Trovafloxacino (comercializado como Trovan por Pfizer y Turvel por Laboratorios Almirall ) es un antibiótico de amplio espectro que inhibe el desenrollado del ADN superenrollado en diversas bacterias bloqueando la actividad de la ADN girasa y la topoisomerasa IV. [1] Fue retirado del mercado por riesgo de hepatotoxicidad . Tenía una mejor cobertura bacteriana Gram positiva pero menos cobertura Gram negativa que las fluoroquinolonas anteriores .
El uso de trovafloxacina está significativamente restringido debido a su alto potencial para inducir daño hepático grave y, en ocasiones, mortal. [2] Actualmente, el medicamento no está aprobado para su uso en los EE. UU. ni en la Unión Europea debido a su asociación con casos de insuficiencia hepática aguda y muerte.
La reacción clave en la construcción del anillo consiste en una cicloadición 1,3-dipolar de diazoacetato de etilo a N-Cbz- 3-pirrolina para producir la pirazolidina ( 3 ). La pirólisis produce la pérdida de nitrógeno y la formación del anillo de ciclopropilpirrolidina. La estereoquímica del anillo simplemente refleja la termodinámica, ya que la fusión del anillo cis es, con diferencia, la disposición más estable, al igual que la configuración cis del grupo éster. A continuación, el éster se saponifica hasta obtener el ácido carboxílico correspondiente ( 5 ). El ácido sufre una versión del reordenamiento de Curtius cuando se trata con azida de difenilfosforilo (DPPA) para producir el isocianato transitorio ( 6 ). La función reactiva agrega t-BuOH del medio de reacción para producir el producto como su derivado del grupo protector terc-butiloxicarbonilo ( 7 ). Luego, la hidrogenación catalítica elimina el grupo protector carbobenciloxi para producir la amina secundaria ( 8 ). En una reacción de quinolina estándar , esta amina se usa luego para desplazar el flúor más reactivo en la posición 7 en Etil 1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro- 1,8-naftiridina-3-carboxilato ( 9 ). [3]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó la trovafloxacina para uso terapéutico en diciembre de 1997 en pacientes de 18 años o más. [4] En junio de 1999, la agencia recomendó a los médicos que limitaran la prescripción de trovafloxacina debido a los eventos adversos asociados con el medicamento (más de 100 casos de lesión hepática aguda reportados a la FDA). En mayo de 2000, la FDA retiró la autorización de comercialización de trovafloxacina.
La trovafloxacina recibió la autorización de comercialización en la Unión Europea en octubre de 1998. [5] En junio de 1999, en vista de los acontecimientos adversos notificados, el Comité de especialidades farmacéuticas recomendó suspender la autorización de comercialización durante un año. [6] [7] La suspensión entró en vigor en agosto de 1999 y fue renovada en septiembre de 2000. [5] En octubre de 2000, Pfizer notificó a la Comisión Europea su decisión de retirar voluntariamente la autorización de comercialización que fue aprobada por la EMA en marzo de 2001. [5]
Las ventas de Trovan durante su primer año completo en el mercado contribuyeron con 160 millones de dólares de los ingresos totales de Pfizer de 12.600 millones de dólares. Los inversores esperaban que con el tiempo generaría mil millones de dólares al año. [6]
En 1996, durante una epidemia de meningitis en Kano , Nigeria , el fármaco se administró a aproximadamente 200 [8] [9] niños infectados. Once niños murieron en el ensayo: cinco después de tomar Trovan y seis después de tomar un antibiótico más antiguo utilizado para comparar en el ensayo clínico. Otros sufrieron ceguera, sordera y daño cerebral, consecuencias comunes de la meningitis que no se han observado en pacientes tratados con trovafloxacina para otros tipos de infección. [10] [11] [12] Una investigación del Washington Post concluyó que Pfizer había administrado el medicamento como parte de un ensayo clínico ilegal sin autorización del gobierno nigeriano ni consentimiento de los padres de los niños. [13] El caso salió a la luz en diciembre de 2000 como resultado de una investigación realizada por The Washington Post y provocó una importante protesta pública. El error más grave fue la falsificación y retroacción de una carta de aprobación ética por parte del investigador principal del ensayo, el Dr. Abdulhamid Isa Dutse. El Dr. Dutse es ahora el director médico del Hospital Universitario Aminu Kano. El resultado del ensayo fue que los niños tratados con trovafloxacina oral tuvieron una tasa de mortalidad del 5% (5/100) en comparación con una tasa de mortalidad del 6% (6/100) con ceftriaxona intramuscular.
Entre 2002 y 2005, las víctimas de las pruebas de Trovan en Nigeria presentaron una serie de demandas infructuosas en Estados Unidos. Sin embargo, en enero de 2009, el Tribunal de Apelaciones del Segundo Circuito de los Estados Unidos dictaminó que las víctimas nigerianas y sus familias tenían derecho a entablar una demanda contra Pfizer en los Estados Unidos en virtud del Estatuto de Agravios Extranjeros . El 30 de julio de 2009 se llegó a un acuerdo de 75 millones de dólares con el estado de Kano. [14] Además, dos demandas siguen pendientes en Nueva York, Estados Unidos. [14] Según cables filtrados por Wikileaks de la embajada estadounidense, el gerente nacional de Pfizer admitió que "Pfizer había contratado investigadores para descubrir vínculos de corrupción con el fiscal general federal Michael Aondoakaa para exponerlo y presionarlo para que abandonara los casos federales". [15]