Oseltamivir , vendido bajo la marca Tamiflu , es un medicamento antiviral utilizado para tratar y prevenir la influenza A y la influenza B , virus que causan la gripe . [5] Muchas organizaciones médicas lo recomiendan en personas que tienen complicaciones o tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones dentro de las 48 horas posteriores a los primeros síntomas de infección. [6] Lo recomiendan para prevenir la infección en personas con alto riesgo, pero no en la población general. [6] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que los médicos utilicen su discreción para tratar a aquellos con menor riesgo que se presenten dentro de las 48 horas posteriores a los primeros síntomas de infección. [6] [7] [8] Se toma por vía oral, ya sea en forma de pastilla o líquido. [5]
Las recomendaciones con respecto al oseltamivir son controvertidas al igual que las críticas a las recomendaciones. [6] [9] [10] [11] Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que oseltamivir no reduce las hospitalizaciones y que no hay evidencia de reducción de las complicaciones de la influenza. [11] Dos metanálisis han concluido que los beneficios para quienes por lo demás están sanos no superan los riesgos. [12] [13] También encontraron poca evidencia sobre si el tratamiento cambia el riesgo de hospitalización o muerte en poblaciones de alto riesgo. [12] [13] Sin embargo, otro metanálisis encontró que el oseltamivir fue eficaz para la prevención de la influenza a nivel individual y doméstico. [14]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos , diarrea , dolor de cabeza y dificultad para dormir. [5] Otros efectos secundarios pueden incluir síntomas psiquiátricos y convulsiones . [5] [15] [16] En los Estados Unidos se recomienda para la infección por influenza durante el embarazo. [1] Ha sido tomado por un pequeño número de mujeres embarazadas sin signos de problemas. [1] Es posible que sea necesario ajustar la dosis en personas con problemas renales. [5]
Oseltamivir fue aprobado para uso médico en los EE. UU. en 1999. [5] Fue el primer inhibidor de la neuraminidasa disponible por vía oral. [17] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud , pero fue degradado al estado "complementario" en 2017. [18] [19] [20] Se aprobó una versión genérica en los EE. UU. en 2016. [21] [22 ] En 2020, fue el medicamento número 178 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [23] [24]
_capsule.jpg/1280px-A_Tamiflu_(oseltamivir)_capsule.jpg)
Oseltamivir se utiliza para la prevención y el tratamiento de la influenza causada por los virus de la influenza A y B. [5] [25] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [20] La OMS apoya su uso para enfermedades graves debidas a una infección por el virus de la influenza confirmada o sospechada en personas críticamente enfermas que han sido hospitalizadas. [20] La relación riesgo-beneficio del oseltamivir es controvertida. [10] [11] En 2017, se trasladó de la lista principal a la lista complementaria debido a su menor rentabilidad. [26] El Comité de Expertos no recomendó la eliminación de oseltamivir de la EML y la EMLc, reconociendo que es el único medicamento incluido en las Listas Modelo para pacientes críticamente enfermos con influenza y para la preparación para una pandemia de influenza. [18] Sin embargo, el Comité señaló que, desde la inclusión de oseltamivir en la Lista Modelo en 2009, nueva evidencia sobre la influenza estacional y pandémica ha reducido las estimaciones anteriores de la magnitud del efecto del oseltamivir en los resultados clínicos relevantes. [18] El Comité recomendó que se modificara la lista de oseltamivir, pasando el medicamento del medicamento básico a la Lista Complementaria, y que su uso se limitara a enfermedades graves debidas a una infección por el virus de la influenza confirmada o sospechada en pacientes hospitalizados en estado crítico. [18] El Comité de Expertos señaló que las directrices de la OMS para el manejo farmacológico de la gripe pandémica y estacional se actualizarían en 2017: a menos que se proporcione nueva información para respaldar el uso de oseltamivir en brotes estacionales y pandémicos, el próximo Comité de Expertos podría considerar la posibilidad de eliminar el oseltamivir. . [18]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC), la Salud Pública de Inglaterra y la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) recomiendan el uso de oseltamivir para personas que tienen complicaciones o están en alto riesgo. por complicaciones. [6] [7] [27] [28] [29] Esto incluye a aquellos que están hospitalizados, niños pequeños, mayores de 65 años, personas con otros problemas de salud importantes, mujeres embarazadas y pueblos indígenas de las Américas. entre otros. [27] La Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas adopta la misma posición que los CDC. [9]
Una revisión sistemática de revisiones sistemáticas en PLoS One no encontró evidencia de beneficios en personas que están en riesgo, y señaló que "los ensayos no fueron diseñados ni con el poder estadístico necesario para brindar resultados sobre complicaciones graves, hospitalización y mortalidad", [12] como lo hizo una Revisión Cochrane de 2014. [30] La Revisión Cochrane recomendó además: "Sobre la base de los hallazgos de esta revisión, los médicos y los responsables de las políticas de atención médica deben revisar urgentemente las recomendaciones actuales para el uso de inhibidores de la neuraminidasa (NI) en personas con influenza". [30] Eso es no utilizar IN para la prevención o el tratamiento. "Según estos hallazgos, no parece haber evidencia de que los pacientes, los médicos o los responsables de la formulación de políticas utilicen estos medicamentos para prevenir resultados graves, tanto en los brotes anuales de influenza como en los brotes de influenza pandémica". [30]
Los CDC, el ECDC, Public Health England, la Infectious Disease Society of America, la AAP y Roche (el creador) rechazan las conclusiones de la Revisión Cochrane, argumentando en parte que el análisis forma conclusiones inapropiadas sobre los resultados en personas gravemente enfermas. en resultados obtenidos principalmente en poblaciones sanas, y que el análisis incluyó de manera inapropiada resultados de personas no infectadas con influenza. [6] [7] [9] [28] [29] La EMA no cambió la etiqueta del medicamento en respuesta al estudio Cochrane. [31]
Una revisión de 2014 en el New England Journal of Medicine recomendó que todas las personas admitidas en unidades de cuidados intensivos durante los brotes de influenza con un diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad recibieran oseltamivir hasta que se establezca la ausencia de infección por influenza mediante una prueba de PCR . [32]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 encontraron que el oseltamivir es eficaz para tratar los síntomas de la influenza, reducir la duración de la hospitalización y reducir el riesgo de otitis media . La misma revisión encontró que oseltamivir no aumentó significativamente el riesgo de eventos adversos. [33] Una revisión sistemática de 2016 encontró que el oseltamivir redujo ligeramente el tiempo que tardan en aliviarse los síntomas de la influenza y que también aumentó el riesgo de "náuseas, vómitos [y] eventos psiquiátricos en adultos y vómitos en niños". " [34] La disminución en la duración de la enfermedad fue de aproximadamente 18 horas. [35]
En aquellos que por lo demás están sanos, los CDC afirman que se pueden considerar los antivirales dentro de las primeras 48 horas. [27] Una guía de práctica clínica alemana desaconseja su uso. [36]
Dos metanálisis de 2013 han concluido que los beneficios para quienes por lo demás están sanos no superan los riesgos. [12] [13] Cuando el análisis se limitó a personas con infección confirmada, la misma revisión Cochrane de 2014 (ver arriba) encontró evidencia poco clara de cambios en el riesgo de complicaciones como neumonía , [30] mientras que otras tres revisiones encontraron una disminución riesgo. [13] [37] [38] En conjunto, los estudios publicados sugieren que el oseltamivir reduce la duración de los síntomas entre 0,5 y 1,0 días. [39] Cualquier beneficio del tratamiento debe sopesarse con los efectos secundarios, que incluyen síntomas psiquiátricos y mayores tasas de vómitos. [dieciséis]
La revisión de la Colaboración Cochrane de 2014 concluyó que el oseltamivir no afectó la necesidad de hospitalizaciones y que no hay pruebas de que se reduzcan las complicaciones de la influenza (como la neumonía) debido a la falta de definiciones diagnósticas o la reducción de la propagación del virus. También hubo evidencia que sugería que el oseltamivir impedía que algunas personas produjeran una cantidad suficiente de sus propios anticuerpos para combatir la infección. Los autores recomendaron que se revisen las directrices para tener en cuenta la evidencia de pequeños beneficios y un mayor riesgo de daños. [30] [40]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC), la Salud Pública de Inglaterra (PHE), la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA), la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) y Roche (el creador) rechazó las recomendaciones de la Revisión Cochrane de 2014 de cambiar urgentemente las pautas de tratamiento y las etiquetas de los medicamentos. [6] [7] [9] [28] [29] [31]
A partir de 2017 [actualizar], los CDC no recomiendan el uso de oseltamivir en general para la prevención debido a la preocupación de que su uso generalizado fomente el desarrollo de resistencia. [27] Recomiendan que se considere en personas de alto riesgo, que hayan estado expuestas a la influenza dentro de las 48 horas y no hayan recibido la vacuna o la hayan recibido recientemente. [27] Lo recomendaron durante los brotes en centros de atención a largo plazo y en aquellos que están significativamente inmunodeprimidos. [27]
A partir de 2011 [actualizar], las revisiones concluyeron que cuando oseltamivir se usa de forma preventiva, disminuye el riesgo de que las personas expuestas desarrollen enfermedades sintomáticas. [30] [41] Una revisión sistemática de revisiones sistemáticas encontró evidencia baja a moderada de que reduce el riesgo de contraer influenza sintomática entre un 1 y un 12 % (una disminución relativa de 64 a 92 %). [12] Recomendó no utilizarlo en personas sanas y de bajo riesgo debido al costo, el riesgo de desarrollo de resistencia y los efectos secundarios, y concluyó que podría ser útil para la prevención en personas no vacunadas de alto riesgo. [12]
Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) comunes asociadas con la terapia con oseltamivir (que ocurren en más del 1 por ciento de las personas) incluyen náuseas y vómitos. En los adultos, oseltamivir aumentó el riesgo de náuseas, por lo que el número necesario para causar daño era 28 y el de vómitos, 22. Entonces, por cada 22 adultos que tomaban oseltamivir, uno experimentó vómitos. En el tratamiento de niños, oseltamivir también indujo el vómito. El número necesario para causar daño era 19. Entonces, por cada 19 niños que tomaban oseltamivir, uno experimentaba vómitos. En prevención hubo más dolores de cabeza, riñones y eventos psiquiátricos. El efecto del oseltamivir sobre el corazón no está claro: puede reducir los síntomas cardíacos, pero también puede inducir arritmias graves. [30]
Los informes posteriores a la comercialización incluyen inflamación del hígado y elevación de las enzimas hepáticas, erupción cutánea, reacciones alérgicas que incluyen anafilaxia , necrólisis epidérmica tóxica , ritmos cardíacos anormales , convulsiones, confusión, agravamiento de la diabetes y colitis hemorrágica y síndrome de Stevens-Johnson . [42] [43]
Los prospectos de oseltamivir en EE. UU. y la UE contienen una advertencia sobre los efectos psiquiátricos observados en la vigilancia poscomercialización. [44] [45] La frecuencia de estos parece ser baja y no se ha establecido el papel causal del oseltamivir. [45] [46] La Revisión Cochrane de 2014 encontró un efecto dosis-respuesta en los eventos psiquiátricos. En ensayos de prevención en adultos, una persona resultó perjudicada por cada 94 tratadas. [30] Ninguno de los dos ensayos de tratamiento publicados más citados con oseltamivir informó ningún evento adverso grave atribuible al fármaco. [44]
Es categoría C de embarazo en los Estados Unidos y categoría B en Australia, lo que significa que ha sido tomado por un pequeño número de mujeres sin signos de problemas y en estudios con animales parece seguro. [25] [47] Es posible que sea necesario ajustar la dosis en personas con problemas renales. [5]
Oseltamivir es un inhibidor de la neuraminidasa , un inhibidor competitivo de la enzima neuraminidasa de la influenza . La enzima escinde el ácido siálico que se encuentra en las glicoproteínas de la superficie de las células humanas y que ayuda a que nuevos viriones salgan de la célula, evitando que se liberen nuevas partículas virales. [25]
La gran mayoría de las mutaciones que confieren resistencia son sustituciones de residuos de aminoácidos únicos (His274Tyr en N1) en la enzima neuraminidasa . [48] Un metanálisis de 15 estudios realizado en 2011 encontró una tasa de incidencia combinada de resistencia al oseltamivir del 2,6 %. Los análisis de subgrupos detectaron tasas más altas entre los pacientes con influenza A, especialmente el subtipo H1N1. Se encontró que un número sustancial de pacientes podría volverse resistente a oseltamivir como resultado del uso de oseltamivir, y que la resistencia a oseltamivir podría estar asociada significativamente con neumonía. [48] En pacientes gravemente inmunocomprometidos hubo informes de eliminación prolongada de virus resistentes a oseltamivir (o zanamivir ), incluso después de suspender el tratamiento con oseltamivir. [6]
Al 15 de diciembre de 2010 [update], la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que 314 muestras de la gripe pandémica H1N1 prevalente de 2009 analizadas en todo el mundo mostraron resistencia al oseltamivir. [49]
Los CDC descubrieron que se habían identificado infecciones esporádicas por el virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir, incluso con episodios raros de transmisión limitada, pero el impacto en la salud pública había sido limitado. Esos casos esporádicos de resistencia se encontraron en pacientes inmunodeprimidos durante el tratamiento con oseltamivir y en personas que desarrollaron la enfermedad mientras recibían quimioprofilaxis con oseltamivir. [50]
Durante 2011, se detectó una nueva variante de influenza A(H1N1)2009 con una sensibilidad ligeramente reducida al oseltamivir (y zanamivir) en más del 10% de las muestras comunitarias en Singapur y en más del 30% de las muestras del norte de Australia. [51]
Si bien existe preocupación de que se pueda desarrollar resistencia a los antivirales en personas con neoplasias malignas hematológicas debido a su incapacidad para reducir las cargas virales y varios estudios de vigilancia encontraron pH1N1 resistente al oseltamivir después de la administración de oseltamivir en esas personas, a partir de noviembre de 2013 [update], la transmisión generalizada de virus resistentes al oseltamivir No se ha producido pH1N1. [52]
Durante la temporada de gripe 2007-08, los CDC de EE. UU. encontraron que el 10,9% de las muestras de H1N1 (n=1.020) eran resistentes. [53] En la temporada 2008-09, la proporción de H1N1 resistente aumentó al 99,4%, mientras que ninguna otra cepa estacional (H3N2, B) mostró resistencia. [54]
De 2009 a 2014, la resistencia al oseltamivir fue muy baja en la gripe estacional. En la temporada de gripe 2010-2011, el 99,1% de los H1N1, el 99,8% de los H3N y el 100% de los de gripe B seguían siendo susceptibles al oseltamivir en Estados Unidos. [55] En enero de 2012, los CDC de EE. UU. y Europa informaron que todas las muestras de gripe estacional analizadas desde octubre de 2011 eran susceptibles al oseltamivir. [56] [57] En la temporada 2013-14, solo el 1 % de los virus H1N1 de 2009 mostraron resistencia al oseltamivir. Ningún otro virus de la influenza fue resistente al oseltamivir. [58]
Tres estudios han encontrado resistencia en el 0%, el 3,3% y el 18% de los sujetos. [48] En el estudio con una tasa de resistencia del 18%, los sujetos eran niños, muchos de los cuales no habían estado expuestos previamente al virus de la influenza y, por lo tanto, tenían una respuesta inmune debilitada; Los resultados sugieren que puede ser necesaria una dosis más alta y más temprana en dichas poblaciones. [59]
En 2007, investigadores japoneses detectaron cepas del virus de la influenza B resistentes a la neuraminidasa en personas que no fueron tratadas con estos medicamentos. La prevalencia fue del 1,7%. [60] Según los CDC, a partir de 2019 [update], la transmisión de cepas del virus de la influenza B resistentes al oseltamivir (de personas tratadas con el medicamento) es rara. [61]
A partir de 2013 [update], se identificaron mutaciones H274Y y N294S que confieren resistencia al oseltamivir en algunos aislados de H5N1 de pacientes infectados tratados con oseltamivir y han surgido espontáneamente en Egipto. [62]
En 2013 [update], dos de 14 adultos infectados con A(H7N9) y tratados con oseltamivir desarrollaron virus resistentes a oseltamivir con la mutación Arg292Lys. [63]
Su biodisponibilidad oral es superior al 80% y se metaboliza ampliamente a su forma activa en su primer paso por el hígado. [4] Tiene un volumen de distribución de 23 a 26 litros. [4] Su vida media es de aproximadamente 1 a 3 horas y su metabolito carboxilato activo tiene una vida media de 6 a 10 horas. [4] Más del 90% de la dosis oral se elimina en la orina como metabolito activo. [4]
El oseltamivir fue descubierto por científicos de Gilead Sciences utilizando el ácido shikímico como punto de partida para la síntesis ; El ácido shikímico originalmente estaba disponible sólo como extracto de anís estrellado chino ; pero en 2006, el 30% del suministro se fabricaba de forma recombinante en E. coli. [64] [65] Gilead otorgó licencia exclusiva a Roche sobre sus patentes relevantes en 1996. [66] La patente del medicamento no ha sido protegida en Tailandia, Filipinas, Indonesia y varios otros países. [66]
En 1999, la FDA aprobó el fosfato de oseltamivir para el tratamiento de la influenza en adultos [67] basándose en dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. [68] En junio de 2002, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el fosfato de oseltamivir para la profilaxis y el tratamiento de la influenza. En 2003, un análisis conjunto de diez ensayos clínicos aleatorios concluyó que el oseltamivir reducía el riesgo de infecciones del tracto respiratorio inferior que provocaban el uso de antibióticos y los ingresos hospitalarios en adultos. [69]
Oseltamivir (como Tamiflu) se utilizó ampliamente durante la epidemia de influenza aviar H5N1 en el sudeste asiático en 2005. [ cita médica necesaria ] En respuesta a la epidemia, varios gobiernos, incluidos los del Reino Unido, Canadá, Israel, Estados Unidos y Australia – almacenaron cantidades de oseltamivir en preparación para una posible pandemia [70] y hubo escasez mundial del medicamento, impulsada por la gran demanda de almacenamiento. [64] En noviembre de 2005, el presidente estadounidense George W. Bush solicitó que el Congreso financiara 1.000 millones de dólares para la producción y almacenamiento de oseltamivir, después de que el Congreso ya hubiera aprobado 1.800 millones de dólares para el uso militar de la droga. El secretario de Defensa, Donald Rumsfeld, ex presidente de Gilead Sciences, se recusó de todas las decisiones gubernamentales relacionadas con la droga. [71]
En 2006, una revisión Cochrane (ya retirada) generó controversia al concluir que oseltamivir no debería usarse durante la influenza estacional de rutina debido a su baja efectividad. [72]
En diciembre de 2008, la empresa farmacéutica india Cipla ganó un caso en el sistema judicial de la India que le permitió fabricar una versión genérica más barata de Tamiflu, llamada Antiflu. En mayo de 2009, Cipla obtuvo la aprobación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que certificaba que su fármaco Antiflu era tan eficaz como el Tamiflu, y Antiflu está incluido en la lista de medicamentos precalificados de la OMS. [73]
En 2009, se descubrió que un nuevo virus de influenza A/H1N1 se estaba propagando en América del Norte. En junio de 2009, la OMS declaró pandemia la gripe A/H1N1. [74] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), los CDC, la OMS y el ECDC mantuvieron su recomendación de utilizar oseltamivir. [8] [75]
De 2010 a 2012, Cochrane solicitó a Roche los informes completos de los estudios clínicos de sus ensayos, que no proporcionaron. [76] En 2011, una solicitud de libertad de información a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó a Cochrane informes de 16 ensayos de oseltamivir de Roche. En 2012, el equipo Cochrane publicó una revisión provisional basada en esos informes. En 2013, Roche publicó 74 informes completos de estudios clínicos de ensayos de oseltamivir después de que GSK publicara los datos sobre los estudios de zanamivir . [77] En 2014, Cochrane publicó una revisión actualizada basada únicamente en informes completos de estudios clínicos y documentos regulatorios. [30] [76] En 2016, las patentes de oseltamivir de Roche comenzaron a expirar. [66]
Ha habido [ ¿cuándo? ] informes de que oseltamivir reduce la gravedad de la enfermedad y el tiempo de hospitalización en la infección por parvovirus canino . [78] El fármaco puede limitar la capacidad del virus para invadir las células de las criptas del intestino delgado y disminuir la colonización bacteriana gastrointestinal y la producción de toxinas. [79]
Se ha considerado que oseltamivir es ineficaz para tratar el COVID-19 , lo que coincide con el hecho de que el virus SARS-CoV-2 carece de la enzima neuraminidasa de la influenza. [80]
{{cite web}}: CS1 maint: archived copy as title (link)
