Los antibióticos quinolonas constituyen un gran grupo de bactericidas de amplio espectro que comparten una estructura central bicíclica relacionada con la sustancia 4-quinolona . [1] Se utilizan en medicina humana y veterinaria para tratar infecciones bacterianas , así como en la cría de animales, específicamente en la producción avícola. [2]
Casi todos los antibióticos quinolónicos que se utilizan son fluoroquinolonas , que contienen un átomo de flúor en su estructura química y son eficaces contra bacterias Gram negativas y Gram positivas . Un ejemplo es la ciprofloxacina , uno de los antibióticos más utilizados en todo el mundo. [3] [4]
Las fluoroquinolonas se utilizan a menudo para las infecciones genitourinarias y se utilizan ampliamente en el tratamiento de infecciones adquiridas en hospitales asociadas con catéteres urinarios. En las infecciones adquiridas en la comunidad, se recomiendan sólo cuando están presentes factores de riesgo de resistencia a múltiples fármacos o después de que otros regímenes antibióticos hayan fracasado. Sin embargo, para casos agudos graves de pielonefritis o prostatitis bacteriana en los que la persona puede necesitar ser hospitalizada, se recomiendan las fluoroquinolonas como tratamiento de primera línea. [5]
Debido a que las personas con anemia de células falciformes tienen un mayor riesgo de desarrollar osteomielitis por Salmonella , las fluoroquinolonas son los "medicamentos de elección" debido a su capacidad para ingresar al tejido óseo sin quelarlo, como se sabe que hacen las tetraciclinas . [ cita necesaria ]
Las fluoroquinolonas ocupan un lugar destacado en las directrices para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital. [6]
En la mayoría de los países, el uso de fluoroquinolonas en niños está aprobado sólo en circunstancias estrictamente definidas, debido en parte a la observación de altas tasas de eventos adversos musculoesqueléticos en animales jóvenes tratados con fluoroquinolonas. En el Reino Unido, las indicaciones de prescripción de fluoroquinolonas para niños están severamente restringidas. Sólo el ántrax por inhalación y las infecciones por pseudomonas en las infecciones por fibrosis quística son indicaciones autorizadas en el Reino Unido debido a preocupaciones de seguridad actuales. En un estudio que comparó la seguridad y eficacia de la levofloxacina con la de azitromicina o ceftriaxona en 712 niños con neumonía adquirida en la comunidad, el 6% de los tratados con levofloxacina y el 4% de los tratados con antibióticos de comparación experimentaron eventos adversos graves. El médico tratante consideró que la mayoría de estos no estaban relacionados o tenían una relación dudosa con el fármaco del estudio. Se observaron dos muertes en el grupo de levofloxacina, ninguna de las cuales se pensó que estuviera relacionada con el tratamiento. Los informes espontáneos al Sistema de notificación de efectos adversos de la FDA de EE. UU. en el momento del Comité Asesor de Medicamentos Pediátricos de la FDA de EE. UU. del 20 de septiembre de 2011 incluyeron eventos musculoesqueléticos (39, incluidos cinco casos de rotura de tendón) y eventos del sistema nervioso central (19, incluidos cinco casos de convulsiones). ) como los informes espontáneos más comunes entre abril de 2005 y marzo de 2008. Se estima que durante ese período se surtieron 130.000 recetas pediátricas de levofloxacina en nombre de 112.000 pacientes pediátricos. [7]
Los metanálisis concluyen que las fluoroquinolonas presentan poco o ningún riesgo adicional para los niños en comparación con otras clases de antibióticos. [8] [9] [10] El uso de fluoroquinolonas en niños puede ser apropiado cuando la infección es causada por bacterias multirresistentes o cuando las opciones de tratamiento alternativas requieren la administración parenteral y se prefiere la terapia oral. [11]
Si bien las reacciones típicas a los efectos secundarios de los medicamentos son de leves a moderadas, a veces se producen efectos adversos graves.
En 2008, la FDA de EE. UU. agregó advertencias de recuadro negro en todas las fluoroquinolonas, advirtiendo sobre el mayor riesgo de daño al tendón. [12] En 2016, la FDA descubrió que el uso sistémico (por vía oral o inyectable) de fluoroquinolonas se asociaba con "efectos secundarios graves incapacitantes y potencialmente permanentes" que involucraban tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central, y concluyó que estos Los efectos secundarios generalmente superan los beneficios para las personas con sinusitis aguda, bronquitis aguda e infecciones del tracto urinario no complicadas cuando hay otras opciones de tratamiento disponibles. [13] En 2018 se agregaron preocupaciones sobre niveles bajos de azúcar en sangre y problemas de salud mental. [14]
Las quinolonas se asocian con un pequeño riesgo de tendinitis y rotura del tendón; Una revisión de 2013 encontró que la incidencia de lesiones en los tendones entre quienes tomaban fluoroquinolonas estaba entre el 0,08 y el 0,20%. [15] El riesgo parece ser mayor entre las personas mayores de 60 años y entre quienes también toman corticosteroides; [15] el riesgo también puede ser mayor entre las personas que son hombres, tienen un problema preexistente en las articulaciones o tendones, tienen enfermedad renal o son muy activas. [16] Algunos expertos han aconsejado evitar las fluoroquinolonas en los atletas. [16] Si se produce tendinitis, generalmente aparece dentro de un mes, y el tendón lesionado más común parece ser el tendón de Aquiles . [15] La causa no se comprende bien. [15]
Los efectos sobre el sistema nervioso incluyen insomnio, inquietud y, rara vez, convulsiones y psicosis. [17] Se han observado otros eventos adversos raros y graves con diversos grados de evidencia de causalidad. [18] [19] [20] [21]
Las fluoroquinolonas pueden aumentar la tasa de desgarros raros pero graves en la aorta en un 31% en comparación con otros antibióticos. [22] Las personas con mayor riesgo incluyen aquellas con aneurisma aórtico, hipertensión, ciertas condiciones genéticas como el síndrome de Marfan y el síndrome de Ehlers-Danlos , y los ancianos. Para estas personas, las fluoroquinolonas deben usarse sólo cuando no hay otras opciones de tratamiento disponibles. [23]
La colitis por Clostridium difficile puede ocurrir en relación con el uso de cualquier fármaco antibacteriano, especialmente aquellos con un amplio espectro de actividad como clindamicina, cefalosporinas y fluoroquinolonas. El tratamiento con fluoroquinolina se asocia con un riesgo similar [24] o menor que [25] [26] al asociado con las cefalosporinas de amplio espectro. La administración de fluoroquinolina puede estar asociada con la adquisición y el desarrollo de una cepa de Clostridium particularmente virulenta . [27]
En términos más generales, las fluoroquinolonas son toleradas y los efectos secundarios típicos de los medicamentos son de leves a moderados. [28] Los efectos secundarios comunes incluyen efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea, así como dolor de cabeza e insomnio. La vigilancia poscomercialización ha revelado una variedad de efectos adversos relativamente raros pero graves asociados con todos los miembros de la clase de antibacterianos de las fluoroquinolonas. Entre ellos, los problemas de los tendones y la exacerbación de los síntomas del trastorno neurológico miastenia gravis son objeto de advertencias de "recuadro negro" en los Estados Unidos. [29] [30]
Una revisión de las fluoroquinolonas en toda la UE de 2018 concluyó que están asociadas con efectos secundarios graves que incluyen tendinitis, rotura de tendones, artralgia, dolor en las extremidades, alteraciones de la marcha, neuropatías asociadas con parestesias, depresión, fatiga, deterioro de la memoria, trastornos del sueño y problemas de audición. , visión, gusto y olfato. El daño al tendón (especialmente al tendón de Aquiles pero también a otros tendones) puede ocurrir dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento con fluoroquinolonas, pero el daño puede retrasarse varios meses después de suspender el tratamiento. [31]
La tasa general de eventos adversos en personas tratadas con fluoroquinolonas es más o menos similar a la observada en personas tratadas con otras clases de antibióticos. [25] [32] [33] [34] Un estudio de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. encontró que las personas tratadas con fluoroquinolonas experimentaron eventos adversos lo suficientemente graves como para llevar a una visita al departamento de emergencias con más frecuencia que aquellos tratados con cefalosporinas o macrólidos , pero menos con mayor frecuencia que aquellos tratados con penicilinas , clindamicina , sulfonamidas o vancomicina . [35]
Las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT del corazón al bloquear los canales de potasio dependientes de voltaje. [36] La prolongación del intervalo QT puede provocar torsades de pointes , una arritmia potencialmente mortal , pero en la práctica, esto parece relativamente poco común, en parte porque las fluoroquinolonas más prescritas (ciprofloxacina y levofloxacina) sólo prolongan mínimamente el intervalo QT. [37]
En un estudio de 2019 del Journal of the American College of Cardiology se descubrió que las fluoroquinolonas podrían aumentar el riesgo de enfermedades de las válvulas cardíacas. [38]
Los acontecimientos que pueden ocurrir en caso de sobredosis aguda son raros e incluyen insuficiencia renal y convulsiones. [39] Los grupos susceptibles de pacientes, como los niños y los ancianos, tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas durante el uso terapéutico. [28] [40] [41]
Los mecanismos de toxicidad de las fluoroquinolonas se han atribuido a sus interacciones con diferentes complejos receptores, como el bloqueo del complejo receptor GABA A dentro del sistema nervioso central, lo que lleva a efectos de tipo excitotóxico [30] y estrés oxidativo. [42]
Los productos que contienen cationes multivalentes , como los antiácidos que contienen aluminio o magnesio , y los productos que contienen calcio, hierro o zinc invariablemente producen una marcada reducción de la absorción oral de fluoroquinolonas. [43] Otros medicamentos que interactúan con las fluoroquinolonas incluyen sucralfato , probenecid , cimetidina , teofilina , warfarina , agentes antivirales , fenitoína , ciclosporina , rifampicina , pirazinamida y cicloserina . [43]
La administración de antibióticos quinolónicos a un individuo dependiente de benzodiazepinas puede precipitar síntomas agudos de abstinencia de benzodiazepinas debido a que las quinolonas desplazan a las benzodiazepinas de sus sitios de unión. [44] Las fluoroquinolonas tienen especificidad variable por el citocromo P450 , por lo que pueden tener interacciones con fármacos eliminados por esas enzimas; el orden, desde el más inhibidor de P450 al menos, es enoxacina > ciprofloxacina > norfloxacina > ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina. [43]
Las quinolonas no se recomiendan en personas con epilepsia , síndrome de Marfan , síndrome de Ehlers-Danlos , [45] prolongación del intervalo QT , lesiones preexistentes del SNC o inflamación del SNC, o que hayan sufrido un derrame cerebral . [30] Es mejor evitarlos en la población de atletas. [46] Existen preocupaciones sobre la seguridad del uso de fluoroquinolonas durante el embarazo, por lo que están contraindicadas a menos que no exista otro antibiótico alternativo seguro. [47] Sin embargo, un metanálisis que analizó el resultado de embarazos que involucraron el uso de quinolonas en el primer trimestre no encontró un mayor riesgo de malformaciones. [48] También están contraindicados en niños debido a los riesgos de daño al sistema musculoesquelético. [49] Sin embargo, su uso en niños no está absolutamente contraindicado. Para determinadas infecciones graves en las que otros antibióticos no son una opción, su uso puede estar justificado. [50] Las quinolonas tampoco deben administrarse a personas con hipersensibilidad conocida a esta clase de fármaco. [51] [52]
El farmacóforo básico , o estructura activa, de la clase de las fluoroquinolonas se basa en el sistema de anillos de quinolina . [53] La adición del átomo de flúor en C6 distingue las fluoroquinolonas de generación sucesiva de las quinolonas de primera generación. Desde entonces se ha demostrado que la adición del átomo de flúor C6 no es necesaria para la actividad antibacteriana de esta clase ( alrededor de 1997). [54]
Debido a que el uso de antibióticos de amplio espectro fomenta la propagación de cepas multirresistentes y el desarrollo de infecciones por Clostridium difficile , las pautas de tratamiento a menudo recomiendan minimizar el uso de fluoroquinolonas y otros antibióticos de amplio espectro en infecciones menos graves y en aquellas en las que los factores de riesgo para la resistencia a múltiples fármacos no están presentes. Se ha recomendado que las fluoroquinolonas no se utilicen como agente de primera línea para la neumonía adquirida en la comunidad, [55] recomendándose en su lugar macrólidos o doxiciclina como agentes de primera línea. El Grupo de Trabajo sobre Streptococcus pneumoniae resistente a los medicamentos recomienda el uso de fluoroquinolonas para el tratamiento ambulatorio de la neumonía adquirida en la comunidad sólo después de que se hayan probado y fracasado otras clases de antibióticos, o en casos con Streptococcus pneumoniae resistente a los medicamentos . [56]
La resistencia a las quinolonas puede evolucionar rápidamente, incluso durante el tratamiento. Numerosos patógenos , incluida Escherichia coli , comúnmente exhiben resistencia. [57] Se ha implicado el uso veterinario generalizado de quinolonas, en particular en Europa. [58]
Las fluoroquinolonas se habían convertido en la clase de antibióticos más comúnmente recetados a adultos en 2002. Casi la mitad (42%) de estas prescripciones fueron para afecciones no aprobadas por la FDA de EE. UU., como bronquitis aguda , otitis media e infección aguda del tracto respiratorio superior, según a un estudio financiado en parte por la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica . [59] [60] Además, se recetan comúnmente para afecciones médicas, como enfermedades respiratorias agudas, que generalmente son causadas por infecciones virales. [61]
Se conocen tres mecanismos de resistencia. [62] Algunos tipos de bombas de eflujo pueden actuar para disminuir la concentración de quinolonas intracelulares. [63] En las bacterias gramnegativas, los genes de resistencia mediados por plásmidos producen proteínas que pueden unirse a la ADN girasa , protegiéndola de la acción de las quinolonas. Finalmente, las mutaciones en sitios clave en la ADN girasa o la topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión a las quinolonas, disminuyendo la efectividad de los fármacos. [ cita necesaria ]
Las quinolonas son fármacos bactericidas quimioterapéuticos. Interfieren con la replicación del ADN al impedir que el ADN bacteriano se desenrolle y se duplique. [64] Específicamente, inhiben la actividad ligasa de las topoisomerasas tipo II , la ADN girasa y la topoisomerasa IV, que cortan el ADN para introducir superenrollamiento, sin afectar la actividad nucleasa. Cuando se interrumpe la actividad ligasa, estas enzimas liberan ADN con roturas de cadena simple y doble que conducen a la muerte celular. [65] La mayoría de las quinolonas en uso clínico son fluoroquinolonas, que tienen un átomo de flúor unido al sistema de anillo central, típicamente en la posición 6 o C-8 . La mayoría de ellos reciben su nombre con el sufijo -oxacina . Las quinolonas de primera y segunda generación son en gran medida activas contra las bacterias Gram negativas, mientras que las quinolonas de tercera y cuarta generación tienen una mayor actividad contra las bacterias Gram positivas y anaeróbicas. [66] Algunas quinolonas que contienen sustituyentes aromáticos en sus posiciones C-7 son muy activas contra la topoisomerasa eucariota tipo II. [67]
También se ha propuesto que los antibióticos quinolónicos provocan la oxidación de los nucleótidos de guanina en el conjunto de nucleótidos bacterianos y que este proceso contribuye a la citotoxicidad de estos agentes. [68] La incorporación de nucleótidos de guanina oxidados en el ADN podría ser bactericida. La citotoxicidad bacteriana podría surgir de la reparación incompleta de 8-oxo-2'-desoxiguanosina muy espaciada en el ADN, lo que da como resultado roturas de doble cadena. [68]
Las fluoroquinolonas pueden ingresar fácilmente a las células a través de las porinas , por lo que a menudo se usan para tratar patógenos intracelulares como Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae . Para muchas bacterias Gram negativas, la ADN girasa es el objetivo, mientras que la topoisomerasa IV es el objetivo para muchas bacterias Gram positivas. [ cita necesaria ]
No se cree que las células eucariotas contengan ADN girasa o topoisomerasa IV. Sin embargo, existe debate sobre si las quinolonas todavía tienen un efecto tan adverso sobre el ADN de las células sanas. Se ha demostrado que algunos compuestos de esta clase inhiben la síntesis de ADN mitocondrial . [69] [70] [71] [72]
El farmacóforo básico , o estructura activa, de la clase de las fluoroquinolonas se basa en el sistema de anillos de quinolina. [73] Varias sustituciones realizadas en el anillo de quinolina dieron como resultado el desarrollo de numerosos fármacos de fluoroquinolonas. La adición del átomo de flúor en el C-6 distingue las fluoroquinolonas de generación sucesiva de las quinolonas de primera generación, aunque se conocen ejemplos que omiten el átomo manteniendo la actividad antibacteriana. [54]
Aunque no es formalmente una quinolona, el ácido nalidíxico se considera el primer fármaco quinolona. Fue introducido en 1962 para el tratamiento de infecciones del tracto urinario (ITU) en humanos. [75] El ácido nalidíxico fue descubierto por George Lesher y sus compañeros de trabajo en un destilado durante un intento de síntesis de cloroquina . [76] Por lo tanto, se considera que el ácido nalidíxico es el predecesor de todos los miembros de la familia de las quinolonas, incluidas las generaciones segunda, tercera y cuarta comúnmente conocidas como fluoroquinolonas. Desde la introducción del ácido nalidíxico, se han sintetizado más de 10.000 análogos , pero sólo unos pocos han llegado a la práctica clínica. La primera generación también incluyó otras quinolonas, como el ácido pipemídico , el ácido oxolínico y la cinoxacina , que se introdujeron en la década de 1970. Resultaron ser sólo mejoras marginales con respecto al ácido nalidíxico. [77]
Estos medicamentos se utilizaron ampliamente como tratamiento de primera línea para muchas infecciones, incluidas infecciones muy comunes como la sinusitis aguda, la bronquitis aguda y las infecciones urinarias no complicadas. [78] Comenzaron a surgir informes de eventos adversos graves, y la FDA agregó por primera vez una advertencia de recuadro negro a las fluoroquinolonas en julio de 2008 por el mayor riesgo de tendinitis y ruptura del tendón. En febrero de 2011, se añadió a la advertencia el riesgo de empeoramiento de los síntomas en personas con miastenia gravis. En agosto de 2013, la agencia solicitó actualizaciones de las etiquetas para describir el potencial de neuropatía periférica irreversible (daño nervioso grave). [ cita necesaria ]
En noviembre de 2015, un Comité Asesor de la FDA discutió los riesgos y beneficios de las fluoroquinolonas para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda, la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica y las infecciones urinarias no complicadas basándose en nueva información de seguridad. La nueva información se centró en dos o más efectos secundarios que ocurren al mismo tiempo y causan el potencial de un deterioro irreversible. El comité asesor concluyó que los riesgos graves asociados con el uso de fluoroquinolonas para este tipo de infecciones no complicadas generalmente superan los beneficios para los pacientes con otras opciones de tratamiento. [78] [79] [80] [81] [82] El comité conjunto de 21 miembros recomendó abrumadoramente advertencias más fuertes en las etiquetas en los envases debido a efectos secundarios poco comunes pero a veces devastadores. [83]
El 12 de mayo de 2016, la FDA emitió un comunicado sobre la seguridad de los medicamentos advirtiendo que las fluoroquinolonas deben reservarse para estas afecciones solo cuando no haya otras opciones disponibles debido a efectos secundarios potencialmente permanentes e incapacitantes que ocurren juntos. El comunicado sobre seguridad de los medicamentos también anunció las actualizaciones requeridas en el etiquetado para reflejar esta nueva información de seguridad. [78] La FDA publicó otro cambio de etiqueta en julio de 2017, reforzando las advertencias sobre efectos adversos potencialmente incapacitantes y limitando el uso de estos medicamentos a tratamientos de segunda línea para la sinusitis aguda, la bronquitis aguda y las infecciones urinarias no complicadas. [78]
La primera generación de quinolonas comenzó después de la introducción del ácido nalidíxico de la familia de las naftiridinas, relacionado pero estructuralmente distinto, en 1962 para el tratamiento de las infecciones urinarias en humanos. [84] El ácido nalidíxico fue descubierto por George Lesher y sus compañeros de trabajo en un destilado químico durante un intento de síntesis del agente antipalúdico cloroquinolina, la cloroquina . [85] Las clases de antibióticos naftiridona y quinolona previenen la replicación del ADN bacteriano mediante la inhibición de los eventos de desenrollado del ADN y pueden ser tanto bacteriostáticos como bactericidas. [64] (Ver Mecanismo de acción más adelante.) La mayoría de las quinolonas en uso clínico pertenecen a la clase de segunda generación de "fluoroquinolonas", que tienen una verdadera estructura de quinolina, mantienen el grupo de ácido carboxílico C-3 y agregan un átomo de flúor . al anillo que contiene todo carbono, típicamente en las posiciones C-6 o C-8. [66]
Las quinolonas se pueden clasificar en generaciones según su espectro antibacteriano. [86] [87] Los agentes de la generación anterior son, en general, de espectro más estrecho que los posteriores, pero no se emplea ningún estándar para determinar qué fármaco pertenece a qué generación. El único estándar universal aplicado es la agrupación de los medicamentos no fluorados que se encuentran dentro de esta clase (quinolonas) dentro del epígrafe de primera generación. Como tal, existe una amplia variación dentro de la literatura que depende de los métodos empleados por los autores. [ cita necesaria ]
La primera generación rara vez se utiliza. Los medicamentos recetados con frecuencia son moxifloxacina , ciprofloxacina y levofloxacina .
Los fármacos de primera generación estructuralmente relacionados, pero formalmente no 4-quinolonas, incluyen cinoxacina , [88] ácido nalidíxico , [88] y ácido piromídico , ácido pipemídico .
La clase de segunda generación a veces se subdivide en "Clase 1" y "Clase 2". [88]
Un fármaco de segunda generación estructuralmente relacionado, pero formalmente no una 4-quinolona, es la enoxacina . [88]
A diferencia de la primera y segunda generación, la tercera generación es activa contra los estreptococos . [88]
Un fármaco de tercera generación estructuralmente relacionado, pero formalmente no una 4-quinolona, es la tosufloxacina (Ozex, Tosacin).
Las fluoroquinolonas de cuarta generación actúan sobre la ADN girasa y la topoisomerasa IV. [91] Esta doble acción retarda el desarrollo de resistencia. [ dudoso ]
Dos fármacos de tercera generación estructuralmente relacionados, pero formalmente no 4-quinolonas, son la gemifloxacina y la trovafloxacina (eliminadas de uso clínico). [88] [89]
En desarrollo:
Las quinolonas se han utilizado ampliamente en la cría de animales y varios agentes tienen aplicaciones veterinarias específicas.
Este artículo incorpora material de dominio público de las advertencias actualizadas de la FDA sobre los antibióticos fluoroquinolonas. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos .
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )De 1995 a 2002, la prescripción inadecuada de antibióticos para infecciones respiratorias agudas, que generalmente son causadas por virus y, por lo tanto, no responden a los antibióticos, disminuyó del 61 al 49 por ciento. Sin embargo, el uso de antibióticos de amplio espectro, como las fluoroquinolonas, aumentó del 41 al 77 por ciento entre 1995 y 2001. El uso excesivo de estos antibióticos eventualmente los hará inútiles para tratar infecciones resistentes a los antibióticos, para las cuales se supone que los antibióticos de amplio espectro ser reservado.