El reordenamiento de Curtius (o reacción de Curtius o degradación de Curtius ), definido por primera vez por Theodor Curtius en 1885, es la descomposición térmica de una acil azida en un isocianato con pérdida de nitrógeno gaseoso . [1] [2] El isocianato luego sufre el ataque de una variedad de nucleófilos como agua, alcoholes y aminas , para producir una amina primaria, un carbamato o un derivado de urea , respectivamente. [3] Se han publicado varias revisiones. [4] [5]
La acil azida generalmente se obtiene a partir de la reacción de cloruros o anhídridos de ácido [6] con azida de sodio [7] o trimetilsilil azida . [8] Las acilazidas también se obtienen tratando acilhidrazinas con ácido nitroso . [9] Alternativamente, la acil azida se puede formar mediante la reacción directa de un ácido carboxílico con difenilfosforil azida (DPPA). [10] [11]
Se creía que el reordenamiento de Curtius era un proceso de dos pasos, con la pérdida de nitrógeno gaseoso formando un acilnitreno , seguido de la migración del grupo R para dar el isocianato . Sin embargo, investigaciones recientes han indicado que la descomposición térmica es un proceso concertado , [12] en el que ambos pasos ocurren juntos, debido a la ausencia de cualquier inserción de nitreno o subproductos de adición observados o aislados en la reacción. [13] Los cálculos termodinámicos también apoyan un mecanismo concertado. [14]
La migración se produce con retención total de la configuración en el grupo R. La aptitud migratoria del grupo R es aproximadamente terciaria > secundaria ~ arilo > primaria. El isocianato formado puede luego hidrolizarse para dar una amina primaria , o sufrir un ataque nucleofílico con alcoholes y aminas para formar carbamatos y derivados de urea , respectivamente.
La investigación ha demostrado que el reordenamiento de Curtius es catalizado por los ácidos de Brønsted [15] y Lewis , mediante la protonación o coordinación con el átomo de oxígeno acilo, respectivamente. Por ejemplo, Fahr y Neumann han demostrado que el uso de trifluoruro de boro o catalizador de tricloruro de boro reduce la temperatura de descomposición necesaria para la transposición en aproximadamente 100 °C y aumenta significativamente el rendimiento del isocianato. [dieciséis]
También es posible una descomposición fotoquímica de la acilazida. [17] Sin embargo, el reordenamiento fotoquímico no es concertado y, en cambio, se produce mediante un intermediario nitreno , formado por la escisión del enlace débil N-N y la pérdida de nitrógeno gaseoso. El nitreno altamente reactivo puede sufrir una variedad de reacciones de nitreno, como la inserción y adición de nitreno , dando lugar a productos secundarios no deseados. [18] En el siguiente ejemplo, el intermedio de nitreno se inserta en uno de los enlaces C-H del disolvente ciclohexano para formar N-ciclohexilbenzamida como producto secundario.
En una variación llamada degradación de Darapsky , [19] o síntesis de Darapsky , tiene lugar un reordenamiento de Curtius como uno de los pasos en la conversión de un α-cianoéster en un aminoácido . La hidrazina se utiliza para convertir el éster en una acilhidrazina , que se hace reaccionar con ácido nitroso para dar la acil azida. Calentar la azida en etanol produce el carbamato de etilo mediante la transposición de Curtius. La hidrólisis ácida produce la amina del carbamato y el ácido carboxílico del nitrilo simultáneamente, dando el producto aminoácido. [20]
La migración y reordenamiento fotoquímico tipo Curtius de una azida fosfínica forma un metafosfonimidato [21] en lo que también se conoce como reacción de Harger (llamada así en honor al Dr. Martin Harger de la Universidad de Leicester ). [22] A esto le sigue la hidrólisis, en el ejemplo siguiente con metanol , para dar un fosfonamidato.
A diferencia del reordenamiento de Curtius, en la azida fosfínica existe una variedad de grupos R que pueden migrar. Harger ha descubierto que los grupos alquilo migran preferentemente a grupos arilo, y esta preferencia aumenta en el orden metilo <primario <secundario <terciario. Esto probablemente se debe a factores estéricos y conformacionales, ya que cuanto más voluminoso es el grupo R, menos favorable es la conformación para la migración de fenilo. [23]
El reordenamiento de Curtius es tolerante a una gran variedad de grupos funcionales y tiene una utilidad sintética significativa, ya que se pueden incorporar muchos grupos diferentes dependiendo de la elección del nucleófilo utilizado para atacar el isocianato.
Por ejemplo, cuando se lleva a cabo en presencia de terc -butanol , la reacción genera aminas protegidas con Boc , intermedios útiles en la síntesis orgánica . [24] [25] Asimismo, cuando la reacción de Curtius se realiza en presencia de alcohol bencílico , se forman aminas protegidas con Cbz . [26]
RB Woodward y cols. utilizó el reordenamiento de Curtius como uno de los pasos en la síntesis total del poliquinano triquinaceno en 1964. Después de la hidrólisis del éster en el intermedio ( 1 ), se realizó un reordenamiento de Curtius para convertir los grupos de ácido carboxílico en ( 2 ) en metilo. grupos carbamato ( 3 ) con 84% de rendimiento. Luego, pasos posteriores dieron triquinaceno ( 4 ). [27]
En su síntesis del fármaco antiviral oseltamivir , también conocido como Tamiflu, Ishikawa et al. utilizó el reordenamiento de Curtius en uno de los pasos clave para convertir la acil azida en el grupo amida en la molécula objetivo. En este caso, el isocianato formado mediante la transposición es atacado por un ácido carboxílico para formar la amida. Todas las reacciones posteriores se podrían llevar a cabo en el mismo recipiente de reacción para dar el producto final con un rendimiento total del 57%. Un beneficio importante de la reacción de Curtius destacado por los autores fue que podía llevarse a cabo a temperatura ambiente, minimizando el peligro del calentamiento. En general, el plan fue muy eficiente y requirió sólo tres operaciones “en un solo recipiente” para producir este importante y valioso medicamento utilizado para el tratamiento de la influenza aviar . [28]
La dievodiamina es un producto natural de la planta Euodia ruticarpa , muy utilizada en la medicina tradicional china . La síntesis total de dievodiamina sin grupo protector de Unsworth et al. utiliza el reordenamiento de Curtius en el primer paso de la síntesis, catalizado por trifluoruro de boro . Luego, el isocianato activado reacciona rápidamente con el anillo de indol en una reacción de sustitución aromática electrófila para dar la amida con un rendimiento del 94%, y los pasos posteriores dan dievodamina. [29]
