​en la química, como el diseño de fármacos , [166] [167] enfoques tradicionales basados ​​en la biología, como la terapia con inmunoglobulinas , [ 168] [169] y enfoques experimentales basados ​​en biología como la terapia con fagos , [170] [171] trasplantes de microbiota fecal , [168] [172] tratamientos basados ​​en ARN antisentido , [168] [169] y tratamientos basados ​​en CRISPR-Cas9 tratos. [168] [169] [173]

Descubrimiento de antibióticos basados ​​en productos naturales

Se están examinando bacterias, hongos, plantas, animales y otros organismos en busca de nuevos antibióticos. [165]

La mayoría de los antibióticos que se utilizan actualmente son productos naturales o derivados de productos naturales, [165] [174] y bacterianos , [175] [176] fúngicos , [164] [177] vegetales [178] [179 ] [180] [181 ] y extractos animales [164] [182] se están analizando en la búsqueda de nuevos antibióticos. Los organismos pueden seleccionarse para realizar pruebas basándose en fundamentos ecológicos , etnomédicos , genómicos o históricos . [165] Las plantas medicinales , por ejemplo, se analizan basándose en que son utilizadas por los curanderos tradicionales para prevenir o curar infecciones y, por lo tanto, pueden contener compuestos antibacterianos. [183] ​​[184] Además, las bacterias del suelo se analizan sobre la base de que, históricamente, han sido una fuente muy rica de antibióticos (con entre el 70 y el 80% de los antibióticos en uso actual derivados de los actinomicetos ). [165] [185]

Además de analizar los productos naturales para determinar su actividad antibacteriana directa, a veces se analiza su capacidad para suprimir la resistencia y la tolerancia a los antibióticos . [184] [186] Por ejemplo, algunos metabolitos secundarios inhiben las bombas de eflujo de fármacos , lo que aumenta la concentración de antibiótico capaz de alcanzar su objetivo celular y disminuye la resistencia bacteriana al antibiótico. [184] [187] Los productos naturales conocidos por inhibir las bombas de eflujo bacteriano incluyen el alcaloide lisergol , [188] los carotenoides capsantina y capsorubina , [189] y los flavonoides rotenona y crisina . [189] Se ha demostrado que otros productos naturales, esta vez metabolitos primarios en lugar de metabolitos secundarios, erradican la tolerancia a los antibióticos. Por ejemplo, la glucosa , el manitol y la fructosa reducen la tolerancia a los antibióticos en Escherichia coli y Staphylococcus aureus , haciéndolos más susceptibles a la destrucción por los antibióticos aminoglucósidos . [186]

También se pueden analizar los productos naturales para determinar su capacidad de suprimir los factores de virulencia bacteriana . Los factores de virulencia son moléculas, estructuras celulares y sistemas reguladores que permiten a las bacterias evadir las defensas inmunitarias del cuerpo (p. ej. , ureasa , estafiloxantina ), moverse hacia células humanas, adherirse a ellas y/o invadirlas (p. ej., pelos tipo IV , adhesinas , internalinas ), coordinar la activación de genes de virulencia (por ejemplo, quorum sensing ), y causan enfermedades (por ejemplo, exotoxinas ). [168] [181] [190] [191] [192] Ejemplos de productos naturales con actividad antivirulencia incluyen el flavonoide galato de epigalocatequina (que inhibe la listeriolisina O ), [190] la quinona tetrangomicina (que inhibe la estafiloxantina), [191] y el sesquiterpeno zerumbone (que inhibe la motilidad de Acinetobacter baumannii ). [193]

Terapia de inmunoglobulina

Los anticuerpos ( inmunoglobulina antitetánica ) se han utilizado en el tratamiento y la prevención del tétanos desde la década de 1910, [194] y este enfoque sigue siendo una forma útil de controlar las enfermedades bacterianas. El anticuerpo monoclonal bezlotoxumab , por ejemplo, ha sido aprobado por la FDA y la EMA de EE. UU. para la infección recurrente por Clostridium difficile , y se están desarrollando otros anticuerpos monoclonales (por ejemplo, AR-301 para el tratamiento complementario de la neumonía asociada a ventilador por S. aureus ). Los tratamientos con anticuerpos actúan uniéndose y neutralizando las exotoxinas bacterianas y otros factores de virulencia. [168] [169]

Terapia con fagos

Fago inyectando su genoma en una bacteria. Se producirá replicación viral y lisis de células bacterianas. [195]

La terapia con fagos está bajo investigación como método para tratar cepas de bacterias resistentes a los antibióticos. La terapia con fagos implica infectar patógenos bacterianos con virus . Los bacteriófagos y su variedad de huéspedes son extremadamente específicos para determinadas bacterias, por lo que, a diferencia de los antibióticos, no alteran la microbiota intestinal del organismo huésped . [196] Los bacteriófagos, también conocidos como fagos, infectan y matan bacterias principalmente durante los ciclos líticos. [196] [195] Los fagos insertan su ADN en la bacteria, donde se transcribe y se utiliza para producir nuevos fagos, después de lo cual la célula se lisará y liberará nuevos fagos que pueden infectar y destruir más bacterias de la misma cepa. [195] La alta especificidad de los fagos protege a las bacterias "buenas" de la destrucción. [197]

Sin embargo, también existen algunas desventajas en el uso de bacteriófagos. Los bacteriófagos pueden albergar factores de virulencia o genes tóxicos en sus genomas y, antes de su uso, puede ser prudente identificar genes con similitud con factores de virulencia o toxinas conocidos mediante secuenciación genómica. Además, la administración oral e intravenosa de fagos para la erradicación de infecciones bacterianas plantea un riesgo de seguridad mucho mayor que la aplicación tópica. Además, existe la preocupación adicional de que haya respuestas inmunitarias inciertas a estos grandes cócteles antigénicos. [ cita necesaria ]

Existen considerables obstáculos regulatorios que deben superarse para este tipo de terapias. [196] A pesar de los numerosos desafíos, el uso de bacteriófagos como reemplazo de los agentes antimicrobianos contra patógenos MDR que ya no responden a los antibióticos convencionales sigue siendo una opción atractiva. [196] [198]

Trasplantes de microbiota fecal

Los trasplantes de microbiota fecal son un tratamiento experimental para la infección por C. difficile . [168]

Los trasplantes de microbiota fecal implican la transferencia de la microbiota intestinal completa de un donante humano sano (en forma de heces ) a pacientes con infección por C. difficile . Aunque este procedimiento no ha sido aprobado oficialmente por la FDA de EE. UU ., su uso está permitido bajo algunas condiciones en pacientes con infección por C. difficile resistente a los antibióticos . Las tasas de curación rondan el 90% y se está trabajando para desarrollar bancos de heces , productos estandarizados y métodos de administración oral . [168] El trasplante de microbiota fecal también se ha utilizado más recientemente para las enfermedades inflamatorias del intestino. [199]

Tratamientos basados ​​en ARN antisentido

El tratamiento basado en ARN antisentido (también conocido como terapia de silenciamiento génico) implica (a) identificar genes bacterianos que codifican proteínas esenciales (p. ej., los genes acpP , lpxC y rpsJ de Pseudomonas aeruginosa ), (b) sintetizar ARN monocatenario que sea complementario al ARNm que codifica estas proteínas esenciales y (c) entregar el ARN monocatenario al sitio de infección utilizando péptidos o liposomas que penetran en las células . Luego, el ARN antisentido se hibrida con el ARNm bacteriano y bloquea su traducción a la proteína esencial. Se ha demostrado que el tratamiento basado en ARN antisentido es eficaz en modelos in vivo de neumonía por P. aeruginosa . [168] [169]

Además de silenciar genes bacterianos esenciales, el ARN antisentido se puede utilizar para silenciar genes bacterianos responsables de la resistencia a los antibióticos. [168] [169] Por ejemplo, se ha desarrollado ARN antisentido que silencia el gen mecA de S. aureus (el gen que codifica la proteína 2a de unión a penicilina modificada y hace que las cepas de S. aureus sean resistentes a la meticilina ). Se ha demostrado que el ARN antisentido dirigido al ARNm de mecA restablece la susceptibilidad de los estafilococos resistentes a la meticilina a la oxacilina en estudios tanto in vitro como in vivo . [169]

Tratamientos basados ​​en CRISPR-Cas9

A principios de la década de 2000, se descubrió un sistema que permite a las bacterias defenderse de los virus invasores. El sistema, conocido como CRISPR-Cas9, consta de (a) una enzima que destruye el ADN (la nucleasa Cas9 ) y (b) las secuencias de ADN de invasores virales encontrados previamente ( CRISPR ). Estas secuencias de ADN viral permiten que la nucleasa se dirija al ADN extraño (viral) en lugar del propio (bacteriano). [200]

Aunque la función de CRISPR-Cas9 en la naturaleza es proteger a las bacterias, las secuencias de ADN en el componente CRISPR del sistema se pueden modificar para que la nucleasa Cas9 se dirija a genes de resistencia bacteriana o genes de virulencia bacteriana en lugar de genes virales. Luego, el sistema CRISPR-Cas9 modificado se puede administrar a patógenos bacterianos utilizando plásmidos o bacteriófagos. [168] [169] Este enfoque se ha utilizado con éxito para silenciar la resistencia a los antibióticos y reducir la virulencia de E. coli enterohemorrágica en un modelo de infección in vivo . [169]

Reducir la presión de selección para la resistencia a los antibióticos

Proporción de población que utilizó instalaciones sanitarias gestionadas de forma segura en 2015. [201]

Además de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos, es importante reducir la presión de selección para la aparición y propagación de resistencia a los antibióticos . Las estrategias para lograr esto incluyen medidas de control de infecciones bien establecidas, como la mejora de la infraestructura (por ejemplo, viviendas menos hacinadas), [202] [203] un mejor saneamiento (por ejemplo, agua potable y alimentos) [204] [205] y desarrollo de vacunas, [171 ] otros enfoques, como la administración de antibióticos , [206] [207] y enfoques experimentales, como el uso de prebióticos y probióticos para prevenir infecciones. [208] [209] [210] [211] Se propone el ciclo de antibióticos, en el que los médicos alternan los antibióticos para tratar enfermedades microbianas, pero estudios recientes revelaron que tales estrategias son ineficaces contra la resistencia a los antibióticos. [212] [213]

Vacunas

Las vacunas se basan en la modulación o el aumento inmunológico . La vacunación excita o refuerza la competencia inmune de un huésped para protegerse de la infección, lo que lleva a la activación de macrófagos , la producción de anticuerpos , inflamación y otras reacciones inmunes clásicas. Las vacunas antibacterianas han sido responsables de una reducción drástica de las enfermedades bacterianas globales. [214] Las vacunas elaboradas a partir de lisados ​​o células enteras atenuadas han sido reemplazadas en gran medida por vacunas libres de células, menos reactógenas, que consisten en componentes purificados, incluidos polisacáridos capsulares y sus conjugados, y portadores de proteínas, así como toxinas (toxoides) y proteínas inactivadas. [215]

Ver también

Referencias

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