La fibrosis quística ( FQ ) es un trastorno genético poco común [6] [7] que afecta principalmente a los pulmones , pero también al páncreas , el hígado , los riñones y el intestino . [1] [8] La característica distintiva de la FQ es la acumulación de moco espeso en diferentes órganos. Los problemas a largo plazo incluyen dificultad para respirar y tos con mucosidad como resultado de infecciones pulmonares frecuentes . [1] Otros signos y síntomas pueden incluir infecciones de los senos nasales , crecimiento deficiente , heces grasas , dedos en palillo de tambor de manos y pies e infertilidad en la mayoría de los hombres. [1] Diferentes personas pueden tener diferentes grados de síntomas. [1]
La fibrosis quística se hereda de forma autosómica recesiva . [1] Es causada por la presencia de mutaciones en ambas copias (alelos) del gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). [1] Aquellos que tienen una única copia funcional son portadores y, por lo demás, en su mayoría están sanos. [3] CFTR participa en la producción de sudor, fluidos digestivos y mocos. [9] Cuando el CFTR no funciona, las secreciones que normalmente son finas se vuelven espesas. [10] La afección se diagnostica mediante una prueba de sudor y pruebas genéticas . [1] La prueba del sudor mide la concentración de sodio, ya que las personas con fibrosis quística tienen un sudor anormalmente salado, que a menudo los padres pueden sentir cuando besan a sus hijos. En algunas zonas del mundo se realizan pruebas de detección a los recién nacidos al nacer. [1]
No existe cura conocida para la fibrosis quística. [3] Las infecciones pulmonares se tratan con antibióticos que se pueden administrar por vía intravenosa, inhalada o por vía oral. [1] A veces, el antibiótico azitromicina se usa a largo plazo. [1] La solución salina hipertónica inhalada y el salbutamol también pueden ser útiles. [1] El trasplante de pulmón puede ser una opción si la función pulmonar continúa empeorando. [1] El reemplazo de las enzimas pancreáticas y la suplementación con vitaminas liposolubles son importantes, especialmente en los jóvenes. [1] Las técnicas de limpieza de las vías respiratorias, como la fisioterapia torácica , pueden tener algún beneficio a corto plazo, pero los efectos a largo plazo no están claros. [11] La esperanza de vida promedio está entre 42 y 50 años en el mundo desarrollado , [5] [12] con una mediana de 40,7 años. [13] Los problemas pulmonares son responsables de la muerte en el 80% de las personas con fibrosis quística. [1]
La FQ es más común entre personas de ascendencia del norte de Europa , para quienes afecta aproximadamente a 1 de cada 3.000 recién nacidos, [1] y entre los cuales aproximadamente 1 de cada 25 personas es portadora. [3] Es menos común en africanos y asiáticos, aunque ocurre en todas las razas . [1] Dorothy Andersen la reconoció por primera vez como una enfermedad específica en 1938, con descripciones que se ajustan a la afección que se remonta al menos a 1595. [8] El nombre "fibrosis quística" se refiere a la fibrosis y los quistes característicos que se forman. dentro del páncreas . [8] [14]
La fibrosis quística generalmente se manifiesta temprano en la vida. Los recién nacidos y los bebés con fibrosis quística tienden a tener heces frecuentes, grandes y grasosas (como resultado de la malabsorción ) y tienen un peso inferior al normal para su edad . [15] Entre el 15% y el 20% de los recién nacidos tienen el intestino delgado bloqueado por meconio , lo que a menudo requiere cirugía para corregirlo. [15] Los recién nacidos ocasionalmente tienen ictericia neonatal debido a la obstrucción de los conductos biliares . [15] Los niños con fibrosis quística pierden un exceso de sal a través del sudor y los padres a menudo notan que la sal cristaliza en la piel o un sabor salado cuando besan a su hijo. [15]
La principal causa de morbilidad y muerte en personas con fibrosis quística es la enfermedad pulmonar progresiva, que eventualmente conduce a insuficiencia respiratoria . [16] Esto generalmente comienza como una infección respiratoria prolongada que continúa hasta que se trata con antibióticos . [16] La infección crónica del tracto respiratorio es casi universal en personas con fibrosis quística, y Pseudomonas aeruginosa , hongos y micobacterias son cada vez más comunes con el tiempo. [17] La inflamación de las vías respiratorias superiores produce secreción nasal frecuente y obstrucción nasal . Los pólipos nasales son comunes, particularmente en niños y adolescentes. [16] A medida que avanza la enfermedad, las personas tienden a tener dificultad para respirar y tos crónica que produce esputo . [16] Los problemas respiratorios hacen que sea cada vez más difícil hacer ejercicio, y las enfermedades prolongadas hacen que los afectados tengan un peso inferior al normal para su edad. [16] Al final de la adolescencia o en la edad adulta, las personas comienzan a desarrollar signos graves de enfermedad pulmonar: sibilancias, dedos en palillo de tambor , cianosis , tos con sangre , enfermedad cardíaca pulmonar y colapso pulmonar ( atelectasia o neumotórax ). [dieciséis]
En casos raros, la fibrosis quística puede manifestarse como un trastorno de la coagulación . La vitamina K normalmente se absorbe de la leche materna , la fórmula y, posteriormente, los alimentos sólidos. Esta absorción se ve afectada en algunos pacientes con FQ. Los niños pequeños son especialmente sensibles a los trastornos de malabsorción de vitamina K porque sólo una cantidad muy pequeña de vitamina K cruza la placenta, lo que deja al niño con reservas muy bajas y una capacidad limitada para absorber vitamina K de fuentes dietéticas después del nacimiento. Debido a que los factores de coagulación II, VII, IX y X dependen de la vitamina K, los niveles bajos de vitamina K pueden provocar problemas de coagulación. En consecuencia, cuando un niño presenta hematomas inexplicables, puede estar justificada una evaluación de la coagulación para determinar si existe una enfermedad subyacente. [18]
La enfermedad pulmonar resulta de la obstrucción de las vías respiratorias debido a la acumulación de moco, la disminución del aclaramiento mucociliar y la inflamación resultante . [19] [20] En etapas posteriores, los cambios en la arquitectura del pulmón, como la patología en las vías respiratorias principales ( bronquiectasias ), exacerban aún más las dificultades para respirar. Otros signos incluyen presión arterial alta en los pulmones ( hipertensión pulmonar ), insuficiencia cardíaca , dificultades para llevar suficiente oxígeno al cuerpo ( hipoxia ) e insuficiencia respiratoria que requiere apoyo con máscaras respiratorias, como ventiladores o máquinas de presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias . [21] Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa son los tres organismos más comunes que causan infecciones pulmonares en pacientes con FQ. [20] : 1254 Además, puede producirse una infección oportunista debida al complejo Burkholderia cepacia , especialmente a través de la transmisión de un paciente a otro. [22]
Además de las infecciones bacterianas típicas, las personas con FQ desarrollan con mayor frecuencia otros tipos de enfermedades pulmonares. Entre ellas se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica , en la que la respuesta del cuerpo al hongo común Aspergillus fumigatus provoca un empeoramiento de los problemas respiratorios. Otra es la infección por el complejo Mycobacterium avium , un grupo de bacterias relacionadas con la tuberculosis , que pueden causar daño pulmonar y no responden a los antibióticos comunes. [23]
La mucosidad en los senos paranasales es igualmente espesa y también puede causar obstrucción de los conductos sinusales, lo que provoca una infección. Esto puede causar dolor facial, fiebre, secreción nasal y dolores de cabeza . Las personas con FQ pueden desarrollar un crecimiento excesivo del tejido nasal ( pólipos nasales ) debido a la inflamación de las infecciones crónicas de los senos nasales. [24] Los pólipos nasosinusales recurrentes pueden ocurrir en 10% a 25% de los pacientes con FQ. [20] : 1254 Estos pólipos pueden bloquear los conductos nasales y aumentar las dificultades respiratorias. [25] [26]
Las complicaciones cardiorrespiratorias son las causas más comunes de muerte (alrededor del 80%) en pacientes en la mayoría de los centros de FQ en los Estados Unidos. [20] : 1254
Los problemas digestivos también son frecuentes en personas con FQ. Aproximadamente entre el 15% y el 20% de los recién nacidos diagnosticados con FQ experimentan obstrucción intestinal ( íleo meconial ) y pueden surgir otros problemas digestivos debido a la acumulación de moco en el páncreas. [27] En consecuencia, hay una producción alterada de insulina, lo que conduce a diabetes mellitus relacionada con la fibrosis quística. Además, la interrupción del transporte de enzimas desde el páncreas a los intestinos provoca problemas digestivos como diarrea recurrente o pérdida de peso. [28]
La mucosidad espesa que se observa en los pulmones tiene su contraparte en las secreciones espesas del páncreas , un órgano responsable de proporcionar jugos digestivos que ayudan a descomponer los alimentos. Estas secreciones bloquean el movimiento exocrino de las enzimas digestivas hacia el duodeno y provocan un daño irreversible al páncreas, a menudo con una inflamación dolorosa ( pancreatitis ). [29] Los conductos pancreáticos están totalmente obstruidos en casos más avanzados, generalmente observados en niños mayores o adolescentes. [20] Esto causa atrofia de las glándulas exocrinas y fibrosis progresiva. [20]
Además, la protrusión de las membranas rectales internas ( prolapso rectal ) es más común y ocurre hasta en el 10% de los niños con FQ, [20] y es causada por un aumento del volumen fecal, desnutrición y aumento de la presión intraabdominal debido a tosiendo. [30]
Las personas con FQ también tienen dificultades para absorber las vitaminas liposolubles A , D , E y K. [31]
Además de los problemas del páncreas, las personas con FQ experimentan más acidez de estómago , [31] obstrucción intestinal por intususcepción y estreñimiento . [32] Las personas mayores con FQ pueden desarrollar síndrome de obstrucción intestinal distal , que ocurre cuando las heces se vuelven espesas con moco ( espesadas ) y pueden causar hinchazón, dolor y obstrucción intestinal completa o incompleta. [33] [31]
La insuficiencia pancreática exocrina ocurre en la mayoría (85 a 90%) de los pacientes con FQ. [20] : 1253 Se asocia principalmente con mutaciones CFTR "graves", donde ambos alelos son completamente no funcionales (por ejemplo, ΔF508 /ΔF508). [20] : 1253 Ocurre en 10 a 15% de los pacientes con una mutación de CFTR "grave" y una "leve" donde todavía se produce poca actividad de CFTR, o donde existen dos mutaciones de CFTR "leves". [20] : 1253 En estos casos más leves, todavía está presente suficiente función exocrina pancreática como para que no se requiera suplementación enzimática. [20] : 1253 Por lo general, no se producen otras complicaciones gastrointestinales en los fenotipos con páncreas suficiente y, en general, estos individuos suelen tener un crecimiento y desarrollo excelentes. [20] : 1254 A pesar de esto, la pancreatitis crónica idiopática puede ocurrir en un subconjunto de individuos con FQ con suficiente páncreas y se asocia con dolor abdominal recurrente y complicaciones potencialmente mortales. [20]
Las enfermedades hepáticas son otra complicación común en los pacientes con FQ. La prevalencia observada en los estudios osciló entre el 18% a los dos años y el 41% a los 12 años, sin ningún aumento significativo a partir de entonces. [34] Otro estudio encontró que los hombres con FQ son más propensos a enfermedades hepáticas en comparación con las mujeres, y aquellos con íleo meconial tienen un mayor riesgo de enfermedades hepáticas. [35]
Las secreciones espesas también pueden causar problemas hepáticos en pacientes con FQ. La bilis secretada por el hígado para ayudar en la digestión puede bloquear los conductos biliares , provocando daño hepático. La mala digestión o absorción de lípidos puede provocar esteatorrea . Con el tiempo, esto puede provocar cicatrices y nodulares ( cirrosis ). El hígado no logra eliminar las toxinas de la sangre y no produce proteínas importantes, como las responsables de la coagulación de la sangre . [36] [37] La enfermedad hepática es la tercera causa más común de muerte asociada con la FQ. [20]
Alrededor del 5 al 7 % de las personas experimentan daño hepático lo suficientemente grave como para causar síntomas: generalmente cálculos biliares que causan cólico biliar . [38]
El páncreas contiene los islotes de Langerhans , que son responsables de producir insulina , una hormona que ayuda a regular la glucosa en sangre . El daño al páncreas puede provocar la pérdida de las células de los islotes, lo que provoca un tipo de diabetes exclusivo de quienes padecen la enfermedad. [39] Esta diabetes relacionada con la fibrosis quística comparte características de la diabetes tipo 1 y tipo 2 , y es una de las principales complicaciones no pulmonares de la FQ. [40]
La vitamina D participa en la regulación del calcio y el fosfato . La mala absorción de vitamina D de la dieta debido a la mala absorción puede provocar osteoporosis, una enfermedad ósea en la que los huesos debilitados son más susceptibles a las fracturas . [41]
La infertilidad afecta tanto a hombres como a mujeres. Al menos el 97% de los hombres con fibrosis quística son infértiles, pero no estériles, y pueden tener hijos con técnicas de reproducción asistida. [42] La principal causa de infertilidad en hombres con fibrosis quística es la ausencia congénita del conducto deferente (que normalmente conecta los testículos con los conductos eyaculadores del pene ), pero potencialmente también por otros mecanismos que causan ausencia de espermatozoides , espermatozoides con forma anormal y pocos espermatozoides con mala motilidad . [43] Muchos hombres con ausencia congénita del conducto deferente durante la evaluación de infertilidad tienen una forma leve de FQ no diagnosticada previamente. [44] Si bien las mujeres con FQ son generalmente fértiles, alrededor del 20% de las mujeres con FQ tienen dificultades de fertilidad debido al moco cervical espeso o desnutrición. En casos graves, la desnutrición interrumpe la ovulación y provoca la falta de menstruación . [45]
La FQ es causada por no tener copias funcionales (alelos) del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ). Hasta 2018, se han descrito más de 1900 mutaciones que conducen a la FQ, pero solo 5 de ellas tienen una frecuencia superior al 1% entre los pacientes. El alelo mutante más común, ΔF508 , es una deleción ( Δ que significa deleción) de tres nucleótidos que resulta en una pérdida del residuo de aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína. [46] [47] Este alelo mutante ya está presente en 1 de cada 20 a 25 personas de ascendencia del norte de Europa; representa el 70% de los casos de FQ en todo el mundo y el 90% de los casos en los Estados Unidos ; sin embargo, más de 700 alelos mutantes, algunos de los cuales representan nuevas mutaciones, pueden producir FQ. [48] Aunque la mayoría de las personas tienen dos copias funcionales (alelos) del gen CFTR , solo se necesita una para prevenir la fibrosis quística. La FQ se desarrolla cuando ninguno de los alelos puede producir una proteína CFTR funcional. Por tanto, la FQ se considera una enfermedad autosómica recesiva . [49]
El gen CFTR , que se encuentra en el locus q31.2 del cromosoma 7 , tiene 230.000 pares de bases de largo y codifica una proteína de 1.480 aminoácidos de largo. Más específicamente, la ubicación está entre el par de bases 117.120.016 y 117.308.718 en el brazo largo del cromosoma 7, región 3, banda 1, subbanda 2, representado como 7q31.2. Estructuralmente, el CFTR es un tipo de gen conocido como gen ABC . El producto de este gen (la proteína CFTR) es un canal de iones de cloruro importante en la producción de sudor, jugos digestivos y mocos. Esta proteína posee dos dominios hidrolizantes de ATP , lo que le permite utilizar energía en forma de ATP . También contiene dos dominios que comprenden seis hélices alfa cada uno, que permiten que la proteína atraviese la membrana celular. Un sitio de unión regulador en la proteína permite la activación por fosforilación , principalmente por la proteína quinasa dependiente de AMPc . [21] El carboxilo terminal de la proteína está anclado al citoesqueleto mediante una interacción del dominio PDZ . [50] La mayor parte del CFTR en los conductos pulmonares es producido por células raras transportadoras de iones que regulan las propiedades del moco. [51]
Además, cada vez hay más pruebas de que los modificadores genéticos además del CFTR modulan la frecuencia y la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es la lectina fijadora de manano , que participa en la inmunidad innata al facilitar la fagocitosis de microorganismos. Los polimorfismos en uno o ambos alelos de lectina de unión a manano que dan como resultado niveles circulantes más bajos de la proteína se asocian con un riesgo tres veces mayor de enfermedad pulmonar terminal, así como con una mayor carga de infecciones bacterianas crónicas. [20]
Hasta uno de cada 25 individuos de ascendencia del norte de Europa se considera portador genético . [52] La enfermedad aparece sólo cuando dos de estos portadores tienen hijos, ya que cada embarazo entre ellos tiene un 25% de posibilidades de producir un niño con la enfermedad. Aunque sólo uno de cada 3.000 recién nacidos de ascendencia afectada tiene FQ, desde el descubrimiento del gen CFTR en 1989 se han identificado más de 2.000 variantes, pero sólo unas 700 de ellas han sido reconocidas como responsables de causar la FQ. [53] Las pruebas actuales buscan las mutaciones más comunes. [52]
Los alelos mutantes examinados por la prueba varían según el grupo étnico de una persona o según la aparición de FQ en la familia. Más de 10 millones de estadounidenses, incluido uno de cada 25 estadounidenses blancos, son portadores de un alelo mutante del gen de la FQ. La FQ está presente en otras razas , aunque no con tanta frecuencia como en los individuos blancos. Aproximadamente uno de cada 46 hispanoamericanos, uno de cada 65 afroamericanos y uno de cada 90 asiáticoamericanos son portadores de una mutación del gen de la FQ. [52]
El gen CFTR regula el transporte de sales y agua a través de las membranas celulares, proporcionando instrucciones para crear una vía que permita el paso de iones de cloruro. [54] Una mutación en el gen CFTR puede afectar la función normal de los canales de cloruro, lo que lleva a un transporte anormal de iones de cloruro y agua, lo que resulta en la formación de moco espeso y anormal. [55]
Pueden ocurrir varias mutaciones en el gen CFTR , y diferentes mutaciones causan diferentes defectos en la proteína CFTR, causando a veces una enfermedad más leve o más grave. Estos defectos proteicos también son objetivos de fármacos que a veces pueden restaurar su función. La mutación del gen ΔF508-CFTR , que ocurre en >90% de los pacientes en los EE. UU., crea una proteína que no se pliega normalmente y no se transporta adecuadamente a la membrana celular, lo que resulta en su degradación. [56]
Otras mutaciones dan como resultado proteínas demasiado cortas (truncadas) porque la producción finaliza prematuramente. Otras mutaciones producen proteínas que no utilizan energía (en forma de ATP) normalmente, no permiten que el cloruro, el yoduro y el tiocianato crucen la membrana de manera adecuada [57] y se degradan a un ritmo más rápido de lo normal. Las mutaciones también pueden provocar que se produzcan menos copias de la proteína CFTR. [21]
La proteína creada por este gen está anclada a la membrana externa de las células de las glándulas sudoríparas , los pulmones, el páncreas y todas las demás glándulas exocrinas restantes del cuerpo. La proteína atraviesa esta membrana y actúa como un canal que conecta la parte interna de la célula ( citoplasma ) con el líquido circundante . Este canal es el principal responsable de controlar el movimiento de los aniones haluro desde el interior hacia el exterior de la célula; sin embargo, en los conductos sudoríparos facilita el movimiento del cloruro desde los conductos sudoríparos hacia el citoplasma. Cuando la proteína CFTR no reabsorbe iones en los conductos sudoríparos, el cloruro y el tiocianato [58] liberados por las glándulas sudoríparas quedan atrapados dentro de los conductos y se bombean a la piel.
Además , el sistema de defensa inmunitario no puede producir hipotiocianita , OSCN. [59] [60] Debido a que el cloruro tiene carga negativa , esto modifica el potencial eléctrico dentro y fuera de la célula que normalmente hace que los cationes crucen la célula. El sodio es el catión más común en el espacio extracelular. El exceso de cloruro dentro de los conductos sudoríparos previene la resorción de sodio por los canales de sodio epiteliales y la combinación de sodio y cloruro crea la sal, que se pierde en grandes cantidades en el sudor de las personas con FQ. Esta sal perdida constituye la base de la prueba del sudor. [21]
La mayor parte del daño en la FQ se debe al bloqueo de los conductos estrechos de los órganos afectados con secreciones espesas. Estos bloqueos provocan remodelación e infección en los pulmones, daño por enzimas digestivas acumuladas en el páncreas, bloqueo de los intestinos por heces espesas, etc. Se han propuesto varias teorías sobre cómo los defectos en la función proteica y celular causan los efectos clínicos. La teoría más actual sugiere que el transporte defectuoso de iones provoca deshidratación en los epitelios de las vías respiratorias y espesa la mucosidad. [61] En las células epiteliales de las vías respiratorias, los cilios existen entre la superficie apical de la célula y el moco en una capa conocida como líquido de la superficie de las vías respiratorias (ASL). El flujo de iones desde la célula hacia esta capa está determinado por canales iónicos como CFTR. CFTR no solo permite que los iones de cloruro sean extraídos de la célula hacia el ASL, sino que también regula otro canal llamado ENac, que permite que los iones de sodio abandonen el ASL y entren en el epitelio respiratorio. CFTR normalmente inhibe este canal, pero si el CFTR es defectuoso, entonces el sodio fluye libremente desde el ASL hacia la célula. [ cita necesaria ]
A medida que el agua sigue al sodio, la profundidad del ASL se agotará y los cilios quedarán en la capa mucosa. [62] Como los cilios no pueden moverse eficazmente en un ambiente espeso y viscoso, el aclaramiento mucociliar es deficiente y se produce una acumulación de moco que obstruye las vías respiratorias pequeñas. [63] La acumulación de moco más viscoso y rico en nutrientes en los pulmones permite que las bacterias se escondan del sistema inmunológico del cuerpo, causando infecciones respiratorias repetidas. La presencia de las mismas proteínas CFTR en el conducto pancreático y las glándulas sudoríparas de la piel también provoca síntomas en estos sistemas. [ cita necesaria ]
Los pulmones de las personas con fibrosis quística son colonizados e infectados por bacterias desde una edad temprana. Estas bacterias, que a menudo se propagan entre personas con FQ, prosperan en la mucosidad alterada, que se acumula en las pequeñas vías respiratorias de los pulmones. Este moco conduce a la formación de microambientes bacterianos conocidos como biopelículas que son difíciles de penetrar para las células inmunes y los antibióticos. Las secreciones viscosas y las infecciones respiratorias persistentes dañan repetidamente los pulmones al remodelar gradualmente las vías respiratorias, lo que hace que la infección sea aún más difícil de erradicar. [64] La historia natural de las infecciones pulmonares por FQ y la remodelación de las vías respiratorias no se conoce bien, en gran parte debido a la inmensa heterogeneidad espacial y temporal tanto dentro como entre los microbiomas de los pacientes con FQ. [sesenta y cinco]
Con el tiempo, tanto los tipos de bacterias como sus características individuales cambian en las personas con FQ. En la etapa inicial, bacterias comunes como S. aureus y H. influenzae colonizan e infectan los pulmones. [20] Finalmente, domina Pseudomonas aeruginosa (y a veces Burkholderia cepacia ). A los 18 años, el 80% de los pacientes con FQ clásica albergan P. aeruginosa y el 3,5% albergan B. cepacia . [20] Una vez dentro de los pulmones, estas bacterias se adaptan al medio ambiente y desarrollan resistencia a los antibióticos de uso común. Pseudomonas puede desarrollar características especiales que permiten la formación de grandes colonias, conocidas como Pseudomonas "mucoides" , que rara vez se ven en personas que no tienen FQ. [64] La evidencia científica sugiere que la vía de la interleucina 17 desempeña un papel clave en la resistencia y la modulación de la respuesta inflamatoria durante la infección por P. aeruginosa en la FQ. [66] En particular, la inmunidad mediada por interleucina 17 desempeña una actividad de doble filo durante la infección crónica de las vías respiratorias; por un lado, contribuye al control de la carga de P. aeruginosa , mientras que, por el otro, propaga la neutrofilia pulmonar exacerbada y la remodelación tisular. [66]
La infección puede propagarse al transmitirse entre diferentes personas con FQ. [67] En el pasado, las personas con FQ participaban a menudo en "campamentos de FQ" de verano y otras reuniones recreativas. [68] [69] Los hospitales agruparon a los pacientes con FQ en áreas comunes y el equipo de rutina (como nebulizadores ) [70] no se esterilizó entre pacientes individuales. [71] Esto condujo a la transmisión de cepas de bacterias más peligrosas entre grupos de pacientes. Como resultado, ahora las personas con FQ son rutinariamente aisladas entre sí en el entorno de atención médica, y se recomienda a los proveedores de atención médica que usen batas y guantes cuando examinan a los pacientes con FQ para limitar la propagación de cepas bacterianas virulentas. [72]
Los pacientes con FQ también pueden tener sus vías respiratorias colonizadas crónicamente por hongos filamentosos (como Aspergillus fumigatus , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) y/o levaduras (como Candida albicans ); otros hongos filamentosos aislados con menos frecuencia incluyen Aspergillus flavus y Aspergillus nidulans (que aparecen transitoriamente en las secreciones respiratorias de la FQ) y Exophiala dermatitidis y Scedosporium prolificans (colonizadores crónicos de las vías respiratorias); Algunos hongos filamentosos como Penicillium emersonii y Acrophialophora fusispora se encuentran en pacientes casi exclusivamente en el contexto de FQ. [73] El aclaramiento mucociliar defectuoso que caracteriza a la FQ se asocia con trastornos inmunológicos locales. Además, la terapia prolongada con antibióticos y el uso de tratamientos con corticosteroides también pueden facilitar el crecimiento de hongos. Aunque la relevancia clínica de la colonización fúngica de las vías respiratorias sigue siendo un tema de debate, los hongos filamentosos pueden contribuir a la respuesta inflamatoria local y, por tanto, al deterioro progresivo de la función pulmonar, como suele ocurrir con la aspergilosis broncopulmonar alérgica , la enfermedad fúngica más común en el contexto de la FQ, que implica una respuesta inmune impulsada por Th2 a las especies de Aspergillus . [73] [74]
El diagnóstico de FQ se basa inicialmente en hallazgos clínicos indicativos de enfermedades respiratorias, diversos problemas digestivos, íleo meconial y más. El diagnóstico definitivo puede implicar pruebas genéticas basadas en antecedentes familiares o pruebas de concentración de cloruro en el sudor, que es relativamente alta (>60 mEq/L) en personas con FQ.
En muchas localidades, todos los recién nacidos son examinados para detectar fibrosis quística durante los primeros días de vida, generalmente mediante análisis de sangre para detectar niveles altos de tripsinógeno inmunorreactivo . [75] Los recién nacidos con pruebas positivas o aquellos de los que se sospecha que tienen fibrosis quística según los síntomas o los antecedentes familiares se someten a una prueba de sudor . Se utiliza una corriente eléctrica para impulsar la pilocarpina hacia la piel, estimulando la sudoración. El sudor se recolecta y analiza para determinar los niveles de sal. Tener niveles inusualmente altos de cloruro en el sudor sugiere que el CFTR es disfuncional; Luego, a la persona se le diagnostica fibrosis quística. [76] [nota 1] También hay pruebas genéticas disponibles para identificar las mutaciones CFTR típicamente asociadas con la fibrosis quística. Muchos laboratorios pueden realizar pruebas para detectar entre 30 y 96 mutaciones de CFTR más comunes, que pueden identificar a más del 90% de las personas con fibrosis quística. [76]
Las personas con FQ tienen menos tiocianato e hipotiocianita en la saliva [78] y la mucosidad (Banfi et al.). En el caso de formas más leves de FQ, las mediciones de la diferencia de potencial transepitelial pueden resultar útiles. La FQ también se puede diagnosticar mediante la identificación de mutaciones en el gen CFTR. [79]
En muchos casos, los padres hacen el diagnóstico porque el bebé tiene un sabor salado. [20] Los niveles de tripsinógeno inmunorreactivo pueden aumentar en personas que tienen una única copia mutada del gen CFTR (portadores) o, en casos raros, en personas con dos copias normales del gen CFTR . Debido a estos falsos positivos , el cribado de FQ en recién nacidos puede ser controvertido. [80] [81]
En 2010, todos los estados de EE. UU. habían instituido programas de detección de recién nacidos [82] y, en 2016, [actualizar]21 países europeos tenían programas en al menos algunas regiones. [83]
Las mujeres que están embarazadas o las parejas que planean un embarazo pueden hacerse pruebas de mutaciones del gen CFTR para determinar el riesgo de que su hijo nazca con FQ. Por lo general, las pruebas se realizan primero en uno o ambos padres y, si el riesgo de FQ es alto, se realizan pruebas en el feto. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedar embarazadas se hagan una prueba para ver si son portadoras. [84]
Debido a que el desarrollo de la FQ en el feto requiere que cada padre transmita una copia mutada del gen CFTR y debido a que las pruebas de FQ son costosas, la prueba a menudo se realiza inicialmente en uno de los padres. Si las pruebas muestran que el padre es portador de la mutación del gen CFTR , se realiza la prueba al otro padre para calcular el riesgo de que sus hijos tengan FQ. La FQ puede ser el resultado de más de mil mutaciones diferentes. [49] A partir de 2016 [actualizar], normalmente solo se analizan las mutaciones más comunes, como ΔF508. [49] La mayoría de las pruebas disponibles comercialmente buscan 32 mutaciones diferentes o menos. Si una familia tiene una mutación poco común conocida, se pueden realizar pruebas de detección específicas para esa mutación. Debido a que no todas las mutaciones conocidas se encuentran en las pruebas actuales, una prueba negativa no garantiza que un niño no tendrá FQ. [85]
Durante el embarazo, se pueden realizar pruebas en la placenta ( muestra de vellosidades coriónicas ) o en el líquido que rodea al feto ( amniocentesis ). Sin embargo, la muestra de vellosidades coriónicas tiene un riesgo de muerte fetal de uno en 100 y de amniocentesis de uno en 200; [86] un estudio reciente ha indicado que esto puede ser mucho menor, aproximadamente uno entre 1.600. [87]
Económicamente, para las parejas portadoras de fibrosis quística, al comparar el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) con la concepción natural (NC) seguida de pruebas prenatales y aborto de los embarazos afectados, el PGD proporciona beneficios económicos netos hasta una edad materna de alrededor de 40 años, después de la cual NC , las pruebas prenatales y el aborto tienen mayores beneficios económicos. [88]
El tratamiento para la FQ es diverso, se adapta a diferentes síntomas e incluye varios dispositivos, medicamentos inhalados para aliviar las dificultades respiratorias, suplementos de enzimas orales para abordar la insuficiencia pancreática exocrina y, en algunos casos, intervenciones quirúrgicas para afecciones como el íleo meconial. [89] Si bien el tratamiento alivia los síntomas y previene posibles complicaciones, actualmente no existe cura para la enfermedad.
El tratamiento de la FQ ha mejorado significativamente en los últimos 70 años. Si bien es poco probable que los bebés nacidos con esta enfermedad hace 70 años vivieran más allá del primer año, es probable que los bebés de hoy vivan hasta la edad adulta. Los avances en el tratamiento de la fibrosis quística han significado que las personas con fibrosis quística puedan vivir una vida más plena y menos cargada por su condición. Los pilares del tratamiento son el tratamiento proactivo de la infección de las vías respiratorias , el fomento de una buena nutrición y un estilo de vida activo. La rehabilitación pulmonar como tratamiento de la FQ continúa durante toda la vida de una persona y tiene como objetivo maximizar la función de los órganos y, por lo tanto, la calidad de vida. [90] Los terapeutas ocupacionales utilizan técnicas de conservación de energía en el proceso de rehabilitación de pacientes con fibrosis quística. [91] Ejemplos de técnicas de conservación de energía son los principios ergonómicos, la respiración con los labios fruncidos y la respiración diafragmática. [92] Las personas con FQ tienden a tener fatiga y disnea debido a infecciones pulmonares crónicas, por lo que reducir la cantidad de energía gastada durante las actividades puede ayudar a las personas a sentirse mejor y ganar más independencia. [91] En el mejor de los casos, los tratamientos actuales retrasan la disminución de la función de los órganos. [ cita necesaria ] Debido a la amplia variación en los síntomas de la enfermedad, el tratamiento generalmente ocurre en centros multidisciplinarios especializados y se adapta al individuo. Los objetivos de la terapia son los pulmones, el tracto gastrointestinal (incluidos los suplementos de enzimas pancreáticas), los órganos reproductivos (incluida la tecnología de reproducción asistida ) y el apoyo psicológico. [93]
El aspecto más consistente del tratamiento en la FQ es limitar y tratar el daño pulmonar causado por la mucosidad espesa y la infección, con el objetivo de mantener la calidad de vida . Los antibióticos intravenosos , inhalados y orales se utilizan para tratar infecciones crónicas y agudas. Se utilizan dispositivos mecánicos y medicamentos para inhalación para alterar y eliminar la mucosidad espesa. Estas terapias, si bien son efectivas, pueden llevar mucho tiempo. La oxigenoterapia en casa se recomienda en personas con niveles significativamente bajos de oxígeno. [94] Muchas personas con FQ usan probióticos , que se cree que pueden corregir la disbiosis intestinal y la inflamación, pero la evidencia de ensayos clínicos sobre la efectividad de los probióticos para reducir las exacerbaciones pulmonares en personas con FQ es incierta. [95]
Muchas personas con FQ toman uno o más antibióticos en todo momento, incluso cuando están sanas, para suprimir profilácticamente la infección. La elección de antibióticos para la fibrosis quística depende de las bacterias específicas que están causando la infección, así como de la edad, el peso y la edad del paciente. y otras condiciones médicas. [ cita necesaria ] Los antibióticos son absolutamente necesarios siempre que se sospecha neumonía o se observa una disminución notable en la función pulmonar, y generalmente se eligen en función de los resultados de un análisis de esputo y la respuesta pasada de la persona. [ cita necesaria ] Esta terapia prolongada a menudo requiere hospitalización e inserción de una vía intravenosa más permanente , como un catéter central insertado periféricamente o Port-a-Cath . La terapia inhalada con antibióticos como tobramicina , colistina y aztreonam a menudo se administra durante meses para mejorar la función pulmonar al impedir el crecimiento de bacterias colonizadas. [96] [97] [98] La terapia con antibióticos inhalados ayuda a la función pulmonar al combatir las infecciones, pero también tiene inconvenientes importantes, como el desarrollo de resistencia a los antibióticos, tinnitus y cambios en la voz. [99] La levofloxacina inhalada se puede utilizar para tratar Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística que están infectadas. [100]
Se administran antibióticos por vía oral, como ciprofloxacina o azitromicina, para ayudar a prevenir infecciones o controlar una infección en curso. [101] Los antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, tobramicina) utilizados pueden causar pérdida de audición , daños al sistema de equilibrio en el oído interno o insuficiencia renal con un uso prolongado. [102] Para prevenir estos efectos secundarios , la cantidad de antibióticos en la sangre se mide de forma rutinaria y se ajusta en consecuencia. [103]
Actualmente, no hay evidencia confiable de ensayos clínicos que muestre la efectividad de los antibióticos para las exacerbaciones pulmonares en personas con fibrosis quística y complejo Burkholderia cepacia [104] o para el uso de antibióticos para tratar micobacterias no tuberculosas en personas con FQ. [105]
El tratamiento temprano de la infección por Pseudomonas aeruginosa generalmente se sugiere mediante el uso de antibióticos nebulizados con o sin antibióticos orales para eliminar las bacterias de las vías respiratorias de la persona durante un período de tiempo. [106] Al elegir antibióticos para tratar infecciones pulmonares causadas por Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística, aún no está claro si la elección de los antibióticos debe basarse en los resultados de las pruebas de antibióticos por separado (uno a la vez) o en combinación con cada uno. otro. [107] Tampoco está claro si estos enfoques de tratamiento para la infección por Pseudomonas aeruginosa mejoran la calidad o la esperanza de vida de la persona. [106] Los efectos secundarios negativos de los antibióticos para esta infección tampoco están bien estudiados. [106] Se ha demostrado que la terapia con antibióticos intravenosos para tratar las infecciones por Pseudomonas aeruginosa no es mejor que los antibióticos tomados por vía oral. [106]
Las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) pueden ser peligrosas para las personas con fibrosis quística y pueden empeorar el daño pulmonar y provocar un deterioro más rápido. El tratamiento temprano con antibióticos es estándar; sin embargo, se necesita más investigación para determinar los efectos y beneficios a más largo plazo (3 a 6 meses después del tratamiento o más) y las tasas de supervivencia asociadas con las diferentes opciones de tratamiento. [108]
Los factores relacionados con el uso de antibióticos, la cronicidad de la enfermedad y la aparición de bacterias resistentes exigen una mayor exploración de diferentes estrategias, como la terapia adyuvante con antibióticos . [109] La terapia adyuvante con antibióticos se refiere a enfoques terapéuticos que tienen como objetivo mejorar la acción de los antibióticos, como agentes farmacéuticos o suplementos que impactan la virulencia de la bacteria o que cambian la susceptibilidad del organismo al antibiótico para que los antibióticos sean más efectivos. [109] No hay pruebas sólidas para recomendar terapias adyuvantes con antibióticos específicos como β-caroteno , óxido nítrico , suplementos de zinc o KB001-A. [109]
Los medicamentos en aerosol que ayudan a aflojar las secreciones incluyen la dornasa alfa y la solución salina hipertónica . [110] La dornasa es una desoxirribonucleasa humana recombinante , que descompone el ADN en el esputo, disminuyendo así su viscosidad. [111] La dornasa alfa mejora la función pulmonar y probablemente disminuye el riesgo de exacerbaciones, pero no hay evidencia suficiente para saber si es más o menos eficaz que otros medicamentos similares. [112] La dornasa alfa puede mejorar la función pulmonar; sin embargo, no hay pruebas sólidas de que sea mejor que otras terapias hiperosmolares. [112]
Denufosol , un fármaco en investigación, abre un canal de cloruro alternativo, lo que ayuda a licuar la mucosidad. [113] No está claro si los corticosteroides inhalados son útiles, pero suspender el tratamiento con corticosteroides inhalados es seguro. [114] Existe evidencia débil de que el tratamiento con corticosteroides puede causar daño al interferir con el crecimiento. [114] La vacunación neumocócica no se ha estudiado hasta 2014 [actualizar]. [115] A partir de 2014 [actualizar], no hay evidencia clara de ensayos controlados aleatorios de que la vacuna contra la influenza sea beneficiosa para las personas con fibrosis quística. [116]
Ivacaftor es un medicamento que se toma por vía oral para el tratamiento de la FQ debido a una serie de mutaciones específicas que responden a la mejora de la proteína CFTR inducida por ivacaftor. [117] [118] Mejora la función pulmonar en aproximadamente un 10%; sin embargo, a partir de 2014 [actualizar]es caro. [117] El primer año que estuvo en el mercado, el precio de lista superaba los 300.000 dólares al año en los Estados Unidos. [117] [ necesita actualización ] En julio de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó lumacaftor/ivacaftor . [119] En 2018, la FDA aprobó la combinación ivacaftor/tezacaftor ; el fabricante anunció un precio de lista de 292.000 dólares al año. [120] Tezacaftor ayuda a mover la proteína CFTR a la posición correcta en la superficie celular y está diseñado para tratar a personas con la mutación F508del . [121]
En 2019, el medicamento combinado elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor comercializado como Trikafta en los Estados Unidos fue aprobado para pacientes con FQ mayores de 12 años. [122] [123] En 2021, esto se amplió para incluir a pacientes mayores de 6 años. [124] En Europa , este medicamento fue aprobado en 2020 y comercializado como Kaftrio . [125] Se utiliza en aquellos que tienen una mutación f508del, que ocurre en aproximadamente el 90% de los pacientes con fibrosis quística. [122] [126] Según la Cystic Fibrosis Foundation , "este medicamento representa el mayor avance terapéutico en la historia de la FQ, ya que ofrece un tratamiento para la causa subyacente de la enfermedad que eventualmente podría llevar la terapia moduladora al 90 por ciento de las personas con FQ." [127] En un ensayo clínico, los participantes a los que se les administró el fármaco combinado experimentaron una disminución posterior del 63 % en las exacerbaciones pulmonares y una disminución de 41,8 mmol/L en la concentración de cloruro en el sudor. [128] Al mitigar un repertorio de síntomas asociados con la fibrosis quística, el fármaco combinado también mejoró significativamente las métricas de calidad de vida entre los pacientes con la enfermedad. [128] [127] También se sabe que el fármaco combinado interactúa con los inductores de CYP3A, [129] como la carbamazepina utilizada en el tratamiento del trastorno bipolar, lo que hace que elexafator/ivacaftor/tezacaftor circule en el cuerpo en concentraciones reducidas. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante. [130] El precio de lista en los EE.UU. será de 311.000 dólares al año; [131] sin embargo, el seguro puede cubrir gran parte del costo del medicamento. [132]
Se ha utilizado ácido ursodesoxicólico , una sal biliar ; sin embargo, no hay datos suficientes para demostrar si es eficaz. [133]
No se sabe si los suplementos de vitamina A o betacaroteno tienen algún efecto sobre los problemas oculares y cutáneos causados por la deficiencia de vitamina A. [134]
No existe evidencia sólida de que las personas con fibrosis quística puedan prevenir la osteoporosis aumentando su ingesta de vitamina D. [135]
Para las personas con deficiencia de vitamina E y fibrosis quística, hay pruebas de que la administración de suplementos de vitamina E puede mejorar los niveles de vitamina E, aunque todavía no está claro qué efecto tiene la administración de suplementos sobre los trastornos por deficiencia específicos de vitamina E o sobre la función pulmonar. [136]
Hasta 2020, falta evidencia sólida sobre los efectos de la suplementación con vitamina K en personas con fibrosis quística .
Varios estudios han examinado los efectos de la suplementación con ácidos grasos omega-3 para personas con fibrosis quística, pero la evidencia no está clara sobre si tiene algún beneficio o efecto adverso. [138]
Se utilizan varias técnicas mecánicas para desalojar el esputo y estimular su expectoración. Una técnica buena para la limpieza de las vías respiratorias a corto plazo es la fisioterapia torácica , en la que un terapeuta respiratorio percute el pecho de un individuo con la mano varias veces al día para aflojar las secreciones. Este "efecto de percusión" puede administrarse también a través de dispositivos específicos que utilizan la oscilación de la pared torácica o un ventilador de percusión intrapulmonar . Otros métodos, como la ventilación con coraza bifásica y el modo de eliminación asociado disponible en dichos dispositivos, integran una fase de asistencia para la tos, así como una fase de vibración para expulsar las secreciones. Son portátiles y están adaptados para uso doméstico. [11]
Otra técnica es la fisioterapia con presión espiratoria positiva que consiste en proporcionar una contrapresión a las vías respiratorias durante la espiración. Este efecto lo proporcionan dispositivos que constan de una máscara o una boquilla en la que se aplica una resistencia sólo en la fase de espiración. [139] Los principios operativos de esta técnica parecen ser el aumento de la presión del gas detrás del moco a través de la ventilación colateral junto con un aumento temporal en la capacidad residual funcional que previene el colapso temprano de las vías respiratorias pequeñas durante la exhalación. [140] [141]
A medida que la enfermedad pulmonar empeora, puede ser necesario el soporte respiratorio mecánico. Es posible que las personas con FQ necesiten usar máscaras especiales durante la noche para ayudar a impulsar el aire hacia los pulmones. Estas máquinas, conocidas como ventiladores de presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias (BiPAP), ayudan a prevenir niveles bajos de oxígeno en sangre durante el sueño. Se pueden usar ventiladores no invasivos durante la fisioterapia para mejorar la eliminación del esputo. [142] No se sabe si este tipo de terapia tiene un impacto en las exacerbaciones pulmonares o la progresión de la enfermedad. [142] No se sabe qué papel tiene la terapia de ventilación no invasiva para mejorar la capacidad de ejercicio en personas con fibrosis quística. [142] Sin embargo, los autores señalaron que "la ventilación no invasiva puede ser un complemento útil de otras técnicas de limpieza de las vías respiratorias, particularmente en personas con fibrosis quística que tienen dificultad para expectorar el esputo". [143] Durante una enfermedad grave, se puede colocar un tubo en la garganta (un procedimiento conocido como traqueotomía ) para permitir la respiración asistida por un ventilador. [144] [145]
En el caso de los niños, los estudios preliminares muestran que la terapia de masajes puede ayudar a las personas y a la calidad de vida de sus familias. [146]
Algunas infecciones pulmonares requieren la extirpación quirúrgica de la parte infectada del pulmón. Si esto es necesario muchas veces, la función pulmonar se reduce gravemente. [147] No están claras las opciones de tratamiento más efectivas para las personas con FQ que tienen neumotórax espontáneos o recurrentes. [148]
El trasplante de pulmón puede resultar necesario para las personas con FQ a medida que disminuyen la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio . Aunque el trasplante de un solo pulmón es posible en otras enfermedades, a las personas con FQ se les deben reemplazar ambos pulmones porque el pulmón restante podría contener bacterias que podrían infectar el pulmón trasplantado. Se puede realizar un trasplante de páncreas o de hígado al mismo tiempo para aliviar la enfermedad hepática y/o la diabetes. [149] El trasplante de pulmón se considera cuando la función pulmonar disminuye hasta el punto en que se requiere asistencia de dispositivos mecánicos o la supervivencia de alguien se ve amenazada. [150] Según el Manual Merck , "el trasplante de pulmón bilateral para enfermedades pulmonares graves se está volviendo más rutinario y más exitoso con la experiencia y las técnicas mejoradas. Entre los adultos con FQ, la mediana de supervivencia después del trasplante es de aproximadamente 9 años". [151]
Los recién nacidos con obstrucción intestinal generalmente requieren cirugía, mientras que los adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal generalmente no. El tratamiento de la insuficiencia pancreática mediante la sustitución de las enzimas digestivas faltantes permite que el duodeno absorba adecuadamente los nutrientes y vitaminas que de otro modo se perderían en las heces. Sin embargo, no está clara cuál es la mejor dosis y forma de reemplazo de las enzimas pancreáticas, al igual que los riesgos y la eficacia a largo plazo de este tratamiento. [152]
Hasta el momento, no se ha realizado ninguna investigación a gran escala sobre la incidencia de aterosclerosis y enfermedad coronaria en adultos con fibrosis quística. Es probable que esto se deba a que la gran mayoría de las personas con fibrosis quística no viven lo suficiente como para desarrollar aterosclerosis o enfermedad coronaria clínicamente significativa. [153]
La diabetes es la complicación no pulmonar más común de la FQ. Combina características de la diabetes tipo 1 y tipo 2 y se reconoce como una entidad distinta: la diabetes relacionada con la fibrosis quística . [40] [154] Si bien a veces se usan medicamentos antidiabéticos orales , el tratamiento recomendado es el uso de inyecciones de insulina o una bomba de insulina , [155] y, a diferencia de la diabetes tipo 1 y 2, no se recomiendan restricciones dietéticas. [40] Si bien Stenotrophomonas maltophilia es relativamente común en personas con fibrosis quística, la evidencia sobre la efectividad de los antibióticos para S. maltophilia es incierta. [156]
Los bifosfonatos tomados por vía oral o intravenosa se pueden usar para mejorar la densidad mineral ósea en personas con fibrosis quística, pero no hay pruebas de que esto reduzca las fracturas o aumente las tasas de supervivencia. [157] Cuando se toman bifosfatos por vía intravenosa, los efectos adversos como dolor y síntomas similares a los de la gripe pueden ser un problema. [157] Se desconocen los efectos adversos de los bifosfatos tomados por vía oral en el tracto gastrointestinal. [157]
El crecimiento deficiente se puede evitar mediante la inserción de una sonda de alimentación para aumentar la energía alimentaria a través de alimentos suplementarios o mediante la administración de hormona de crecimiento inyectada . [158]
Las infecciones de los senos nasales se tratan con ciclos prolongados de antibióticos. El desarrollo de pólipos nasales u otros cambios crónicos dentro de los conductos nasales puede limitar gravemente el flujo de aire a través de la nariz y, con el tiempo, reducir el sentido del olfato de la persona. La cirugía de los senos nasales se utiliza a menudo para aliviar la obstrucción nasal y limitar nuevas infecciones. Los esteroides nasales, como el propionato de fluticasona , se utilizan para disminuir la inflamación nasal. [159]
La infertilidad femenina puede superarse mediante tecnologías de reproducción asistida , en particular técnicas de transferencia de embriones . La infertilidad masculina causada por la ausencia de los conductos deferentes se puede superar con la extracción de espermatozoides testiculares , recolectando células espermáticas directamente de los testículos. Si la muestra recolectada contiene muy pocos espermatozoides como para tener una fertilización espontánea, se puede realizar una inyección intracitoplasmática de espermatozoides . [160] La reproducción por terceros también es una posibilidad para las mujeres con FQ. No está claro si la ingesta de antioxidantes afecta los resultados. [161]
El ejercicio físico suele formar parte de la atención ambulatoria de personas con fibrosis quística. [162] El ejercicio aeróbico parece ser beneficioso para la capacidad de ejercicio aeróbico, la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud; sin embargo, la calidad de la evidencia fue deficiente. [162]
Debido al uso de antibióticos aminoglucósidos, la ototoxicidad es común. Los síntomas pueden incluir "tinnitus, pérdida de audición, hiperacusia, plenitud auditiva, mareos y vértigo". [163]
Los problemas con el sistema gastrointestinal, incluido el estreñimiento y la obstrucción del tracto gastrointestinal, incluido el síndrome de obstrucción intestinal distal, son complicaciones frecuentes para las personas con fibrosis quística. [33] Se requiere tratamiento de los problemas gastrointestinales para prevenir una obstrucción completa, reducir otros síntomas de la FQ y mejorar la calidad de vida. [33] Si bien a menudo se sugieren ablandadores de heces, laxantes y procinéticos (tratamientos centrados en el tracto gastrointestinal), no existe un consenso claro entre los expertos sobre qué enfoque es el mejor y conlleva los menores riesgos. [33] A veces también se sugieren mucolíticos o tratamientos sistémicos dirigidos a CFTR disfuncional para mejorar los síntomas. [164]
El pronóstico de la fibrosis quística ha mejorado debido a un diagnóstico más temprano mediante pruebas de detección y un mejor tratamiento y acceso a la atención médica. En 1959, la edad media de supervivencia de los niños con FQ en los Estados Unidos era de seis meses. [165] En 2010, se estima que la supervivencia fue de 37 años para las mujeres y de 40 para los hombres. [166] En Canadá, la supervivencia media aumentó de 24 años en 1982 a 47,7 en 2007. [167] En los Estados Unidos, los nacidos con FQ en 2016 tienen una esperanza de vida prevista de 47,7 cuando son atendidos en clínicas especializadas. [168]
En los EE. UU., de las personas con FQ que tenían más de 18 años en 2009, el 92 % se había graduado de la escuela secundaria, el 67 % tenía al menos algo de educación universitaria, el 15 % eran discapacitados, el 9 % estaban desempleados, el 56 % eran solteros. , y el 39% estaban casados o vivían en pareja. [169]
Las enfermedades crónicas pueden ser difíciles de controlar. La FQ es una enfermedad crónica que afecta "los tractos digestivo y respiratorio, provocando desnutrición generalizada e infecciones respiratorias crónicas". [170] Las secreciones espesas obstruyen las vías respiratorias de los pulmones, lo que a menudo causa inflamación e infecciones pulmonares graves. [171] [172] Si se ve comprometido, afecta la calidad de vida de una persona con FQ y su capacidad para completar tareas como las cotidianas. [ cita necesaria ]
Según Schmitz y Goldbeck (2006), la FQ aumenta significativamente el estrés emocional tanto en el individuo como en la familia, "y la necesaria rutina de tratamiento diario, que requiere mucho tiempo, puede tener más efectos negativos en la calidad de vida". [173] Sin embargo, Havermans y colegas (2006) han establecido que los pacientes ambulatorios jóvenes con FQ que participaron en el Cuestionario de Fibrosis Quística Revisado "calificaron algunos dominios de calidad de vida más alto que sus padres". [174] En consecuencia, los pacientes ambulatorios con FQ tienen una perspectiva más positiva para sí mismos. Como señala el Manual Merck , "con el apoyo adecuado, la mayoría de los pacientes pueden hacer una adaptación adecuada a su edad en el hogar y la escuela. A pesar de los innumerables problemas, los éxitos educativos, ocupacionales y matrimoniales de los pacientes son impresionantes". [151]
Además, existen muchas formas de mejorar la calidad de vida de los pacientes con FQ. Se promueve el ejercicio para aumentar la función pulmonar. Integrar un régimen de ejercicio en la rutina diaria del paciente con FQ puede mejorar significativamente la calidad de vida. [175] No se conoce una cura definitiva para la FQ, pero se utilizan diversos medicamentos, como mucolíticos, broncodilatadores, esteroides y antibióticos, que tienen el propósito de aflojar la mucosidad, expandir las vías respiratorias, disminuir la inflamación y combatir las infecciones pulmonares, respectivamente. [176]
La fibrosis quística es la enfermedad autosómica recesiva limitante de la vida más común entre las personas de ascendencia europea. [178] En los Estados Unidos, alrededor de 30.000 personas tienen FQ; la mayoría se diagnostica a los seis meses de edad. En Canadá, unas 4.000 personas padecen FQ. [179] Alrededor de 1 de cada 25 personas de ascendencia europea, y uno de cada 30 estadounidenses blancos, [180] es portador de una mutación de la FQ. Aunque la FQ es menos común en estos grupos, aproximadamente uno de cada 46 hispanos , uno de cada 65 africanos y uno de cada 90 asiáticos son portadores de al menos un gen CFTR anormal. [181] [182] Irlanda tiene la prevalencia más alta de FQ del mundo, una entre 1353. [183]
Aunque técnicamente es una enfermedad rara, la FQ está clasificada como una de las enfermedades genéticas que acortan la vida más extendidas. Es más común entre las naciones del mundo occidental. Una excepción es Finlandia , donde sólo una de cada 80 personas es portadora de una mutación de la FQ. [184] La Organización Mundial de la Salud afirma: "En la Unión Europea, uno de cada 2000 a 3000 recién nacidos está afectado por la FQ". [185] En los Estados Unidos, uno de cada 3.500 niños nace con FQ. [186] En 1997, aproximadamente uno de cada 3.300 niños blancos en los Estados Unidos nació con FQ. Por el contrario, sólo uno de cada 15.000 niños afroamericanos la padece, y entre los asiático-americanos, la tasa era incluso menor, uno entre 32.000. [187]
La fibrosis quística se diagnostica por igual en hombres y mujeres. Por razones que aún no están claras, los datos han demostrado que los hombres tienden a tener una esperanza de vida más larga que las mujeres, [188] [189] aunque estudios recientes sugieren que es posible que esta brecha de género ya no exista, tal vez debido a mejoras en los centros de atención médica. [190] [191] Un estudio reciente realizado en Irlanda identificó un vínculo entre la hormona femenina estrógeno y peores resultados en la FQ. [192]
La distribución de los alelos de la FQ varía entre las poblaciones. La frecuencia de los portadores ΔF508 se ha estimado en uno de cada 200 en el norte de Suecia, uno de cada 143 en lituanos y uno de cada 38 en Dinamarca. No se encontraron portadores de ΔF508 entre 171 finlandeses y 151 saami . [193] ΔF508 ocurre en Finlandia, pero es un alelo minoritario allí. Se sabe que la FQ ocurre en sólo 20 familias (genealogías) en Finlandia. [194]
Se estima que la mutación ΔF508 ocurrió hace hasta 52.000 años. [195] Se han propuesto numerosas hipótesis sobre por qué un alelo tan letal ha persistido y se ha extendido en la población humana. Se ha descubierto que otras enfermedades autosómicas recesivas comunes, como la anemia falciforme, protegen a los portadores de otras enfermedades, una compensación evolutiva conocida como ventaja heterocigota . Se ha propuesto la resistencia a los siguientes como posibles fuentes de ventaja heterocigota:
Se supone que la FQ apareció alrededor del año 3.000 a. C. debido a la migración de pueblos, mutaciones genéticas y nuevas condiciones en la alimentación. [205] Aunque todo el espectro clínico de la FQ no se reconoció hasta la década de 1930, ciertos aspectos de la FQ se identificaron mucho antes. De hecho, la literatura de Alemania y Suiza del siglo XVIII advertía: "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben" ("Ay del niño que sabe salado por un beso en la frente, porque está hechizado y pronto debe morir"), reconociendo la asociación entre la pérdida de sal en la FQ y la enfermedad. [205]
En el siglo XIX, Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis meconial , una complicación del íleo meconial asociado a la FQ. El íleo meconial fue descrito por primera vez en 1905 por Karl Landsteiner . [205] En 1936, Guido Fanconi describió una conexión entre la enfermedad celíaca , la fibrosis quística del páncreas y las bronquiectasias . [206]
En 1938, Dorothy Hansine Andersen publicó un artículo, "Fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico", en el American Journal of Diseases of Children . Fue la primera en describir la fibrosis quística característica del páncreas y en correlacionarla con la enfermedad pulmonar e intestinal prominente en la FQ. [14] También planteó por primera vez la hipótesis de que la FQ era una enfermedad recesiva y utilizó por primera vez el reemplazo de enzimas pancreáticas para tratar a los niños afectados. En 1952, Paul di Sant'Agnese descubrió anomalías en los electrolitos del sudor; Se desarrolló y mejoró una prueba de sudor durante la siguiente década. [207]
El primer vínculo entre la FQ y otro marcador ( paraoxonasa ) fue encontrado en 1985 por Hans Eiberg , lo que indica que sólo existe un locus para la FQ. [208] En 1988, Francis Collins , Lap-Chee Tsui y John R. Riordan descubrieron la primera mutación para la FQ, ΔF508 , en el séptimo cromosoma. [209] Investigaciones posteriores han encontrado más de 1000 mutaciones diferentes que causan la FQ. [210]
Debido a que las mutaciones en el gen CFTR suelen ser pequeñas, las técnicas genéticas clásicas no habían podido identificar con precisión el gen mutado. [211] Utilizando marcadores de proteínas, los estudios de ligamiento genético pudieron mapear la mutación en el cromosoma 7. Luego se utilizaron técnicas de caminata cromosómica y salto cromosómico para identificar y secuenciar el gen. [211] En 1989, Lap-Chee Tsui dirigió un equipo de investigadores en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto que descubrió el gen responsable de la FQ. [212] La FQ representa un ejemplo clásico de cómo un trastorno genético humano fue aclarado estrictamente mediante el proceso de genética directa . [211] [213]
Las personas con FQ pueden figurar en un registro de enfermedades que permite a los investigadores y médicos realizar un seguimiento de los resultados de salud e identificar candidatos para ensayos clínicos. [214]
La terapia génica se ha explorado como una posible cura para la FQ. Los resultados de los ensayos clínicos han mostrado un éxito limitado hasta 2016 [actualizar]y no se sugiere el uso de la terapia génica como terapia de rutina. [215] Un pequeño estudio publicado en 2015 encontró un pequeño beneficio. [216]
El objetivo de gran parte de la investigación sobre terapia génica para la FQ está dirigido a intentar colocar una copia normal del gen CFTR en las células afectadas. La transferencia del gen CFTR normal a las células epiteliales afectadas daría como resultado la producción de proteína CFTR funcional en todas las células diana, sin reacciones adversas ni una respuesta inflamatoria. Para prevenir las manifestaciones pulmonares de la FQ, sólo se necesita entre un 5 y un 10% de la cantidad normal de expresión del gen CFTR. [217] Se han probado múltiples enfoques para la transferencia de genes, como liposomas y vectores virales en modelos animales y ensayos clínicos. Sin embargo, se descubrió que ambos métodos eran opciones de tratamiento relativamente ineficientes, [218] principalmente porque muy pocas células absorben el vector y expresan el gen, por lo que el tratamiento tiene poco efecto. Además, se han observado problemas en la recombinación del ADNc, de modo que el gen introducido por el tratamiento queda inutilizable. [219] Ha habido una reparación funcional en el cultivo de CFTR mediante CRISPR/Cas9 en organoides de células madre intestinales de pacientes con fibrosis quística. [220]
La terapia con fagos se está estudiando para bacterias resistentes a múltiples fármacos en personas con FQ. [221] [222]
Se están desarrollando varias moléculas pequeñas cuyo objetivo es compensar diversas mutaciones del gen CFTR . Se han utilizado terapias moduladoras de CFTR en lugar de otros tipos de terapias genéticas. Estas terapias se centran en la expresión de una mutación genética en lugar del gen mutado en sí. Los moduladores se dividen en dos clases: potenciadores y correctores. Los potenciadores actúan sobre los canales iónicos CFTR que están incrustados en la membrana celular y este tipo de fármacos ayudan a abrir el canal para permitir el flujo transmembrana. Los correctores están destinados a ayudar en el transporte de proteínas nacientes, una proteína formada por ribosomas antes de que adopte una forma específica, a la superficie celular para implementarse en la membrana celular. [223]
La mayoría se dirige a la etapa de transcripción de la expresión genética. Un enfoque ha sido intentar desarrollar medicamentos que consigan que el ribosoma supere el codón de parada y produzca una proteína CFTR de longitud completa. Alrededor del 10% de la FQ se debe a un codón de parada prematuro en el ADN, lo que conduce a la terminación temprana de la síntesis de proteínas y al truncamiento de proteínas. Estos medicamentos se dirigen a mutaciones sin sentido como G542X, que consiste en que el aminoácido glicina en la posición 542 se reemplaza por un codón de parada. Los antibióticos aminoglucósidos interfieren con la síntesis de proteínas y la corrección de errores. En algunos casos, pueden hacer que la célula supere un codón de parada prematuro insertando un aminoácido aleatorio, permitiendo así la expresión de una proteína de longitud completa. La investigación futura de estos moduladores se centra en los objetivos celulares que pueden verse afectados por un cambio en la expresión de un gen. En caso contrario, la terapia genética se utilizará como tratamiento cuando las terapias moduladoras no funcionen, dado que el 10% de las personas con fibrosis quística no se ven afectadas por estos fármacos. [224]
Elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor se aprobó en los Estados Unidos en 2019 para la fibrosis quística. [225] Esta combinación de medicamentos desarrollados previamente es capaz de tratar hasta el 90% de las personas con fibrosis quística. [223] [225] Este medicamento restaura cierta eficacia de la proteína CFTR para que pueda funcionar como un canal iónico en la superficie de la célula. [226]
Anteriormente se ha demostrado que las interacciones entre especies contribuyen de manera importante a la patología de las infecciones pulmonares por FQ. Los ejemplos incluyen la producción de enzimas que degradan antibióticos, como las β-lactamasas, y la producción de subproductos metabólicos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), por especies anaeróbicas, que pueden mejorar la patogenicidad de patógenos tradicionales como Pseudomonas aeruginosa . [227] Debido a esto, se ha sugerido que la alteración directa de la composición de la comunidad microbiana de la FQ y la función metabólica proporcionaría una alternativa a las terapias con antibióticos tradicionales. [sesenta y cinco]
Se está investigando la terapia antisentido para tratar un subconjunto de mutaciones que tienen una respuesta limitada o nula a los moduladores de CFTR. [228] Estas mutaciones se dividen en dos clases: empalme (p. ej., c.3718-2477C>T) y sin sentido (p. ej., G542X, W1282X), las cuales dan como resultado una expresión muy baja de la proteína CFTR, aunque la proteína en sí suele ser inafectado. Esto es contrario a las mutaciones más comunes, como ΔF508, que tienen una expresión de CFTR normal pero en una forma no funcional. Los moduladores sirven sólo para corregir estas proteínas aberrantes y son de poco o ningún beneficio en caso de expresión insuficiente. Los oligonucleótidos antisentido (ASO) pueden resolver este problema mediante la promoción de la degradación del ARNm o cambiando el empalme del pre-ARNm, la descomposición del ARNm sin sentido o la traducción, aumentando así la expresión de CFTR.
