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Gramicidina

La gramicidina , también llamada gramicidina D , es una mezcla de antibióticos ionofóricos , gramicidina A , B y C , que constituyen aproximadamente el 80 %, 5 % y 15 % de la mezcla, respectivamente. Cada uno tiene 2 isoformas , por lo que la mezcla tiene 6 tipos diferentes de moléculas de gramicidina. Se pueden extraer de las bacterias del suelo Brevibacillus brevis . Las gramicidinas son péptidos lineales con 15 aminoácidos . [2] Esto contrasta con la gramicidina S no relacionada , que es un péptido cíclico.

Usos médicos

Las gramicidinas funcionan como antibióticos contra bacterias grampositivas como Bacillus subtilis y Staphylococcus aureus , pero no bien contra bacterias gramnegativas como E. coli . [3]

Las gramicidinas se utilizan en pastillas medicinales para el dolor de garganta y en medicamentos tópicos para tratar heridas infectadas. Las gramicidinas a menudo se mezclan con otros antibióticos como tirocidina y antisépticos . [4] Las gramicidinas también se utilizan en gotas para los ojos para infecciones oculares bacterianas. En gotas, a menudo se mezclan con otros antibióticos como polimixina B o neomicina . Múltiples antibióticos aumentan la eficacia contra diversas cepas de bacterias. [5] Estas gotas para los ojos también se utilizan para tratar infecciones oculares de animales, como los caballos. [6]

Historia

En 1939, René Dubos aisló la sustancia tirotricina . [7] [8] Más tarde se demostró que era una mezcla de gramicidina y tirocidina . Estos fueron los primeros antibióticos que se fabricaron comercialmente. [8] La letra " D" de la gramicidina D es la abreviatura de "Dubos", [9] y se inventó para diferenciar la mezcla de la gramicidina S. [10]

En 1964, Reinhard Sarges y Bernhad Witkop determinaron la secuencia de la gramicidina A. [11] [12]

En 1971, DW Urry propuso la estructura dimérica cabeza a cabeza de las gramicidinas. [13]

En 1993, se determinó la estructura del dímero cabeza a cabeza de gramicidina en micelas y bicapas lipídicas mediante RMN en solución y en estado sólido . [14]

Estructura y química

Las gramicidinas A, B y C son péptidos no ribosómicos , por lo que no tienen genes . Consisten en 15 L- y D-aminoácidos. Su secuencia de aminoácidos es: [2]

formilo -L- X -Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L- Y -D -Leu-L- Trp-D-Leu-L-Trp- etanolamina

Y es L- triptófano en gramicidina A, L- fenilalanina en B y L- tirosina en C. X determina la isoforma . X es L- valina o L- isoleucina ; en mezclas de gramicidinas naturales de A, B y C, aproximadamente el 5% del total de gramicidinas son isoformas de isoleucina. [2]

Hélices de gramicidina. Dobles hélices antiparalelas (izquierda) y paralelas y el dímero de hélice presentes en las bicapas lipídicas. C y N son terminales C y N. [12]

Las gramicidinas forman hélices. El patrón alterno de aminoácidos D y L es importante para la formación de estas estructuras. Las hélices se presentan con mayor frecuencia como dímeros cabeza a cabeza . Las 2 gramicidinas también pueden formar dobles hélices antiparalelas o paralelas, especialmente en disolventes orgánicos. Los dímeros son lo suficientemente largos para abarcar las bicapas lipídicas celulares y, por lo tanto, funcionan como ionóforos del tipo canal iónico . [12]

La mezcla de gramicidina es un sólido cristalino. Su solubilidad en agua es mínima, 6 mg/L, y puede formar suspensiones coloidales . Es soluble en pequeños alcoholes , ácido acético , piridina , poco soluble en acetona y dioxano , y prácticamente insoluble en dietiléter e hidrocarburos . [1]

Efecto farmacológico

Las gramicidinas son ionóforos . Sus dímeros forman poros similares a canales iónicos en las membranas celulares y orgánulos celulares de bacterias y células animales. [15] Los iones monovalentes inorgánicos , como el potasio (K + ) y el sodio (Na + ), pueden viajar a través de estos poros libremente mediante difusión . Esto destruye las diferencias vitales en la concentración de iones, es decir, los gradientes de iones , entre las membranas, matando así a la célula mediante diversos efectos. Por ejemplo, la fuga de iones en las mitocondrias detiene la producción de ATP mitocondrial en células con mitocondrias. [dieciséis]

Las gramicidinas se pueden utilizar como antibióticos tópicos en dosis bajas, aunque son potencialmente letales para las células humanas. Las bacterias mueren en concentraciones de gramicidina más bajas que las células humanas. [3] Las gramicidinas no se utilizan internamente, ya que su ingesta importante puede provocar hemólisis y ser tóxicas para el hígado, los riñones, las meninges y el sistema olfativo, entre otros efectos. [dieciséis]

Referencias

  1. ^ abc Budavari S (1996). El índice Merck: una enciclopedia de productos químicos, fármacos y productos biológicos (12ª ed.). Merck. pag. 712.ISBN​ 0911910123. OCLC  34552962.
  2. ^ abc Kessler N, Schuhmann H, Morneweg S, Linne U, Marahiel MA (febrero de 2004). "La gramicidina pentadecapéptido lineal está ensamblada por cuatro péptidos sintetasas no ribosómicas multimodulares que comprenden 16 módulos con 56 dominios catalíticos". La Revista de Química Biológica . 279 (9): 7413–9. doi : 10.1074/jbc.M309658200 . PMID  14670971.
  3. ^ ab Wang F, Qin L, Pace CJ, Wong P, Malonis R, Gao J (enero de 2012). "Gramicidina A solubilizada como posibles antibióticos sistémicos". ChemBioChem . 13 (1): 51–5. doi :10.1002/cbic.201100671. PMID  22113881. S2CID  4906040.
  4. ^ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (diciembre de 2018). "Eficacia y seguridad de una pastilla triple activa para el dolor de garganta en el tratamiento de pacientes con faringitis aguda: resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y de grupos paralelos (DoriPha)". Revista Internacional de Práctica Clínica . 72 (12): e13272. doi :10.1111/ijcp.13272. PMC 6282512 . PMID  30329199. 
  5. ^ Bosscha MI, van Dissel JT, Kuijper EJ, Swart W, Jager MJ (enero de 2004). "La eficacia y seguridad de la polimixina B, neomicina y gramicidina tópicas para el tratamiento de presunta ulceración corneal bacteriana". La Revista Británica de Oftalmología . 88 (1): 25–8. doi :10.1136/bjo.88.1.25. PMC 1771930 . PMID  14693766. 
  6. ^ Gilger BC, Allbaugh RA (2011). Oftalmología equina (2ª ed.). Elsevier Saunders. págs.111, 190. ISBN 9781437708462.
  7. ^ Dubos RJ (junio de 1939). "Estudios sobre un agente bactericida extraído de un bacilo del suelo: I. Preparación del agente. Su actividad in vitro". La Revista de Medicina Experimental . 70 (1): 1–10. doi :10.1084/jem.70.1.1. PMC 2133784 . PMID  19870884. 
  8. ^ ab Van Epps HL (febrero de 2006). "René Dubos: desenterrando antibióticos". La Revista de Medicina Experimental . 203 (2): 259. doi : 10.1084/jem.2032fta. PMC 2118194 . PMID  16528813. 
  9. ^ Lum K (2017). "Intercambio de gramicidina entre bicapas lipídicas: implicaciones para el mecanismo de formación de canales". Revista Biofísica . 113 (8): 1757-1767. Código Bib : 2017BpJ...113.1757L. doi :10.1016/j.bpj.2017.08.049. ISSN  0006-3495. PMC 5647621 . PMID  29045870. 
  10. ^ "Gramicidina del producto Bacillus brevis nº G 5002" (PDF) . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . Consultado el 3 de octubre de 2019 .
  11. ^ Sarges R, Bernhard W (1964). "gramicidina A. IV. Secuencia primaria de valina e isoleucina gramicidina A". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 86 (9): 1862–1863. doi :10.1021/ja01063a049. ISSN  0002-7863.
  12. ^ abc Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). "Explorando la relación estructural entre los péptidos antimicrobianos encapsulados y la fase cúbica lipídica mimética de la membrana bicapa: estudios con gramicidina A ′". Avances de RSC . 6 (73): 68685–68694. Código Bib : 2016RSCAD...668685M. doi : 10.1039/C6RA13658C .
  13. ^ Urry DW (marzo de 1971). "El canal transmembrana de gramicidina A: una hélice pi (L, D) propuesta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 68 (3): 672–6. Código bibliográfico : 1971PNAS...68..672U. doi : 10.1073/pnas.68.3.672 . PMC 389014 . PMID  5276779. 
  14. ^ Ketchem RR, Hu W, Cross TA (septiembre de 1993). "Conformación de alta resolución de gramicidina A en una bicapa lipídica mediante RMN de estado sólido". Ciencia . 261 (5127): 1457–60. Código Bib : 1993 Ciencia... 261.1457K. doi : 10.1126/ciencia.7690158. PMID  7690158.
  15. ^ Sorochkina AI, Plotnikov EY, Rokitskaya TI, Kovalchuk SI, Kotova EA, Sychev SV, et al. (2012). "Análogo de gramicidina A sustituido con glutamato N-terminal como protonóforo y desacoplador mitocondrial selectivo". MÁS UNO . 7 (7): e41919. Código Bib : 2012PLoSO...741919S. doi : 10.1371/journal.pone.0041919 . PMC 3404012 . PMID  22911866. 
  16. ^ ab David JM, Rajasekaran AK (2015). "Gramicidina A: una nueva misión para un antiguo antibiótico". Revista de Cáncer de Riñón y BVS . 2 (1): 15–24. doi :10.15586/jkcvhl.2015.21. PMC 5345515 . PMID  28326255.