Descripción abstracta de características moleculares.
Un ejemplo de modelo de farmacóforo.
En química medicinal y biología molecular , un farmacóforo es una descripción abstracta de las características moleculares que son necesarias para el reconocimiento molecular de un ligando por una macromolécula biológica . La IUPAC define un farmacóforo como "un conjunto de características estéricas y electrónicas necesarias para garantizar interacciones supramoleculares óptimas con un objetivo biológico específico y para desencadenar (o bloquear) su respuesta biológica". [1] Un modelo de farmacóforo explica cómo ligandos estructuralmente diversos pueden unirse a un sitio receptor común . Además, los modelos farmacóforos se pueden utilizar para identificar mediante diseño de novo o detección virtual nuevos ligandos que se unirán al mismo receptor.
Características
"Un ejemplo de un modelo farmacóforo del sitio de unión de benzodiazepinas en el receptor GABA A ". [2] Las barras blancas representan los átomos de carbono de la benzodiazepina diazepam , mientras que las verdes representan los átomos de carbono de la benzodiazepina CGS-9896 . Las barras rojas y azules son átomos de oxígeno y nitrógeno que están presentes en ambas estructuras. Las esferas rojas marcadas como H1 y H2/A3 son, respectivamente, sitios donadores y receptores de enlaces de hidrógeno en el receptor, mientras que L1, L2 y L3 denotan sitios de unión lipófilos .
Las características típicas de los farmacóforos incluyen centroides hidrófobos , anillos aromáticos , aceptores o donantes de enlaces de hidrógeno , cationes y aniones . Estos puntos farmacóforos pueden estar ubicados en el propio ligando o pueden ser puntos proyectados que se supone que están ubicados en el receptor.
Las características deben coincidir con diferentes grupos químicos con propiedades similares para identificar nuevos ligandos. Las interacciones ligando-receptor suelen ser "polares positivas", "polares negativas" o "hidrófobas". Un modelo de farmacóforo bien definido incluye tanto volúmenes hidrofóbicos como vectores de enlaces de hidrógeno.
Modelo de desarrollo
El proceso para desarrollar un modelo de farmacóforo generalmente implica los siguientes pasos:
Seleccione un conjunto de ligandos de entrenamiento : elija un conjunto estructuralmente diverso de moléculas que se utilizarán para desarrollar el modelo de farmacóforo. Como un modelo de farmacóforo debería poder discriminar entre moléculas con y sin bioactividad, el conjunto de moléculas debería incluir compuestos tanto activos como inactivos.
Análisis conformacional : genere un conjunto de conformaciones de baja energía que probablemente contengan la conformación bioactiva para cada una de las moléculas seleccionadas.
Superposición molecular : superponer ("ajustar") todas las combinaciones de conformaciones de baja energía de las moléculas. Se podrían incorporar grupos funcionales similares ( bioisostéricos ) comunes a todas las moléculas del conjunto ( p. ej. , anillos de fenilo o grupos de ácido carboxílico). Se supone que el conjunto de conformaciones (una conformación de cada molécula activa) que da como resultado el mejor ajuste es la conformación activa.
Abstracción : transforma las moléculas superpuestas en una representación abstracta. Por ejemplo, los anillos de fenilo superpuestos podrían denominarse más conceptualmente un elemento farmacóforo de "anillo aromático". Asimismo, los grupos hidroxi podrían designarse como un elemento farmacóforo 'donante/aceptor de enlaces de hidrógeno '.
Validación : un modelo de farmacóforo es una hipótesis que explica las actividades biológicas observadas de un conjunto de moléculas que se unen a un objetivo biológico común . El modelo sólo es válido en la medida en que sea capaz de dar cuenta de las diferencias en la actividad biológica de una variedad de moléculas.
A medida que las actividades biológicas de nuevas moléculas estén disponibles, el modelo de farmacóforo se puede actualizar para perfeccionarlo aún más.
Aplicaciones
En la química computacional moderna , los farmacóforos se utilizan para definir las características esenciales de una o más moléculas con la misma actividad biológica . Luego se pueden buscar en una base de datos de diversos compuestos químicos más moléculas que compartan las mismas características dispuestas en la misma orientación relativa. Los farmacóforos también se utilizan como punto de partida para desarrollar modelos 3D-QSAR . Estas herramientas y un concepto relacionado de "estructuras privilegiadas", que se "definieron como estructuras moleculares que son capaces de proporcionar ligandos útiles para más de un tipo de receptor o objetivo enzimático mediante modificaciones estructurales juiciosas", [3] ayudan en el descubrimiento de fármacos . [4]
Historia
Históricamente, la idea moderna de farmacóforo fue popularizada por Lemont Kier , quien menciona el concepto en 1967 [5] y utiliza el término en una publicación de 1971. [6] Sin embargo, FW Shueler, en un libro de los años 1960, [7] utiliza el término expresión "fracción farmacofórica" que corresponde al concepto moderno.
A menudo se atribuye erróneamente el desarrollo del concepto a Paul Ehrlich . Sin embargo, ni la supuesta fuente [8] ni ninguno de sus otros trabajos mencionan el término "farmacóforo" ni hacen uso del concepto. [9]
^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (Recomendaciones IUPAC 1998)". Química Pura y Aplicada . 70 (5): 1129-1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
^ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). "Ligandos de los receptores GABA y glutamato y su potencial terapéutico en trastornos del SNC". En Gad SC (ed.). Manual de descubrimiento de fármacos . Hoboken, Nueva Jersey: Wiley-Interscience/J. Wiley. págs. 797–907. ISBN0-471-21384-5.
^ Duarte, CD; et al. (2007), "Estructuras privilegiadas: un concepto útil para el diseño racional de nuevos fármacos candidatos", Mini Rev Med Chem , 7 (11): 1108–1119, doi :10.2174/138955707782331722, PMID 18045214.
^ Jangampalli Adi, Pradeepkiran (febrero de 2019). "Modelos basados en farmacóforos para fármacos terapéuticos contra la tau fosforilada en la enfermedad de Alzheimer". Descubrimiento de fármacos hoy . 24 (2): 616–623. doi :10.1016/j.drudis.2018.11.005. PMC 6397090 . PMID 30453058.
^ Kier LB (septiembre de 1967). "Cálculo de orbitales moleculares de conformaciones preferidas de acetilcolina, muscarina y muscarona". Mol. Farmacéutico . 3 (5): 487–94. PMID 6052710.
^ Kier LB (1971). Teoría de los orbitales moleculares en la investigación de fármacos . Boston: Prensa académica. págs. 164-169. ISBN0-12-406550-3.
^ Schueler FW (1960). Quimiobiodinámica y diseño de fármacos . McGraw-Hill.
^ Ehrlich P (1909). "Über den jetzigen Stand der Chemotherapie". Ber. Alemán. Química. Ges . 42 : 17–47. doi :10.1002/cber.19090420105.
^ JH van Drie (2007). "Monty Kier y el origen del concepto de farmacóforo" (PDF) . Revista Electrónica de Internet de Diseño Molecular . 6 : 271–279.
Otras lecturas
Güner OF, ed. (1999). "Percepción, desarrollo y uso de farmacóforos en el diseño de fármacos" . LaJolla, CA: Línea Universitaria Internacional. ISBN 0-9636817-6-1.
Langer T, Hoffmann RD (2006). Farmacóforos y búsquedas de farmacóforos . Weinheim: WILEY-VCH. ISBN 3-527-31250-1.
enlaces externos
Los siguientes paquetes de software permiten al usuario modelar el farmacóforo utilizando una variedad de métodos de química computacional:
