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Proyección virtual

Figura 1. Diagrama de flujo del cribado virtual [1]

El cribado virtual ( VS ) es una técnica computacional utilizada en el descubrimiento de fármacos para buscar bibliotecas de moléculas pequeñas con el fin de identificar aquellas estructuras que tienen más probabilidades de unirse al objetivo de un fármaco , normalmente un receptor de proteína o una enzima . [2] [3]

La detección virtual se ha definido como "evaluar automáticamente bibliotecas de compuestos muy grandes" utilizando programas informáticos. [4] Como sugiere esta definición, VS ha sido en gran medida un juego de números centrado en cómo el enorme espacio químico de más de 10 60 compuestos concebibles [5] puede filtrarse hasta un número manejable que pueda sintetizarse, comprarse y probarse. Aunque buscar en todo el universo químico puede ser un problema teóricamente interesante, los escenarios VS más prácticos se centran en diseñar y optimizar bibliotecas combinatorias específicas y enriquecer bibliotecas de compuestos disponibles a partir de repositorios de compuestos internos u ofertas de proveedores. A medida que ha aumentado la precisión del método, la detección virtual se ha convertido en una parte integral del proceso de descubrimiento de fármacos . [6] [1] El cribado virtual se puede utilizar para seleccionar compuestos de la base de datos interna para el cribado, elegir compuestos que se puedan comprar externamente y elegir qué compuesto se debe sintetizar a continuación.

Métodos

Hay dos categorías amplias de técnicas de detección: basadas en ligandos y basadas en estructuras. [7] El resto de esta página reflejará el diagrama de flujo de la Figura 1 de la detección virtual.

Métodos basados ​​en ligandos

Dado un conjunto de ligandos estructuralmente diversos que se unen a un receptor , se puede construir un modelo del receptor explotando la información colectiva contenida en dicho conjunto de ligandos. Diferentes técnicas computacionales exploran la forma estructural, electrónica, molecular y las similitudes fisicoquímicas de diferentes ligandos que podrían implicar su modo de acción contra un receptor molecular o líneas celulares específicas. [8] Luego, un ligando candidato se puede comparar con el modelo farmacóforo para determinar si es compatible con él y, por lo tanto, es probable que se una. [9] Se han utilizado diferentes métodos de análisis de similitud química 2D [10] para escanear bases de datos y encontrar ligandos activos. Otro enfoque popular utilizado en la detección virtual basada en ligandos consiste en buscar moléculas con una forma similar a la de los activos conocidos, ya que dichas moléculas se ajustarán al sitio de unión del objetivo y, por lo tanto, es probable que se unan al objetivo. Hay una serie de aplicaciones prospectivas de esta clase de técnicas en la literatura. [11] [12] [13] Las extensiones farmacofóricas de estos métodos 3D también están disponibles gratuitamente como servidores web. [14] [15] También la detección virtual basada en formas ha ganado una popularidad significativa. [dieciséis]

Métodos basados ​​en estructuras

El enfoque de detección virtual basado en estructuras incluye diferentes técnicas computacionales que consideran la estructura del receptor que es el objetivo molecular de los ligandos activos investigados. Algunas de estas técnicas incluyen acoplamiento molecular , predicción de farmacóforos basada en estructuras y simulaciones de dinámica molecular. [17] [18] [8] El acoplamiento molecular es la técnica basada en estructuras más utilizada y aplica una función de puntuación para estimar la aptitud de cada ligando frente al sitio de unión del receptor macromolecular, lo que ayuda a elegir los ligandos con mayor alta afinidad. [19] [20] [21] Actualmente existen algunos servidores web orientados al screening virtual prospectivo. [22] [23]

Métodos híbridos

También se desarrollaron métodos híbridos que se basan en la similitud estructural y de ligandos para superar las limitaciones de los enfoques VLS tradicionales. Esta metodología utiliza información de unión de ligandos basada en la evolución para predecir aglutinantes de moléculas pequeñas [24] [25] y puede emplear tanto similitud estructural global como similitud de bolsillo. [24] Un enfoque global basado en similitud estructural emplea tanto una estructura experimental como un modelo de proteína predicha para encontrar similitud estructural con proteínas en la biblioteca de holoplantillas de PDB. Al detectar una similitud estructural significativa, se aplica la métrica del coeficiente de Tanimoto basada en huellas dactilares 2D para detectar moléculas pequeñas que son similares a los ligandos extraídos de plantillas holo PDB seleccionadas. [26] [27] Las predicciones de este método se han evaluado experimentalmente y muestran un buen enriquecimiento en la identificación de moléculas pequeñas activas.

El método especificado anteriormente depende de la similitud estructural global y no es capaz de seleccionar a priori un sitio de unión de ligando particular en la proteína de interés. Además, dado que los métodos se basan en la evaluación de similitud 2D para ligandos, no son capaces de reconocer similitudes estereoquímicas de moléculas pequeñas que son sustancialmente diferentes pero que demuestran similitud de forma geométrica. Para abordar estas preocupaciones, se desarrolló y evaluó experimentalmente un nuevo enfoque centrado en los bolsillos, PoLi, capaz de apuntar a bolsillos de unión específicos en plantillas de holoproteínas.

Infraestructura informática

El cálculo de las interacciones por pares entre átomos, que es un requisito previo para el funcionamiento de muchos programas de detección virtual, escala según , N es el número de átomos en el sistema. Debido al escalado cuadrático, los costes computacionales aumentan rápidamente.

Enfoque basado en ligandos

Los métodos basados ​​en ligandos suelen requerir una fracción de segundo para una operación de comparación de una sola estructura. A veces, una sola CPU es suficiente para realizar una gran detección en cuestión de horas. Sin embargo, se pueden realizar varias comparaciones en paralelo para acelerar el procesamiento de una gran base de datos de compuestos.

Enfoque basado en estructuras

El tamaño de la tarea requiere una infraestructura informática paralela , como un clúster de sistemas Linux , que ejecute un procesador de cola por lotes para manejar el trabajo, como Sun Grid Engine o Torque PBS.

Se necesita un medio para manejar la entrada de grandes bibliotecas compuestas. Esto requiere una forma de base de datos compuesta que pueda ser consultada por el clúster paralelo, entregando compuestos en paralelo a los distintos nodos informáticos. Los motores de bases de datos comerciales pueden ser demasiado pesados ​​y un motor de indexación de alta velocidad, como Berkeley DB , puede ser una mejor opción. Además, puede que no sea eficiente ejecutar una comparación por trabajo, porque el tiempo de preparación de los nodos del clúster fácilmente podría superar la cantidad de trabajo útil. Para solucionar este problema, es necesario procesar lotes de compuestos en cada trabajo del clúster, agregando los resultados en algún tipo de archivo de registro. Una vez realizado todo el experimento, se puede ejecutar un proceso secundario para extraer los archivos de registro y extraer candidatos con puntuaciones altas.

Exactitud

El objetivo del cribado virtual es identificar moléculas de nueva estructura química que se unan al objetivo macromolecular de interés . Por lo tanto, el éxito de una pantalla virtual se define en términos de encontrar nuevos andamios interesantes y no en el número total de visitas. Por lo tanto, las interpretaciones de la precisión de la detección virtual deben considerarse con cautela. Las bajas tasas de acierto de andamios interesantes son claramente preferibles a las altas tasas de acierto de andamios ya conocidos.

La mayoría de las pruebas de estudios de detección virtuales en la literatura son retrospectivas. En estos estudios, el rendimiento de una técnica VS se mide por su capacidad para recuperar un pequeño conjunto de moléculas previamente conocidas con afinidad por el objetivo de interés (moléculas activas o simplemente activas) de una biblioteca que contiene una proporción mucho mayor de supuestos inactivos o señuelos. Hay varias formas distintas de seleccionar señuelos haciendo coincidir las propiedades de la molécula activa correspondiente [28] y, más recientemente, los señuelos también se seleccionan de una manera sin igual. [29] También se ha discutido el impacto real de la selección de señuelos, ya sea con fines de entrenamiento o de prueba. [29] [30]

Por el contrario, en aplicaciones prospectivas de detección virtual, los resultados resultantes se someten a confirmación experimental (por ejemplo, mediciones de IC 50 ). Existe consenso en que los puntos de referencia retrospectivos no son buenos predictores del rendimiento prospectivo y, en consecuencia, sólo los estudios prospectivos constituyen una prueba concluyente de la idoneidad de una técnica para un objetivo particular. [31] [32] [33] [34] [35]

Aplicación al descubrimiento de fármacos.

El cribado virtual es una aplicación muy útil a la hora de identificar moléculas impactantes como punto de partida para la química medicinal. A medida que el método de detección virtual comienza a convertirse en una técnica más vital y sustancial dentro de la industria de la química médica, el enfoque ha tenido un rápido aumento. [36]

Métodos basados ​​en ligandos

Sin conocer la estructura intentamos predecir cómo se unirán los ligandos al receptor. Con el uso de características farmacóforas, cada ligando identifica tanto al donante como a los aceptores. Las características de equiparación se superponen; sin embargo, dado que es poco probable que exista una única solución correcta. [1]

Modelos de farmacóforos

Esta técnica se utiliza cuando se combinan los resultados de búsquedas utilizando compuestos de referencia diferentes, los mismos descriptores y coeficientes, pero compuestos activos diferentes. Esta técnica es beneficiosa porque es más eficiente que simplemente usar una única estructura de referencia junto con el rendimiento más preciso cuando se trata de diversos activos. [1]

Farmacóforo es un conjunto de características estéricas y electrónicas que se necesitan para tener una interacción supramolecular óptima o interacciones con una estructura objetivo biológica con el fin de precipitar su respuesta biológica. Elija un representante como conjunto de activos; la mayoría de los métodos buscarán enlaces similares. [37] Se prefiere tener múltiples moléculas rígidas y los ligandos deben diversificarse; en otras palabras, garantizar que tengan características diferentes que no ocurran durante la fase de unión. [1]

Detección virtual basada en formas

Los enfoques de similitud molecular basados ​​en formas se han establecido como técnicas de detección virtual importantes y populares. En la actualidad, la plataforma de detección ROCS (Rapid Overlay of Chemical Structures) altamente optimizada se considera el estándar de facto de la industria para la detección virtual centrada en ligandos y basada en formas. [38] [39] [40] Utiliza una función gaussiana para definir volúmenes moleculares de pequeñas moléculas orgánicas. La selección de la conformación de la consulta es menos importante, lo que hace que la detección basada en formas sea ideal para el modelado basado en ligandos: como la disponibilidad de una conformación bioactiva para la consulta no es el factor limitante para la detección, lo es más bien la selección de los compuestos de la consulta. ) que es decisivo para el rendimiento del cribado. [dieciséis]

Detección virtual basada en el campo

Como mejora de los métodos de similitud basados ​​en formas, los métodos basados ​​en campos intentan tener en cuenta todos los campos que influyen en una interacción ligando-receptor y al mismo tiempo son independientes de la estructura química utilizada como consulta. Ejemplos de otros campos que se utilizan en estos métodos son los campos electrostáticos o hidrofóbicos.

Relación cuantitativa-estructura actividad

Los modelos de relación cuantitativa-estructura-actividad (QSAR) consisten en modelos predictivos basados ​​en información extraída de un conjunto de compuestos activos e inactivos conocidos. [41] SAR (Relación Estructura-Actividad), donde los datos se tratan cualitativamente y pueden usarse con clases estructurales y más de un modo de vinculación. Los modelos priorizan compuestos para el descubrimiento de pistas. [1]

Algoritmos de aprendizaje automático

Los algoritmos de aprendizaje automático se han utilizado ampliamente en enfoques de detección virtual. Las técnicas de aprendizaje supervisado utilizan conjuntos de datos de entrenamiento y prueba compuestos de compuestos activos e inactivos conocidos. Se han aplicado con éxito diferentes algoritmos de ML en estrategias de detección virtual, como partición recursiva, máquinas de vectores de soporte , k-vecinos más cercanos y redes neuronales . [42] [43] [44] Estos modelos encuentran la probabilidad de que un compuesto esté activo y luego clasifican cada compuesto según su probabilidad. [1]

Análisis subestructural en Machine Learning

El primer modelo de Machine Learning utilizado en grandes conjuntos de datos es el Análisis de Subestructura que se creó en 1973. Cada fragmento de subestructura realiza una contribución continua a una actividad de tipo específico. [1] La subestructura es un método que supera la dificultad de la dimensionalidad masiva cuando se trata de analizar estructuras en el diseño de fármacos. Se utiliza un análisis de subestructura eficiente para estructuras que tienen similitudes con un edificio o torre de varios niveles. La geometría se utiliza para numerar las uniones límite de una estructura determinada en el inicio y hacia el clímax. Cuando se desarrolla el método de rutinas especiales de condensación estática y sustituciones, se demuestra que este método es más productivo que los modelos de análisis de subestructura anteriores. [45]

partición recursiva

La partición recursiva es un método que crea un árbol de decisión utilizando datos cualitativos. Comprender la forma en que las reglas dividen las clases con un bajo error de clasificación errónea mientras se repite cada paso hasta que no se puedan encontrar divisiones sensatas. Sin embargo, la partición recursiva puede tener una capacidad de predicción deficiente y potencialmente crear modelos finos al mismo ritmo. [1]

Métodos basados ​​en estructuras conocidas como acoplamiento de ligandos de proteínas

El ligando puede unirse a un sitio activo dentro de una proteína mediante el uso de un algoritmo de búsqueda de acoplamiento y una función de puntuación para identificar la causa más probable de un ligando individual mientras se asigna un orden de prioridad. [1] [46]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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