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Carbapenem

Estructura principal de un carbapenem.

Los carbapenémicos son una clase de agentes antibióticos muy eficaces que se utilizan con mayor frecuencia para el tratamiento de infecciones bacterianas graves . Esta clase de antibióticos generalmente se reserva para infecciones bacterianas multirresistentes (MDR) conocidas o sospechadas. Al igual que las penicilinas y las cefalosporinas , los carbapenémicos son miembros de la clase de antibióticos betalactámicos , que matan las bacterias uniéndose a las proteínas fijadoras de penicilina , inhibiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos agentes exhiben individualmente un espectro de actividad más amplio en comparación con la mayoría de las cefalosporinas y penicilinas. Además, los carbapenémicos no suelen verse afectados por la resistencia emergente a los antibióticos , ni siquiera a otros betalactámicos. [ cita médica necesaria ]

Los antibióticos carbapenémicos se desarrollaron originalmente en Merck & Co. a partir del carbapenémico tienamicina , un producto derivado naturalmente de Streptomyces Cattleya . [1] [2] En los últimos años ha surgido preocupación por las crecientes tasas de resistencia a los carbapenémicos, ya que existen pocas opciones terapéuticas para tratar infecciones causadas por bacterias resistentes a los carbapenémicos (como Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias resistentes a los carbapenémicos [3] ). . [4] [5] [6]

Usos médicos

Infecciones intraabdominales

El carbapenem ertapenem es uno de varios agentes de primera línea recomendados por la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas para el tratamiento empírico de infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. En esta población no se recomiendan los agentes con actividad antipseudomonas, incluidos doripenem , imipenem y meropenem . Doripenem, imipenem y meropenem se recomiendan para infecciones abdominales de alto riesgo adquiridas en la comunidad y para infecciones abdominales adquiridas en el hospital. [7]

Infecciones complicadas del tracto urinario

Una revisión sistemática de 2015 encontró poca evidencia que respalde la identificación del mejor régimen antimicrobiano para las infecciones complicadas del tracto urinario , pero identificó tres ensayos de alta calidad que respaldan altas tasas de curación con doripenem, incluso en pacientes con infecciones por E. coli resistentes a levofloxacina . [8]

Neumonía

Los carbapenemes imipenem y meropenem son recomendados por la Sociedad Torácica Estadounidense y la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas como una de varias opciones de terapia de primera línea para personas con neumonía hospitalaria de aparición tardía o asociada a ventilador , especialmente cuando se detectan Pseudomonas , Acinetobacter o Se sospecha que las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido son patógenos. Se recomienda la terapia combinada, generalmente con un aminoglucósido , para las infecciones por Pseudomonas para evitar el desarrollo de resistencia durante el tratamiento. [9]

Los carbapenémicos se utilizan con menos frecuencia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, ya que las cepas adquiridas en la comunidad de los patógenos responsables más comunes ( Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzaezae , bacterias atípicas y Enterobactericeace) suelen ser susceptibles a agentes de espectro más estrecho y/o administrados por vía oral. como fluoroquinolonas , amoxicilina o azitromicina . Imipenem y meropenem son útiles en casos en los que se sospecha que P. aeruginosa es un patógeno. [10]

Infecciones del torrente sanguíneo

Un metaanálisis de 2015 concluyó que la combinación anti-pseudomonas penicilina-inhibidor de beta-lactamasa piperacilina-tazobactam da resultados equivalentes al tratamiento con un carbapenem en pacientes con sepsis. [11] En 2015, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomendó piperacilina-tazobactam como terapia de primera línea para el tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo en pacientes con cáncer neutropénico. [12]

Para las infecciones del torrente sanguíneo que se sabe se deben a enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido , los carbapenémicos son superiores a los tratamientos alternativos. [13]

Espectro de actividad

Los carbapenémicos exhiben una actividad de amplio espectro contra bacterias gramnegativas y una actividad algo más estrecha contra bacterias grampositivas . Para el tratamiento empírico de infecciones antes de la identificación del patógeno responsable, a menudo se combinan con un segundo fármaco que tiene un espectro de actividad grampositivo más amplio. [ cita necesaria ]

Patógenos gramnegativos

El espectro de actividad de los carbapenémicos imipenem, doripenem y meropenem incluye la mayoría de las especies de Enterobacteriaceae , incluidas Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii , Proteus mirabilis y Serratia marcescens . La actividad se mantiene frente a la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae que son resistentes a las cefalosporinas debido a la producción de beta-lactamasas de espectro extendido . Imipenem, doripenem y meropenem también presentan buena actividad contra la mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa y especies de Acinetobacter . La actividad observada contra estos patógenos es especialmente valorada ya que son intrínsecamente resistentes a muchas otras clases de antibióticos. [4]

Patógenos grampositivos

El espectro de actividad de los carbapenémicos contra las bacterias grampositivas es bastante amplio, pero no tan excepcional como en el caso de las bacterias gramnegativas. Se observa buena actividad contra cepas de especies de Staphylococcus sensibles a la meticilina , pero muchos otros antibióticos brindan cobertura para tales infecciones. También se observa buena actividad para la mayoría de las especies de Streptococcus , incluidas las cepas resistentes a la penicilina. Los carbapenémicos no son muy activos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ni contra la mayoría de las infecciones enterocócicas porque los carbapenémicos no se unen a la proteína fijadora de penicilina utilizada por estos patógenos. [4]

Otro

Los carbapenémicos generalmente presentan buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis . Al igual que otros antibióticos betalactámicos, carecen de actividad contra bacterias atípicas, que no tienen pared celular y, por tanto, no se ven afectadas por los inhibidores de la síntesis de la pared celular. [4]

Contraindicaciones

Los carbapenémicos están contraindicados en pacientes con reacciones alérgicas previas a los antibióticos betalactámicos. Además, como las formulaciones intramusculares de ertapenem e imipenem están formuladas con lidocaína , la formulación intramuscular de estos dos fármacos está contraindicada en pacientes con reacciones adversas previas a la lidocaína. [14] [15] Además, los carbapenémicos también están contraindicados en pacientes que toman ácido valproico para las convulsiones, ya que se ha demostrado que disminuye las concentraciones de ácido valproico hasta en un 90%. [dieciséis]

Efectos adversos

Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves y ocasionalmente fatales en personas tratadas con carbapenémicos. [17] Las convulsiones son una toxicidad limitante de la dosis tanto para imipenem como para meropenem. [18] La diarrea relacionada con Clostridium difficile puede ocurrir en personas tratadas con carbapenémicos u otros antibióticos de amplio espectro. [19] Las personas alérgicas a la penicilina pueden desarrollar una sensibilidad cruzada a los carbapenémicos. [20]

Ejemplos

Aprobado para uso clínico.

No aprobado/experimental

Resistencia bacteriana

enterobacterias

Las enterobacterias son patógenos comunes responsables de infecciones del tracto urinario, [31] [32] infecciones abdominales, [33] y neumonía adquirida en el hospital. [9] La resistencia a los betalactámicos en estos patógenos se debe más comúnmente a la expresión de enzimas betalactamasas. [34]

Entre 2007 y 2011, el porcentaje de aislamientos de Escherichia coli de hospitales canadienses que producen betalactamasas de espectro extendido (BLEE) aumentó del 3,4% al 4,1%; entre los aislados de Klebsiella pneumoniae los productores de BLEE aumentaron del 1,5% al ​​4,0%. Estas cepas son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación que se desarrollaron para el tratamiento de enterobacterias productoras de beta lactamasas y los carbapenémicos generalmente se consideran el tratamiento de elección. [35] Más recientemente, muchos países han experimentado un aumento dramático en la prevalencia de enterobacterias que producen BLEE y carbapenemasas como la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC). En 2013, el 70% de los aislados griegos de Klebsiella pneumoniae son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación y el 60% son resistentes a los carbapenémicos. [36] La creciente prevalencia y dificultad de tratar estas enterobacterias resistentes a múltiples medicamentos ha llevado a un renacimiento del uso de antibióticos como la colistina , que se descubrió en la década de 1950 pero rara vez se usó hasta hace poco debido a niveles poco atractivos de toxicidad. [37]

La prevalencia de enterobacterias resistentes a carbapenémicos en unidades de cuidados intensivos pediátricos (El Cairo, Egipto) fue del 24 % y se detectaron varios genes de carbapenemasas en el 80 % de las enterobacterias resistentes a carbapenémicos con predominio de bla OXA-48. [38]

Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii

Las infecciones causadas por las bacterias gramnegativas no fermentadoras Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanni se encuentran con mayor frecuencia en personas hospitalizadas. Estas bacterias exhiben un nivel inusualmente alto de resistencia intrínseca a los antibióticos debido a la expresión de una amplia gama de mecanismos de resistencia. Los antibióticos cruzan la membrana externa de Pseudomonas y Acinetobacter aproximadamente 100 veces más lentamente que la membrana externa de Enterobacteriaceae , debido en parte a su uso de porinas que pueden adoptar una conformación con un canal de entrada muy restringido. Además, los niveles de porina pueden estar regulados a la baja en respuesta a la exposición a antibióticos. Las moléculas de antibióticos que atraviesan con éxito los canales de porina pueden eliminarse mediante bombas de eflujo. La regulación negativa de la porina OprD2 contribuye de manera importante a la resistencia al imipenem. [39]

Al igual que las Enterobacteriaceae , Pseudomonas y Acinetobacter pueden expresar una amplia gama de enzimas desactivadoras de antibióticos, incluidas las beta lactamasas. Pseudomonas produce una beta lactamasa inducible de amplio espectro, AmpC, que se produce en respuesta a la exposición a betalactámicos. La combinación de expresión inducible de AmpC, mala permeabilidad de la membrana y bombas de eflujo hacen que Pseudomonas sea resistente a la mayoría de los betalactámicos. La eficacia clínica de los carbapenémicos en la infección por Pseudomonas surge en parte porque, si bien son fuertes inductores de AmpC, son sustratos deficientes. La identificación de cepas de Pseudomonas que producen beta lactamasas capaces de escindir carbapenémicos, como la metalo beta lactamasa de Nueva Delhi, ha generado una creciente preocupación sobre la posibilidad de una era de infecciones por Pseudomonas intratables. [40]

Estructura

En términos de estructura, los carbapenémicos son muy similares a las penicilinas ( penams ), pero el átomo de azufre en la posición 1 de la estructura ha sido reemplazado por un átomo de carbono y se ha introducido una insaturación ; de ahí el nombre del grupo, el carbapenémicos .​

Grupos

Los carbapenémicos se dividen además en grupos, siendo el ertapenem el único miembro del grupo 1. Los carbapenémicos del grupo 2 (imipenem, meropenem y doripenem) se identifican por su eficacia con respecto a bacterias gramnegativas multirresistentes ( MDRGN ), como las especies Pseudomonas y Acinetobacter. . [41]

Biosíntesis

Se cree que los carbapenémicos comparten sus primeros pasos biosintéticos en los que se forma el sistema de anillos centrales. La malonil-CoA se condensa con glutamato-5-semialdehído con la formación simultánea del anillo de cinco miembros. A continuación, una β-lactama sintetasa utiliza ATP para formar la β-lactama y el núcleo de carbapenam saturado . Una mayor oxidación e inversión del anillo proporciona el carbapenem básico [ cita necesaria ] .

Administración

Debido a su espectro ampliado, al deseo de evitar la generación de resistencias y al hecho de que, en general, tienen una escasa biodisponibilidad oral, se administran por vía intravenosa en el ámbito hospitalario para infecciones más graves. Sin embargo, se están realizando investigaciones para desarrollar un carbapenem oral eficaz. [42]

Ver también

Referencias

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enlaces externos