La síntesis total de oseltamivir se refiere a la síntesis total del fármaco antigripal oseltamivir [1] comercializado por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Tamiflu . Su producción comercial parte de la biomolécula ácido shikímico extraída del anís estrellado chino y de E. coli recombinante . [2] [3] El control de la estereoquímica es importante: la molécula tiene tres estereocentros y el isómero buscado es sólo 1 de 8 estereoisómeros. [ cita necesaria ]
El método de producción actual se basa en la primera síntesis escalable desarrollada por Gilead Sciences [4] a partir de ácido quínico o ácido shikímico de origen natural . Debido a los menores rendimientos y a los pasos adicionales requeridos (debido a la deshidratación adicional), la ruta del ácido quínico se abandonó en favor de la basada en ácido shikímico, que recibió mejoras adicionales por parte de Hoffmann-La Roche . [5] [6] La síntesis industrial actual se resume a continuación:
El método de producción actual incluye dos pasos de reacción con azidas potencialmente peligrosas . A continuación se resume gráficamente una síntesis de Tamiflu de Roche sin azida: [7]
La síntesis comienza a partir del ácido (-)-shikímico disponible de forma natural . El mesilato de acetal de 3,4-pentilideno se prepara en tres etapas: esterificación con etanol y cloruro de tionilo ; cetalización con ácido p -toluenosulfónico y 3-pentanona ; y mesilación con trietilamina y cloruro de metanosulfonilo . La apertura reductora del cetal en condiciones de Hunter modificadas [8] en diclorometano produce una mezcla inseparable de mesilatos isoméricos . El epóxido correspondiente se forma en condiciones básicas con bicarbonato de potasio . Utilizando el dietileterato de bromuro de magnesio y ácido de Lewis, de bajo costo (comúnmente preparado fresco mediante la adición de virutas de magnesio a 1,2-dibromoetano en benceno : éter dietílico ), el epóxido se abre con alilamina para producir el correspondiente 1,2-aminoalcohol. Los disolventes inmiscibles en agua metil terc-butil éter y acetonitrilo se utilizan para simplificar el procedimiento de elaboración, que implicaba agitar con sulfato de amonio acuoso 1 M. La reducción del paladio , promovida por etanolamina , seguida de un tratamiento ácido produjo el 1,2-aminoalcohol desprotegido. El aminoalcohol se convirtió directamente en la correspondiente alildiamina en una interesante secuencia en cascada que comienza con la iminación no selectiva de benzaldehído con eliminación azeotrópica de agua en metil terc-butil éter. La mesilación, seguida de la eliminación del subproducto sólido clorhidrato de trietilamina , da como resultado un intermedio que estaba preparado para sufrir aziridinación tras la transiminación con otro equivalente de alilamina. Con el ácido metanosulfónico librado , la aziridina se abre limpiamente para producir una diamina que inmediatamente sufre una segunda transiminación. La hidrólisis ácida luego eliminó la imina . Acilación selectiva con anhídrido acético (en condiciones tamponadas , el grupo 5-amino se protona debido a una diferencia considerable en p K a, 4,2 frente a 7,9, evitando la acetilación ) produce el producto N -acetilado deseado en forma cristalina tras el tratamiento extractivo. Finalmente, la desalilación como anteriormente produjo la base libre de oseltamivir, que se convirtió en el fosfato de oseltamivir deseado mediante tratamiento con ácido fosfórico . El producto final se obtiene con alta pureza (99,7%) y un rendimiento global del 17-22% a partir de ácido (-)-shikímico. Cabe señalar que la síntesis evita el uso de reactivos e intermedios de azida potencialmente explosivos; sin embargo, la síntesis realmente utilizada por Roche utiliza azidas. Roche tiene otras rutas para obtener oseltamivir que no implican el uso de ácido (-)-shikímico como material de partida del grupo quiral, como la ruta de Diels-Alder que implica furano y acrilato de etilo o una ruta de ácido isoftálico , que implica hidrogenación catalítica y enzimas. desimetrización. [ cita necesaria ]
En 2006, el grupo de EJ Corey publicó una nueva ruta para evitar el ácido shikímico a partir de butadieno y ácido acrílico . [9] Los inventores optaron por no patentar este procedimiento que se describe a continuación.
El butadieno 1 reacciona en una reacción asimétrica de Diels-Alder con el producto de esterificación del ácido acrílico y 2,2,2-trifluoroetanol 2 catalizada por el catalizador CBS . El éster 3 se convierte en una amida en 4 mediante reacción con amoníaco y el siguiente paso para la lactama 5 es una yodolactamización con yodo iniciada por trimetilsililtriflato. El grupo amida está equipado con un grupo protector BOC mediante reacción con anhídrido Boc en 6 y el sustituyente yodo se elimina en una reacción de eliminación con DBU al alqueno 7 . El bromo se introduce en 8 mediante una bromación alílica con NBS y el grupo amida se escinde con etanol y carbonato de cesio acompañado de la eliminación del bromuro al éster dienoetílico 9 . "El doble enlace recién formado se funcionaliza con N -bromoacetamida 10 catalizada con bromuro de estaño (IV) con control completo de la estereoquímica" . En el siguiente paso, el átomo de bromo en 11 es desplazado por el átomo de nitrógeno en el grupo amida con la base fuerte KHMDS a la aziridina 12 que a su vez se abre mediante reacción con 3-pentanol 13 al éter 14 . En el paso final, el grupo BOC se elimina con ácido fosfórico y se forma el fosfato de oseltamivir 15 .
También en 2006 el grupo de Masakatsu Shibasaki de la Universidad de Tokio publicó una síntesis evitando nuevamente el ácido shikímico. [10] [11]
Un método mejorado publicado en 2007 comienza con la desimetrización enantioselectiva de aziridina 1 con trimetilsilil azida (TMSN 3 ) y un catalizador quiral para la azida 2 . El grupo amida está protegido como un grupo BOC con anhídrido Boc y DMAP en 3 y la yodolactamización con yodo y carbonato de potasio primero da el intermedio inestable 4 y luego el carbamato cíclico estable 5 después de la eliminación del yoduro de hidrógeno con DBU .
El grupo amida se vuelve a proteger como BOC 6 y el grupo azida se convierte en la amida 7 mediante acilación reductora con ácido tioacético y 2,6-lutidina . El carbonato de cesio logra la hidrólisis del grupo carbamato al alcohol 8 que posteriormente se oxida a la cetona 9 con periodinano de Dess-Martin . La cianofosforilación con fosforocianidato de dietilo (DEPC) modifica el grupo cetona al cianofosfato 10 allanando el camino para un reordenamiento alílico intramolecular al inestable β-alil fosfato 11 (tolueno, tubo sellado) que se hidroliza a alcohol 12 con cloruro de amonio . Este grupo hidroxilo tiene una estereoquímica incorrecta y, por lo tanto, se invierte en una reacción de Mitsunobu con ácido p-nitrobenzoico seguida de hidrólisis del p-nitrobenzoato a 13 .
Luego, una segunda reacción de Mitsunobu forma la aziridina 14 disponible para la reacción de apertura de anillo con 3-pentanol catalizada por trifluoruro de boro a éter 15 . En el paso final se elimina el grupo BOC (HCl) y se añade ácido fosfórico al objetivo 16 .
Un enfoque publicado en 2007 [12] como el de Corey comienza con una reacción asimétrica de Diels-Alder, esta vez con materiales de partida piridina y acroleína .
La piridina ( 1 ) se reduce con borohidruro de sodio en presencia de cloroformiato de bencilo a la dihidropiridina 2 protegida con Cbz . La reacción asimétrica de Diels-Alder con acroleína 3 se lleva a cabo con el catalizador McMillan para obtener el aldehído 4 como endoisómero que se oxida al ácido carboxílico 5 con clorito de sodio , fosfato monopotásico y 2-metil-2-buteno . La adición de bromo da el producto de halolactonización 6 y después de reemplazar el grupo protector Cbz por un grupo protector BOC en 7 ( hidrogenólisis en presencia de dicarbonato de di- terc -butilo ) se introduce un grupo carbonilo en el intermedio 8 mediante óxido de rutenio (IV) catalítico . y catalizador de sacrificio peryodato de sodio . La adición de amoníaco escinde el grupo éster para formar la amida 9, cuyo grupo alcohol se mesila para dar el compuesto 10 . En el siguiente paso se añade diacetato de yodobenceno , convirtiendo la amida en un reordenamiento de Hofmann en carbamato de alilo 12 después de capturar el isocianato intermedio con alcohol alílico 11 . Al agregar etóxido de sodio en etanol, se producen tres reacciones simultáneamente: escisión de la amida para formar un nuevo grupo éster etílico , desplazamiento del grupo mesilo por la amina recién formada protegida por BOC a un grupo aziridina y una reacción de eliminación que forma el grupo alqueno en 13. con liberación de HBr. En los dos últimos pasos, el anillo de aziridina se abre mediante 3-pentanol 14 y trifluoruro de boro al aminoéter 15 con el grupo BOC reemplazado por un grupo acilo y al eliminar el otro grupo protector de amina ( Pd/C , Ph 3 P y 1 Ácido 3-dimetilbarbitúrico en etanol) y se obtiene adición de ácido fosfórico oseltamivir 16 .
En 2008 el grupo de Barry M. Trost de la Universidad de Stanford publicó la ruta sintética más corta hasta la fecha. [13]
En 2009, Hayashi et al. produjo con éxito una ruta sintética eficiente y de bajo costo para preparar (-) -oseltamivir ( 1 ). Su objetivo era diseñar un procedimiento que fuera adecuado para la producción a gran escala. Teniendo en cuenta el costo, el rendimiento y el número de pasos sintéticos, se logró una síntesis total enantioselectiva de ( 1 ) mediante tres operaciones en un solo recipiente. [14] [5] El uso de operaciones en un solo recipiente por parte de Hayashi et al. les permitió realizar varios pasos de reacción en un solo recipiente, lo que finalmente minimizó el número de pasos de purificación necesarios, el desperdicio y ahorró tiempo.
En la primera operación de un solo recipiente , Hayashi et al. comienza usando difenilprolinol silil éter ( 4 ) [6] como organocatalizador , junto con alcoxialdehído ( 2 ) y nitroalqueno ( 3 ) para realizar una reacción de Michael asimétrica , proporcionando un aducto de Michael enantioselectivo . Tras la adición de un derivado de dietilvinilfosfato ( 5 ) al aducto de Michael, se produce una reacción dominó de Michael y una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons debido al grupo fosfonato producido a partir de ( 5 ) para dar un derivado de ciclohexenocarboxilato de etilo junto con dos subproductos no deseados. . Para transformar los subproductos no deseados en el derivado de ciclohexencarboxilato de etilo deseado, la mezcla del producto y los subproductos se trató con Cs2CO3 en etanol . Esto indujo una reacción retro-Michael en un subproducto y una reacción retro-aldol acompañada de una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons para el otro. Ambos subproductos se convirtieron con éxito en el derivado deseado. Finalmente, la adición de p -toluentiol con Cs 2 CO 3 da ( 6 ) con un rendimiento del 70 % después de ser purificado por cromatografía en columna , dominando el isómero deseado. [14]
En la segunda operación en un solo recipiente , primero se emplea ácido trifluoroacético para desproteger el éster terc -butílico de ( 6 ); cualquier exceso de reactivo se eliminó mediante evaporación. El ácido carboxílico producido como resultado de la desprotección se convirtió luego en cloruro de acilo mediante cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF . Finalmente, la adición de azida de sodio, en la última reacción de la segunda operación en un solo recipiente, produce la acil azida ( 7 ) sin necesidad de purificación alguna. [14]
La operación final en un solo recipiente comienza con una reordenación de Curtius de acil azida ( 7 ) para producir un grupo funcional isocianato a temperatura ambiente. Luego, el derivado de isocianato reacciona con ácido acético para producir el resto acetilamino deseado que se encuentra en ( 1 ). Esta reordenación del dominó de Curtius y la formación de amida se producen en ausencia de calor, lo que es extremadamente beneficioso para reducir cualquier posible peligro. El resto nitro de ( 7 ) se reduce a la amina deseada observada en ( 1 ) con Zn/HCl. Debido a las duras condiciones de la reducción con nitro, se utilizó amoníaco para neutralizar la reacción. Luego se añadió carbonato de potasio para dar ( 1 ), mediante una reacción retro-Michael del tiol . A continuación se purificó ( 1 ) mediante extracción ácido/base. El rendimiento global para la síntesis total de (-)-oseltamivir es del 57%. [14] Hayashi et al. El uso de reactivos económicos y no peligrosos ha permitido una ruta sintética eficiente y de alto rendimiento que puede permitir la producción de una gran cantidad de nuevos derivados con la esperanza de combatir virus resistentes al (-)-oseltamivir.