En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados , partes específicas de las moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o ambientes químicos requeridos. Estas partes (grupos funcionales) deben estar protegidas . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo altamente reactivo que reduce de manera útil los ésteres a alcoholes . Siempre reacciona con los grupos carbonilo y no se puede desalentar de ninguna manera. Cuando se debe reducir un éster en presencia de un carbonilo, se debe evitar el ataque de hidruro al carbonilo. Una forma de hacerlo convierte el carbonilo en un acetal , que no reacciona con los hidruros. El acetal se denomina entonces grupo protector del carbonilo. Una vez completado el paso del hidruro, un ácido acuoso elimina el acetal y restaura el carbonilo. Este paso se llama desprotección .
Los grupos protectores son más comunes en el trabajo de laboratorio a pequeña escala y en el desarrollo inicial que en la producción industrial porque añaden pasos y costos de material adicionales. Sin embargo, los compuestos con grupos funcionales repetitivos (generalmente biomoléculas como péptidos , oligosacáridos o nucleótidos ) pueden requerir grupos protectores para ordenar su ensamblaje. Además, los grupos protectores quirales baratos a menudo pueden acortar una síntesis enantioselectiva (por ejemplo, ácido shikímico para oseltamivir ).
Por regla general, la introducción de un grupo protector es sencilla. Las dificultades residen sinceramente en su estabilidad y en su eliminación selectiva. Los problemas aparentes en las estrategias de síntesis con grupos protectores rara vez se documentan en la literatura académica. [2]
Protección ortogonal
La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura con protección múltiple. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como un éster bencílico en el grupo carboxilo, un carbamato de fluorenilmetilenoxi en el grupo amina y un éter terc -butílico en el grupo fenol. El éster bencílico puede eliminarse mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) mediante bases (como la piperidina) y el éter terc -butílico fenólico puede escindirse con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).
Un ejemplo común de esta aplicación es muy importante, la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida. [3] Los grupos protectores en la síntesis en fase sólida con respecto a las condiciones de reacción, como el tiempo de reacción, la temperatura y los reactivos, se pueden estandarizar para que se lleven a cabo mediante una máquina, mientras que se pueden lograr rendimientos muy superiores al 99%. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible (ver también § Aplicaciones industriales). [4]
Diagrama esquemático de la síntesis de un péptido en estado sólido con grupos protectores ortogonales X e Y.
Síntesis de péptidos en estado sólido Fmoc con grupos protectores ortogonales.
Otro ejemplo importante de grupos protectores ortogonales se produce en la química de los carbohidratos . Como los carbohidratos o los grupos hidroxilo exhiben reactividades muy similares, una transformación que proteja o desproteja un solo grupo hidroxilo debe ser posible para una síntesis exitosa.
Categorización de división
Se han establecido muchas condiciones de reacción que escindirán los grupos protectores. Se pueden distinguir aproximadamente entre los siguientes entornos: [5]
Varios grupos se escinden en condiciones ácidas o básicas, pero los demás son más inusuales.
Los iones fluoruro forman enlaces muy fuertes con el silicio ; por tanto, los iones fluoruro eliminan casi invariablemente los grupos protectores de silicio. Cada tipo de contraión, es decir, reactivo de escisión, también puede escindir selectivamente diferentes grupos protectores de silicio dependiendo del impedimento estérico . La ventaja de los grupos protectores lábiles al fluoruro es que ningún otro grupo protector es atacado por las condiciones de escisión.
Las lipasas y otras enzimas escinden los éteres a un pH biológico (5-9) y temperaturas (30-40 °C). Debido a que las enzimas tienen una especificidad de sustrato muy alta, el método es bastante raro, pero extremadamente atractivo.
Los grupos protectores fotolábiles llevan un cromóforo , que se activa mediante radiación con una longitud de onda adecuada y, por tanto, puede eliminarse. [6] A modo de ejemplo, aquí se debe incluir el grupo o -nitrobencilo.
El raro grupo protector de doble capa es un grupo protector protegido, que ejemplifica una alta estabilidad.
Los ésteres más importantes con uso común de grupos protectores son los ésteres de acetato , benzoato y pivalato, ya que presentan una eliminación diferencial. Los ésteres estéricamente impedidos son menos susceptibles al ataque nucleofílico:
Cloroacetilo > acetilo > benzoilo > pivaloilo
Las fuentes de triorganosililo tienen precios bastante variables y la más económica es el clorotrimetilsilano (TMS-Cl), un subproducto del proceso directo . Los éteres de trimetilsililo también son extremadamente sensibles a la hidrólisis ácida (por ejemplo, el gel de sílice es suficiente como donador de protones) y, por lo tanto, hoy en día rara vez se utilizan como grupos protectores.
Los éteres metílicos alifáticos se escinden difícilmente y sólo en condiciones drásticas, de modo que en general sólo se utilizan con fenoles quinónicos. Sin embargo, los hemiacetales y acetales son mucho más fáciles de escindir.
Trietilsililo: 10 a 100 veces más estable que un grupo TMS. [8] Escindido con ácido trifluoroacético en agua/ tetrahidrofurano , [9] ácido acético en agua/tetrahidrofurano, [10] o fluoruro de hidrógeno en agua o piridina [11]
terc -butildimetilsililo (TBDMS o TBS): escindido con ácido acético en tetrahidrofurano/agua, [12] tosilato de piridinio en metanol, [13] ácido trifluoroacético en agua, [14] ácido fluorhídrico en acetonitrilo , [15] fluoruro de piridinio en tetrahidrofurano, [16] fluoruro de tetrabutilamonio en THF. [17] Comúnmente protege la función 2'-hidroxi en la síntesis de oligonucleótidos .
Éteres de triisopropilsililo (TIPS): condiciones similares a las del TBS pero con tiempos de reacción más prolongados. [18]
terc -Butildifenilsililo (TBDPS): condiciones similares a las del TBS pero tiempos de reacción aún más prolongados (100 a 250 veces más lento que el TBS y 5 a 10 veces más lento que el TIPS)
Éteres bencílicos:
Bencilo (Bn): eliminado mediante hidrogenólisis . [19] El grupo Bn se utiliza ampliamente en la química de azúcares y nucleósidos.
Tritilo (trifenilmetilo, Tr): eliminado mediante ácido [20] [21] [22] e hidrogenólisis.
p- metoxibencil éter (PMB): se elimina mediante ácido, hidrogenólisis u oxidación, comúnmente con DDQ . [23]
p , m -Éter dimetoxibencílico: se elimina mediante oxidación con DDQ o cloruro de amonio cérico [24]
Acetales:
dimetoxitritilo, [bis-(4-metoxifenil)fenilmetilo] (DMT): se elimina con un ácido débil. El grupo DMT se usa ampliamente para la protección del grupo 5'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
Metoxitritilo [(4-metoxifenil)difenilmetilo] (MMT): se elimina mediante ácido e hidrogenólisis.
Benciloximetilo: estabilidad comparable a MOM, MEM y SEM, [25] pero también admite eliminación reductiva: sodio en amoníaco líquido, [26] [27] hidrogenación catalítica (hidróxido de paladio sobre carbón activado) o níquel Raney en etanol [28] [ 29]
Éteres etoxietílicos (EE): la escisión es más trivial que la de los éteres simples, por ejemplo, el ácido clorhídrico 1N [30]
β-(Trimetilsilil)etoximetilo: más lábil que MEM y MOM a la hidrólisis ácida: ácido clorhídrico 0,1 M en metanol, [38] ácido fluorhídrico concentrado en acetonitrilo, [13] eterato de trifluoruro de boro en diclorometano, [39] o fluoruro de tetrabutilamonio en HMPT (triamida del ácido hexametilfosfórico) o en tetrahidrofurano [40] [41]
Otros éteres:
p -Metoxifenil éter (PMP) – Se elimina por oxidación. [ cita necesaria ]
Alilo : se elimina con terc -butóxido de potasio [43] DABCO en metanol, paladio sobre carbón activado o diversos complejos de platino, junto con un tratamiento ácido. [44]
Éteres metílicos: la escisión se realiza mediante TMSI en diclorometano, acetonitrilo o cloroformo. Un método alternativo para escindir éteres metílicos es BBr 3 en DCM.
Los 1,2-dioles ( glicoles ) representan una clase especial de alcoholes para la química de los grupos protectores. La adyacencia de dos grupos hidroxi se puede aprovechar, por ejemplo en los azúcares , protegiendo ambos grupos hidroxi de forma codependiente como un acetal . Comunes en esta situación son los acetales de bencilideno , isopropilideno y ciclohexilideno o ciclopentilideno.
Un caso excepcional se presenta con el grupo protector bencilideno, que también admite escisión reductiva. Esto se realiza mediante hidrogenación catalítica o con el hidruro donante de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La escisión con DIBAL desprotege un grupo alcohol, ya que la fracción bencilo permanece como éter bencílico en el segundo grupo hidroxi estéricamente impedido. [45] [46]
Grupos protectores de aminas
Las aminas tienen una importancia especial en la síntesis de péptidos , pero son un nucleófilo bastante potente y también bases relativamente fuertes . Estas características implican que siempre se están desarrollando nuevos grupos protectores para aminas. [47]
Los grupos amina se protegen principalmente mediante acilación , normalmente como carbamato . Cuando un carbamato se desprotege, desprende dióxido de carbono . Los carbamatos más utilizados son los compuestos terc -butoxicarbonilo, benzoxicarbonilo, fluorenilmetilenoxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
Otros protectores de aminas más exóticos son las ftalimidas , que admiten escisión reductora, [48] y las trifluoroacetamidas, que se hidrolizan fácilmente en una base. Los indoles , pirroles e imidazoles (en realidad cualquier aza-heterociclo) admiten protección como N- sulfonilamidas, que son demasiado estables con aminas alifáticas. [49] Las aminas N -benciladas se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica o reducción de Birch, pero tienen un claro inconveniente en relación con los carbamatos o las amidas: retienen un nitrógeno básico.
Selección
Carbamatos:
Grupo carbamato : se elimina mediante ácido y calentamiento suave.
Los grupos protectores más comunes para los carbonilos son los acetales y, típicamente, los acetales cíclicos con dioles. Los subcampeones utilizados son también los acetales cíclicos con 1,2-hidroxitioles o ditioglicoles, los llamados acetales O , S o S , S.
Los acetales cíclicos son mucho más estables frente a la hidrólisis ácida que los acetales acíclicos. Por lo tanto, los acetales acíclicos se utilizan prácticamente sólo cuando se requiere una escisión muy suave o cuando en su liberación deben diferenciarse dos grupos carbonilo protegidos diferentes. [64]
Además de los O , O -acetales, los S , O- y S , S -acetales también tienen una aplicación, aunque escasa, como grupos protectores de carbonilo. Los tioles , con los que se empieza a formar estos acetales, tienen un olor muy desagradable y son venenosos, lo que limita gravemente su aplicación. Los tioacetales y los S , O -acetales mixtos son, a diferencia de los O , O -acetales puros, mucho más estables frente a la hidrólisis ácida. Esto permite la escisión selectiva de estos últimos en presencia de grupos carbonilo protegidos con azufre .
La formación de acetales S , S se produce normalmente de forma análoga a la de acetales O , O mediante catálisis ácida a partir de un ditiol y el compuesto carbonílico. Debido a la mayor estabilidad de los tioacetales, el equilibrio se encuentra del lado del acetal. A diferencia del caso del O , O -acetal, no es necesario eliminar agua de la mezcla de reacción para cambiar el equilibrio. [sesenta y cinco]
Los S , O -acetales se hidrolizan un factor de 10.000 veces más rápido que los correspondientes S , S -acetales. Su formación se produce de forma análoga a la del tioalcohol. Su descomposición también se produce en condiciones similares y principalmente mediante compuestos de mercurio (II) en acetonitrilo húmedo. [66]
Para los aldehídos, a continuación se muestra una protección temporal del grupo carbonilo mediante la presencia de cetonas como iones hemiaminales . Aquí se aplica que los aldehídos son carbonilos mucho más activados que las cetonas y que muchas reacciones de adición son reversibles. [67] [68]
Tipos de protectores
Acetales y cetales : se eliminan con ácido. Normalmente, la escisión de acetales acíclicos es más fácil que la de acetales cíclicos.
Ditianos : eliminados por sales metálicas o agentes oxidantes.
Grupos protectores de ácido carboxílico.
Los grupos protectores más importantes de los ácidos carboxílicos son los ésteres de diversos alcoholes. Ocasionalmente, los ésteres se protegen como ortoésteres u oxazolinas . [69]
Para el componente alcohólico pueden bastar muchos grupos y, por el contrario, las condiciones específicas de escisión son en general bastante similares: cada éster puede hidrolizarse en una solución básica de agua y alcohol. En cambio, la mayoría de los grupos protectores de éster varían en la suavidad con la que pueden formarse a partir del ácido original.
Grupos protectores
Ésteres metílicos : también se eliminan con ácido [ cita requerida ] o esterasa de hígado de cerdo . [70] [71] Puede formarse a partir de diazometano en éter dietílico, [72] [73] [74] carbonato de cesio y yoduro de metilo en N , N -dimetilformamida, [75] o metanol y cloruro de trimetilsililo catalítico [76]
Ésteres terc -butílicos : también se eliminan con ácido [79] [80] y algunos reductores. Puede formarse a partir de carboalcoxilación : isobuteno en dioxano y ácido sulfúrico catalítico [81] [82] [83]
Ésteres alílicos: al igual que los éteres alílicos, también se eliminan mediante diversos complejos de platino, relacionados con el tratamiento ácido [85]
Los alquenos rara vez necesitan protección o están protegidos. Por regla general, sólo intervienen en reacciones secundarias no deseadas con ataque electrófilo , isomerización o hidratación catalítica. Para los alquenos se conocen básicamente dos grupos protectores:
Halogenación temporal con bromo a un trans -1,2-dibromoalcano: luego sigue la regeneración del alqueno con preservación de la conformación mediante zinc elemental [86] [87] [88] [89] [90] o con dicloruro de titanoceno . [91]
Protección mediante reacción de Diels-Alder : la transformación de un alqueno con un dieno da lugar a un alqueno cíclico, que, sin embargo, corre el mismo peligro de ataque electrófilo que el alqueno original. La escisión de un dieno protector se produce térmicamente, ya que la reacción de Diels-Alder es una reacción reversible (de equilibrio). [92] [93] [94]
Metilo (Yo)– eliminado por nucleófilos fuertes ec . tiofenol/TE.
Grupos protectores de alquinos terminales
Para los alquinos existen en cualquier caso dos tipos de grupos protectores. Para los alquinos terminales a veces es importante enmascarar el átomo de hidrógeno ácido. Esto normalmente procede de la desprotonación (a través de una base fuerte como bromuro de metilmagnesio o butillitio en tetrahidrofurano/ dimetilsulfóxido ) y posteriormente de la reacción con clorotrimetilsilano para formar un alquino terminalmente protegido con TMS. [95] La escisión se realiza hidrolíticamente (con carbonato de potasio en metanol) o con iones fluoruro, como por ejemplo con fluoruro de tetrabutilamonio . [96]
Para proteger el triple enlace en sí, a veces se utiliza un complejo de metal de transición-alquino con dicobalto octacarbonilo . La liberación del cobalto se produce entonces por oxidación. [97] [98] [99] [100] [101]
El uso de grupos protectores está generalizado pero no exento de críticas. [103] En términos prácticos, su uso agrega dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, cualquiera de los cuales o ambos pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . Por el contrario, la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis libre de grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada anteriormente [104] [105] [106] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones de grupos protectores (dos confirmados):
Aplicaciones industriales
Aunque el uso de grupos protectores no se prefiere en las síntesis industriales, todavía se utilizan en contextos industriales, por ejemplo, la sucralosa (edulcorante) o la síntesis de Roche de oseltamivir (Tamiflu, un fármaco antiviral).
Un ejemplo importante de aplicaciones industriales de la teoría de grupos protectores es la síntesis de ácido ascórbico (vitamina C) a la Reichstein .
Para evitar la oxidación de los alcoholes secundarios con permanganato de potasio , se protegen mediante acetalación con acetona y luego se desprotegen después de la oxidación de los alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. [107]
Un ejemplo muy espectacular de aplicación de grupos protectores de la síntesis de productos naturales es la síntesis total de 1994 del ácido palitoxina realizada por el grupo de investigación de Yoshito Kishi . [108] Aquí 42 grupos funcionales (39 hidroxilos, un diol, un grupo amina y un ácido carboxílico) requerían protección. Estos procedieron a través de 8 grupos protectores diferentes (un éster metílico, cinco acetales, 20 ésteres TBDMS, nueve éteres p -metoxibencílicos, cuatro benzoatos, un hemiacetal metílico, un acetona acetal y un éster SEM). [109]
La introducción o modificación de un grupo protector influye ocasionalmente en la reactividad de toda la molécula. Por ejemplo, a continuación se diagrama un extracto de la síntesis de un análogo de mitomicina C por Danishefsky . [110]
El cambio de un grupo protector de un éter metílico a un éter MOM inhibe aquí la apertura de un epóxido a un aldehído .
La química de grupos protectores tiene una aplicación importante en la síntesis automatizada de péptidos y nucleósidos. La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert Bruce Merrifield en 1977. [111] Para la síntesis de péptidos mediante una máquina automatizada, la ortogonalidad del grupo Fmoc (escisión básica), el grupo terc -butilo (escisión ácida) y diversos elementos protectores Se utilizan grupos para grupos funcionales en las cadenas laterales de aminoácidos. [112] Se utilizan hasta cuatro grupos protectores diferentes por nucleobase para la síntesis automatizada de secuencias de ADN y ARN en la síntesis de oligonucleótidos . En realidad, el procedimiento comienza con la química redox en el átomo de fósforo protegido. Un fósforo tricoordinado, utilizado debido a su alta reactividad, está marcado con un grupo protector cianoetilo en oxígeno libre. Después del paso de acoplamiento sigue una oxidación a fosfato, por lo que el grupo protector permanece unido. Los grupos OH libres que no reaccionaron en el paso de acoplamiento se acetilan en un paso intermedio. Estos grupos protectores añadidos inhiben entonces que estos grupos OH puedan acoplarse en el siguiente ciclo. [113]
Referencias
^ Teodora W. Greene; Peter GM Wuts (1999). Grupos protectores en síntesis orgánica (3 ed.). J. Wiley. ISBN 978-0-471-16019-9.
^ Michael Schelhaas, Herbert Waldmann: "Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese", en: Angewandte Chemie , 1996 , 103 , págs. 2194; doi:10.1002/ange.19961081805 (en alemán).
^ Weng C. Chan, Peter D. White: Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc , págs. 10-12.
^ Michael Schelhaas, Herbert Waldmann: "Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese", en: Angewandte Chemie , 1996 , 103 , págs. 2195-2200; doi:10.1002/ange.19961081805 (en alemán).
^ Tod K Jones, Robert A. Reamer, Richard Desmond, Sander G. Mills: "Química de hemicetales tricarbonilo y aplicación de la tecnología de Evans a la síntesis total del inmunosupresor (-) -FK-506", en: J. Am. Química. Soc. , 1990 , 112 , págs. 2998–3017; doi:10.1021/ja00164a023.
^ Dieter Seebach, Hak-Fun Chow, Richard FW Jackson, Marius A. Sutter, Suvit Thaisrivongs, Jürg Zimmermann: "(+)-11,11 ′ -Di-O-metilelaiofilideno - preparación a partir de elaiofilina y síntesis total de (R) -3-hidroxibutirato y (S)-malato", en: Liebigs Ann. Química. , 1986 , págs. 1281-1308; doi:10.1002/jlac.198619860714.
^ David A. Evans, Stephen W. Kaldor, Todd K. Jones, Jon Clardy, Thomas J. Stout: "Síntesis total del antibiótico macrólido citovaricina", en: J. Am. Química. Soc. , 1990 , 112 , págs. 7001–7031; doi:10.1021/ja00175a038.
^ James A. Marshall, Richard Sedrani: "Una síntesis convergente y altamente estereoselectiva de una subunidad C-11-C-21 de las macbecinas", en: J. Org. Química. , 1991 , 56 , págs. 5496–5498; doi:10.1021/jo00019a004.
^ ab James D. White, Motoji Kawasaki: "Síntesis total de (+) - latrunculina A", en: J. Am. Química. Soc. , 1990 , 112 , págs. 4991–4993; doi:10.1021/ja00168a071.
^ Morris J. Robins, Vicente Samano, Mark D. Johnson: "Compuestos relacionados con el ácido nucleico. 58. Oxidación de periodinano, desprotección primaria selectiva y reducción notablemente estereoselectiva de ribonucleósidos protegidos con terc-butildimetilsililo. Síntesis de 9- (β-D) -xilofuranosil)adenina o 3'-deuterioadenosina a partir de adenosina", en: J. Org. Química. , 1990 , 55 , págs. 410–412; doi:10.1021/jo00289a004.
^ R. Roger F. Newton, Derek P. Reynolds, Colin F. Webb, Stanley M. Roberts: "Una síntesis total breve y eficiente de éster metílico de (±) prostaglandina D 2 que implica un nuevo método para la escisión de un dimetil- t-butilsilil éter", en: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1981 , págs. 2055-2058; doi:10.1039/P19810002055.
^ Kyriacos C. Nicolaou, RA Daines, TK Chakraborty: "Síntesis total de anfoteronolida B", en: J. Am. Química. Soc. , 1987 , 109 , págs. 2208-2210; doi:10.1021/ja00241a063.
^ Leo A. Paquette, Annette M. Doherty, Christopher M. Rayner: "Síntesis total de furanocembranólidos. 1. Preparación estereocontrolada de bloques de construcción heterocíclicos clave y ensamblaje de una estructura seco-pseudopterano completa", en: J. Am. Química. Soc. , 1991 , 109 , págs. 3910–3926; doi:10.1021/ja00036a045.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , p. 40.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.
^ Michel Bessodes, Dimitri Komiotis, Kostas Antonakis: "Destritilación rápida y selectiva de alcoholes primarios utilizando ácido fórmico", en: Tetrahedron Lett. , 1986 , 27 , págs. 579–580; doi:10.1016/S0040-4039(00)84045-9.
↑ ML García, J. Pascual, L. Borràs, JA Andreu, E. Fos, D. Mauleón, G. Carganico, F. Arcamone: "Síntesis de nuevos éter glicerofosfolípidos estructuralmente relacionados con modulador", en: Tetrahedron , 1991 , 47 , págs. 10023-10034; doi:10.1016/S0040-4020(01)96051-X.
^ Yuji Oikawa, Tadao Yoshioka, Osamu Yonemitsu: "Eliminación específica de la protección del o-metoxibencilo mediante oxidación DDQ", en: Tetrahedron Lett. , 1982 , 23 , págs. 885–888; doi:10.1016/S0040-4039(00)86974-9.
^ Consulte la literatura sobre p -metoxibencilo.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , p. 77.
^ H. Nagaoka, W. Rutsch, G. Schmidt, H. Ito, MR Johnson, Y. Kishi: "Síntesis total de rifamicinas. 1. Síntesis estereocontrolada del bloque de construcción alifático", en: J. Am. Química. Soc. , 1980 , 102 , págs. 7962–7965; doi:10.1021/ja00547a037.
^ W. Clark Still, Dominick Mobilio: "Síntesis de asperdiol", en: J. Org. Química. , 1983 , 48 , págs. 4785–4786; doi:10.1021/jo00172a070.
^ Masahiro Hirama, Mitsuko Uei: "Una síntesis quiral total de compactina", en: J. Am. Química. Soc. , 1982 , 104 , págs. 4251–4253; doi:10.1021/ja00379a037.
^ W. Clark Still, Shizuaki Murata, Gilbert Revial, Kazuo Yoshihara: "Síntesis del germacranolido citotóxico eucannabinolida", en: J. Am. Química. Soc. , 1983 , 105 , págs. 625–627; doi:10.1021/ja00341a055.
^ Kamaya, Yasushi; T. Higuchi (2006). "Metabolismo del alcohol 3,4-dimetoxicinnamil y derivados de Coriolus versicolor". Cartas de microbiología FEMS . 24 (2–3): 225–229. doi : 10.1111/j.1574-6968.1984.tb01309.x .
^ Serge David, Annie Thieffry, Alain Veyrières: "Un procedimiento suave para la bencilación y alilación regioespecífica de compuestos polihidroxi a través de sus derivados de estanileno en disolventes no polares", en: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1981 , págs. 1796–1801; doi:10.1039/P19810001796.
^ Kaoru Fuji, Shigetoshi Nakano, Eiichi Fujita: "Un método mejorado para la metoximetilación de alcoholes en condiciones ácidas suaves", en: Synthesis , 1975 , págs.
^ Paul A. Wender, Carlos RD Correia: "Cyaloaddiciones de dieno-dieno fotoinducidas intramoleculares: un método selectivo para la síntesis de poliquinanos y anillos complejos de ocho miembros", en: J. Am. Química. Soc. , 1987 , 109 , págs. 2523–2525; doi:10.1021/ja00242a053.
^ Karel F. Bernady, M. Brawner Floyd, John F. Poletto, Martin J. Weiss: "Prostaglandinas y congéneres. 20. Síntesis de prostaglandinas mediante la adición de conjugado de reactivos de trans-1-alqueniltrialquilalanato de litio. Un reactivo novedoso para el conjugado 1, 4-adiciones", en: J. Org. Química. , 1979 , 44 , págs. 1438-1447; doi:10.1021/jo01323a017.
^ Elias J. Corey, Haruki Niwa, Jochen Knolle: "Síntesis total de ácido (S) -12-hidroxi-5,8,14-cis, -10-trans-eicosatetraenoico (HETE de Samuelsson)", en: J. Am . Química. Soc. , 1978 , 100 , págs. 1942-1943; doi:10.1021/ja00474a058.
^ Elias J. Corey, Mark G. Bock: "Protección de grupos hidroxilo primarios como éteres metiltiometílicos", en: Tetrahedron Lett. , 1975 , 16 , págs. 3269–3270; doi:10.1016/S0040-4039(00)91422-9.
^ Elias J. Corey, Duy H. Hua, Bai Chuan Pan, Steven P. Seitz: "Síntesis total de aplasmomicina", en: J. Am. Química. Soc. , 1982 , 104 , págs. 6818–6820; doi:10.1021/ja00388a074.
^ Robert C. Gadwood, Renee M. Lett, Jane E. Wissinger: "Síntesis total de (±) -poitediol y (±) 4-epipoitediol", en: J. Am. Química. Soc. , 1984 , 106 , págs. 3869–3870; doi:10.1021/ja00325a032.
^ Steven D. Burke, Gregory J. Pacofsky: "El reordenamiento del éster enolato claisen. Síntesis total de (±) -etisolida", en: Tetrahedron Lett. , 1986 , 27 , págs. 445–448; doi:10.1016/S0040-4039(00)85501-X.
^ Toshiyuki Kan, Masaru Hashimoto, Mitsutoshi Yanagiya, Haruhisa Shirahama: "Desprotección efectiva de alcoholes 2- (trimetilsililetoxi) metilados (éteres SEM). Síntesis de acetato de tirsiferil-23", en: Tetrahedron Lett. , 1988 , 29 , págs. 5417–5418; doi:10.1016/S0040-4039(00)82883-X.
^ Joseph P. Marino, Scott L. Dax: "Un método de desililación eficaz para la generación de métidos de o-quinona: aplicación a la síntesis de (+) - y (-) -hexahidrocannabinol", en: J. Org. Química. , 1984 , 49 , págs. 3671–3672; doi:10.1021/jo00193a051.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , p. 62.
^ RE Irlanda, DW Norbeck: "Síntesis convergente de antibióticos poliéter ionóforos: la síntesis de monensina bis (tetrahidrofurano) mediante la reordenación de Claisen de un enolato de éster con un grupo saliente β", en: J. Am. Química. Soc. , 1985 , 107 , págs. 3279–3285; doi:10.1021/ja00297a038.
^ András Lipták, János Imre, János Harangi, Pál Nánási, András Neszmélyi: "Quimio, estereo y regioselectiva hidrogenólisis de bencilideno acetales de carbohidratos. Síntesis de éteres bencílicos de bencilo α-D-, metil β-D-manopiranósidos y bencilo α -D-ramnopiranósido por escisión del anillo de derivados de bencilideno con el reactivo LiAlH 4 -AlCl 3 ", en: Tetrahedron , 1982 , 38 , págs. 3721–3727; doi:10.1016/0040-4020(82)80083-5.
^ James A. Marshall, Joseph D. Trometer, Bruce E. Blough, Thomas D. Crute: "Estereoquímica de las adiciones de SN2 a los viniloxiranos acíclicos", en J. Org. Química. , 1988 , 53 , págs. 4274–4282 doi:10.1021/jo00253a020.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , p. 186.
^ John O. Osby, Michael G. Martin, Bruce Ganem: una desprotección excepcionalmente leve de las ftalimidas , en: Tetrahedron Lett. , 1984 , 25 , págs. 2093-2096; doi:10.1016/S0040-4039(01)81169-2.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , p. 195.
^ Robert M. Williams, Peter J. Sinclair, Dongguan Zhai, Daimo Chen: "Síntesis asimétricas prácticas de α-aminoácidos mediante construcciones de enlaces carbono-carbono en plantillas de glicina electrofílica", en: J. Am. Química. Soc. , 1988 , 110 , pág. 1547-1557; doi:10.1021/ja00213a031.
^ Glenn L. Stahl, Roderich Walter, Clarck W. Smith: "Procedimiento general para la síntesis de 1,6-diaminohexanos mono-N-acilados", en: J. Org. Química. , 1978 , 43 , págs. 2285-2286; doi:10.1021/jo00405a045.
^ Naomi Sakai, Yasufumi Ohfune: "Síntesis total de galantina I. Ciclización del ácido galantínico catalizada por ácido", en: J. Am. Química. Soc. , 1992 , 114 , págs. 998-1010; doi:10.1021/ja00029a031.
^ Weng C. Chan, Peter D. White: Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc , págs.
^ Gregg B. Fields: Métodos para eliminar el grupo Fmoc. (PDF; 663 kB) En: Michael W. Pennington, Ben M. Dunn (eds.): Peptide Synthesis Protocols volumen 35, 1995, ISBN 978-0-89603-273-6, págs.
^ B. Liebe, H. Kunz: Festphasensynthese eines tumorassoziierten Sialyl-Tn-Antígeno-Glicopéptidos con una secuencia parcial en la "repetición en tándem" de las mucinas MUC-1 en: Angew. Química. volumen 109, 1997, págs. 629–631 (en alemán).
^ ChemPep Inc.: Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc. Consultado el 16 de noviembre de 2013.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.
^ Moussa, Ziad; D. Romo (2006). "Desprotección leve de N- (p-toluenosulfonil) amidas primarias con SmI 2 después de la trifluoroacetilación". Synlett . 2006 (19): 3294–3298. doi :10.1055/s-2006-951530.
^ T. Tsunoda, M. Suzuki, R. Noyori: "Un procedimiento sencillo para la acetalización en condiciones apróticas", en: Tetrahedron Lett. , 1980 , 21 , págs. 1357-1358; doi:10.1016/S0040-4039(00)74575-8.
^ Juji Yoshimura, Shigeomi Horito, Hiroriobu Hashimoto: "Síntesis fácil de acetales de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosilideno utilizando catalizador de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo", en: Chem. Letón. , 1981 , 10 , págs. 375–376; doi:10.1246/cl.1981.375.
^ Bruce H. Lipshutz, Daniel Pollart, Joseph Monforte, Hiyoshizo Kotsuki: "Reacciones de intercambio/hidrólisis de acetal/cetal catalizadas por Pd(II), en: Tetrahedron Lett. , 1985 , 26 , págs. 705–708; doi:10.1016/S0040-4039(00)89114-5.
^ Kwan Soo Kim, Yang Heon Song, Bong Ho Lee, Chi Sun Hahn: "Escisión eficiente y selectiva de acetales y cetales utilizando cloruro férrico adsorbido en gel de sílice", en: J. Org. Química. , 1986 , 51 , págs. 404–407; doi:10.1021/jo00353a027.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs. 167-170.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.176.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.
^ Samuel J. Danishefsky, Nathan B. Mantlo, Dennis S. Yamashita, Gayle. Schulte: "Ruta concisa hacia la serie calichemicina-esperamicina: la estructura cristalina de un prototipo de aglicona", en: J. Am. Química. Soc. , 1988 , 110 , págs. 6890–6891; doi:10.1021/ja00228a051.
^ John N. Haseltine, Maria Paz Cabal, Nathan B. Mantlo, Nobuharu Iwasawa, Dennis S. Yamashita, Robert S. Coleman, Samuel J. Danishefsky, Gayle K. Schulte: "Síntesis total de caliqueamicinona: nuevas disposiciones para la actuación del cicloaromatización reductora de congéneres de agliconas", en: J. Am. Química. Soc. , 1991 , 113 , págs. 3850–3866; doi:10.1021/ja00010a030.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.119.
^ Peter Mohr, Nada Waespe-Šarčević, Christoph Tamm, Krystyna Gawronska, Jacek K. Gawronski: "Un estudio de hidrólisis estereoselectiva de diésteres simétricos con esterasa de hígado de cerdo", en: Helv. Chim. Acta , 1983 , 66 , págs. 2501–2511; doi:10.1002/hlca.19830660815.
^ Théophile Tschamber, Nada Waespe-Šarčević, Christoph Tamm: "Síntesis estereocontrolada de un epímero del segmento C (19) a C (27) de rifamicina S", en: Helv. Chim. Acta , 1986 , 69 , págs. 621–625; doi:10.1002/hlca.19860690311.
^ Yves Rubin, Carolyn B. Knobler, Francois Diederich: "Precursores de los ciclo[n]carbonos: de 3,4-dialkynyl-3-cyclobutene-1,2-dionas y 3,4-dialkynyl-3-cyclobutene-1 ,2-dioles a ciclobutenodehidroanulenos y óxidos superiores de carbono", en: J. Am. Química. Soc. , 1990 , 112 , págs. 1607-1617; doi:10.1021/ja00160a047.
^ Sunggak Kim, Yong Gil Kim, Deog-il Kim: "Un método novedoso para la dioxolanación selectiva de cetonas en presencia de aldehídos", en: Tetrahedron Lett. , 1992 , 33 , págs. 2565–2566; doi:10.1016/S0040-4039(00)92243-3.
^ G. Bauduin, D. Bondon, Y. Pietrasanta, B. Pucci: "Reactions de transcetalisation - II: Influence des facteurs steriques et electroniciques sur les energetics de cetalisation", en: Tetrahedron , 1978 , 34 , págs. ; doi:10.1016/0040-4020(78)80243-9.
^ John E. McMurry, Stephen J. Isser: "Síntesis total de longifoleno", en: J. Am. Química. Soc. , 1972 , 94 , págs. 7132–7137; doi:10.1021/ja00775a044.
^ MP Bosch, M. Pilar Bosch, Francisco Camps, Jose Coll, Angel Guerrero, Toshio Tatsuoka, Jerrold Meinwald: "Una síntesis total estereoselectiva de (±)-muzigadial", en: J. Org. Química. , 1986 , 51 , págs. 773–784; doi:10.1021/jo00356a002.
^ F. Zymalkokowski: Katalytische Hydrierung , Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1965, págs.
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.136.
^ Ulrich Schmidt, Thomas Beuttler, Albrecht Lieberknecht, Helmut Griesser: "Aminosäuren und peptid - XXXXII. Synthese von Chlamydocin + epi-Chlamydocin", en: Tetrahedron Lett. , 1983 , 24 , págs. 3573–3576; doi:10.1016/S0040-4039(00)88171-X (en alemán).
^ Elias J. Corey, Plato A. Magriotis: "Síntesis total y configuración absoluta de 7,20-diisocianoadociano", en: J. Am. Química. Soc. , 1987 , 109 , págs. 287–289; doi:10.1021/ja00235a052.
^ Elias J. Corey, Kyriacos C. Nicolaou, Takeshi Toru: "Síntesis total de (±)-vermiculina", en: J. Am. Química. Soc. , 1975 , 97 , págs. 2287–2288; doi:10.1021/ja00841a058.
^ Tainejiro Hiyama, Akihiro Kanakura, Hajime Yamamoto, Hitosi Nozaki: "Ruta general hacia aldehídos α, β-insaturados de estructura homoterpenoide y terpenoide. Síntesis de JH-II y β-Sinensal", en: Tetrahedron Lett. , 1978 , 19 , págs. 3051–3054; doi:10.1016/S0040-4039(01)94936-6.
^ F. Huet, A. Lechevallier, M. Pellet, JM Conia: "Gel de sílice húmedo; un reactivo conveniente para la desacetalización", en: Synthesis , 1978 , págs.
^ Romanski, J.; Nowak, P.; Kosinski, K.; Jurczak, J. (septiembre de 2012). "Transesterificación a alta presión de ésteres estéricamente impedidos". Tetraedro Lett. 53 (39): 5287–5289. doi : 10.1016/j.tetlet.2012.07.094 .
^ PJ Kocieński: Grupos protectores , págs.
^ Ahmed M. Tafesh, Jens Weiguny: "Una revisión de la reducción catalítica selectiva de nitrocompuestos aromáticos en aminas, isocianatos, carbamatos y ureas aromáticos utilizando CO", en: Chem. Rev. , 1996 , 96 , págs. 2035-2052; doi:10.1021/cr950083f.
^ Evan L. Allred, Boyd R. Beck, Kent J. Voorhees: "Formación de dobles enlaces carbono-carbono mediante la reacción de dihaluros vecinales con sodio en amoniaco", en: J. Org. Química. , 1974 , 39 , págs. 1426-1427; doi:10.1021/jo00926a024.
^ Timothy S. Butcher, Feng Zhou, Michael R. Detty: "Desbrominaciones de vic-dibromuros con diorganotelururos. 1. Estereoselectividad, tasas relativas e implicaciones mecanicistas", en: J. Org. Química. , 1998 , 63 , págs. 169-176; doi:10.1021/jo9713363.
^ CJ Li, David N. Harpp: "Telururo de bis (trifenilestanilo), un reactivo suave y selectivo para teluración y desbromación", en: Tetrahedron Lett. , 1990 , 31 , págs. 6291–6293; doi:10.1016/S0040-4039(00)97045-X.
^ Corrado Malanga, Serena Mannucci, Luciano Lardicci: "Activación del enlace carbono-halógeno mediante catalizador de níquel: síntesis de alquenos, a partir de 1,2-dihaluros", en: Tetrahedron , 1998 , 54 , págs. doi:10.1016/S0040-4020(97)10203-4.
^ Byung Woo Yoo, Seo Hee Kim, Jun Ho Kim: "Una desbromación suave, eficiente y selectiva de vic-dibromuros a alquenos con sistema Cp 2 TiCl 2 /Ga", en: Bull. Química coreana. Soc. , 2010 , 31 , págs. 2757–2758; doi:10.5012/bkcs.2010.31.10.2757.
^ Antonius JH Klunder, Jie Zhu, Binne Zwanenburg: "El concepto de quiralidad transitoria en la síntesis estereoselectiva de cicloalquenos funcionalizados aplicando la metodología Retro-Diels-Alder", en: Chem. Rev. , 1999 , 99 , págs. 1163-1190; doi:10.1021/cr9803840.
^ Hideyuki Tanaka, Takashi Kamikubo, Naoyuki Yoshida, Hideki Sakagami, Takahiko Taniguchi, Kunio Ogasawara: "Síntesis controlada por enantio y diastereo de (-) -iridolactona y (+)-pedicularis-lactona", en: Org. Letón. , 2001 , 3 , págs. 679–681; doi:10.1021/ol0070029.
^ Martin Banwell, David Hockless, Bevyn Jarrott, Brian Kelly, Andrew Knill, Robert Longmore, Gregory Simpson: "Enfoques quimioenzimáticos a los núcleos decahidro-como-indaceno asociados con la clase de insecticida espinosina", en: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 2000 , págs. 3555–3558; doi:10.1039/b006759h.
^ Wenzel E. Davidsohn, Malcolm C. Henry: "Acetilenos organometálicos de los grupos principales III-V", en: Chem. Rev. , 1967 , 67 , págs. 73-106; doi:10.1021/cr60245a003.
^ Barry J. Teobald: "La reacción de Nicholas: el uso de cationes propargílicos estabilizados con dicobalto hexacarbonilo en síntesis", en: Tetrahedron , 2002 , 58 , págs. doi:10.1016/S0040-4020(02)00315-0.
^ Kenneth M. Nicholas, R. Pettit: "Un grupo de protección de alquinos", en: Tetrahedron Lett. , 1971 , 37 , págs. 3475–3478; doi:10.1016/S0040-4039(01)97209-0.
^ Richard E. Connor, Kenneth M. Nicholas: "Aislamiento, caracterización y estabilidad de iones de α-[(etinil)dicobalto hexacarbonil] carbonio", en: J. Organomet. Química. , 1977 , 125 , C45-C48; doi:10.1016/S0022-328X(00)89454-1.
^ Rosa F. Lockwood, Kenneth M. Nicholas: "Iones de carbenio estabilizados con metales de transición como intermedios sintéticos. I. Iones de α-[(alquinil)dicobalto hexacarbonil] carbenio como agentes propargilantes", en: Tetrahedron Lett. , 1977 , págs. 4163–4166; doi:10.1016/S0040-4039(01)83455-9.
^ KM Nicholas, R. Pettit: "Sobre la estabilidad de los iones de α-(alquinil) dicobalto hexacarbonil carbonio", en: J. Organomet. Química. , 1972 , 44 , C21-C24; doi:10.1016/0022-328X(72)80037-8.
^ Blanc, Aurélien; Bochet, Christian G. (2007). "Efectos isotópicos en fotoquímica: aplicación a la ortogonalidad cromática" (PDF) . Org. Letón. 9 (14): 2649–2651. doi :10.1021/ol070820h. PMID 17555322.
^ Baran, Phil S.; Maimone, Thomas J.; Richter, Jeremy M. (22 de marzo de 2007). "Síntesis total de productos naturales marinos sin utilización de grupos protectores". Naturaleza . 446 (7134): 404–408. Código Bib :2007Natur.446..404B. doi : 10.1038/naturaleza05569. PMID 17377577. S2CID 4357378.
^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte I Síntesis total de (±)-hapalindoles J y M Tetrahedron , volumen 46, número 18, 1990 , páginas 6331–6342 Hideaki Muratake y Mitsutaka Natsume doi :10.1016/S0040-4020(01)96005-3
^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte 2. Reducción con hidruro de litio y aluminio del doble enlace carbono-carbono rico en electrones conjugado con el núcleo indol Tetraedro , volumen 46, número 18, 1990 , páginas 6343–6350 Hideaki Muratake y Mitsutaka Natsume doi :10.1016/S0040-4020(01 )96006-5
^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte 3 Síntesis total de (±)-hapalindoles H y U Tetraedro , Volumen 46, Número 18, 1990 , Páginas 6351–6360 Hideaki Muratake, Harumi Kumagami y Mitsutaka Natsume doi :10.1016/S0040-4020(01)96007-7
^ T. Reichstein, A. Grüssner: "Eine ergiebige Synthese der L-Ascorbinsäure (Vitamina C)", en: Helv. Chim. Acta , 1934 , 17 , págs. 311–328; doi:10.1002/hlca.19340170136.
^ KC Nicolaou, EJ Sorensen: Clásicos en síntesis total: objetivos, estrategias, métodos , VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1996, págs. 711–729, ISBN 3-527-29284-5.
^ Peter GM Wuts, Theodora W. Greene: Grupos protectores de Green en síntesis orgánica , 4.ª ed., John Wiley & Sons Inc., Hoboken, Nueva Jersey, págs. ISBN 0-471-69754-0.
^ JM McClure, Samuel J. Danishefsky: "Una nueva reacción de arilación de Heck: acceso rápido a congéneres de FR 900482", en: J. Am. Química. Soc. , 1993 , 115 , págs. 6094–6100; doi:10.1021/ja00067a026.
^ Merrifield, RB; Barány, G.; Cosand, WL; Engelhard, M.; Mojsov, S. (1977). "Actas del V Simposio Americano de Péptidos". Educación Bioquímica . 7 (4): 93–94. doi :10.1016/0307-4412(79)90078-5.
^ Weng C. Chan, Peter D. White: Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc . Reimpresión 2004, Oxford University Press, ISBN 0-19-963724-5.
^ Serge L. Beaucage, Radhakrishman P. Iyer: "Avances en la síntesis de oligonucleótidos mediante el enfoque de fosforamidita", en: Tetrahedron , 1992 , 48 , págs. doi:10.1016/S0040-4020(01)88752-4.
Otras lecturas
Philip J. Kocieński : Grupos protectores , 1.ª ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994, ISBN 3-13-135601-4.
Peter GM Wuts, Theodora W. Greene: Grupos protectores de Green en síntesis orgánica , 4ª ed., John Wiley & Sons Inc., Hoboken, Nueva Jersey, ISBN 0-471-69754-0.
Michael Schelhaas, Herbert Waldmann: "Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese", en: Angewandte Chemie , 1996 , 103 , págs. 2192-2219; doi:10.1002/ange.19961081805 (en alemán).
Krzysztof Jarowicki, Philip Kocieński: "Grupos protectores", en: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1998 , págs. 4005–4037; doi:10.1039/A803688H.
enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con la protección de grupos .
Wikiquote tiene citas relacionadas con el grupo protector .
Introducción del grupo protector y mecanismo de desprotección.
Notas de estudios de pregrado sobre este tema, del Prof. Rizzo.
Un conjunto adicional de notas de estudio en forma de tutorial, con orientación y comentarios, de los Profs. Grossman y Cammers.
Una revisión del profesor Kocienski.
Un sitio de usuario que extrae el texto clásico de Greene y Wuts sobre la estabilidad de algunos grupos clave, de las extensas tablas de esta referencia.
Organic-Reaction.com: Grupo protector
Universität Marburg : Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie (en alemán)