Las latrunculinas son una familia de productos naturales y toxinas producidas por ciertas esponjas , incluyendo el género Latrunculia y Negombata , de donde se deriva el nombre. Se une a los monómeros de actina cerca de la hendidura de unión de nucleótidos con una estequiometría de 1:1 y evita que se polimericen . Administrado in vivo , este efecto produce la interrupción de los filamentos de actina del citoesqueleto y permite la visualización de los cambios correspondientes realizados en los procesos celulares. Esta propiedad es similar a la de la citocalasina , pero tiene un rango de concentración efectiva estrecho. [1] La latrunculina se ha utilizado con gran efecto en el descubrimiento de la regulación de la distribución de cadherina y tiene posibles aplicaciones médicas. [2] Se descubrió que la latrunculina A, un tipo de toxina, puede realizar cambios morfológicos reversibles en las células de mamíferos al interrumpir la red de actina. [3]
Latrunculina A:
Objetivo y funciones
Gelsolina - Latrunculina A provoca el bloqueo de los extremos; esta proteína se une a los lados con púas de los filamentos de actina, lo que acelera la nucleación. Esta proteína regulada por calcio también desempeña un papel en el ensamblaje y desensamblaje de los cilios [4] , lo que desempeña un papel crucial en la lateralidad.
Latrunculina B:
Objetivo y función
Actina-Latrunculina B constituye la estructura de las fibras de actina.
Homólogo de la proteína spire 2: necesario para la división celular, el transporte de vesículas dentro del filamento de actina y es esencial para la formación de la escisión durante la división celular[4].
La latrunculina es una toxina producida por las esponjas. La Latrunculia Magnifica Keller, de color rojo, es una esponja abundante en el golfo de Eilat y el golfo de Suez [5] en el mar Rojo, donde vive a una profundidad de 6 a 30 metros. [6] La toxina fue descubierta alrededor de 1970. Los investigadores observaron que las esponjas de color rojo, Latrunculia Magnifica Keller, nunca fueron dañadas ni comidas por los peces, mientras que otras sí. Además, cuando los investigadores apretaron las esponjas en el mar, observaron que salía un líquido rojo. Los peces cercanos huyeron inmediatamente del área circundante cuando la esponja secretó el líquido. Estos fueron los primeros indicios de que estas esponjas producían una toxina. Más tarde, esta hipótesis se confirmó al apretar la esponja en un acuario con peces, con lo que los peces mostraron una pérdida de equilibrio y sangrado severo, muriendo en solo 4 a 6 minutos. [6] Se observaron efectos similares cuando la toxina se inyectó en ratones.
La latrunculina representa hasta el 0,35% del peso seco de la esponja. [5] Existen dos formas principales de la toxina, A y B. La latrunculina A solo está presente en las esponjas que viven en el golfo de Suez, mientras que la latrunculina B solo existe en las esponjas del golfo de Eilat. La razón de esto todavía está bajo investigación. [5]
Existen varios isómeros de la latrunculina: A, B, C, D, G, H, M, S y T. Las estructuras más comunes son la latrunculina A y B. Sus fórmulas son, respectivamente, C 22 H 31 NO 5 S y C 20 H 29 NO 5 S. El anillo de macrolactona en la parte superior que contiene enlaces dobles es una característica estructural de las moléculas de latrunculina. La cadena lateral contiene un sustituto de aciltiazolidinona. Además de estas formas naturales, los científicos han creado formas sintéticas con diferentes niveles de toxicidad. La Figura 2 muestra algunas de estas formas con su capacidad relativa para alterar la actividad de los microfilamentos . Las formas semisintéticas que contenían derivados N-alquilados eran inactivas. [7]
La latrunculina A y la latrunculina B afectan la polimerización de la actina . La latrunculina se une a los monómeros de actina cerca de la hendidura de unión de nucleótidos con una estequiometría de 1:1 y evita que se polimericen . [1] Se evita que los monómeros de nucleótidos se disocien de la hendidura de unión de nucleótidos, lo que evita la polimerización. [8]
La evidencia experimental muestra que la latruculina-A es biológicamente activa en el solvente DMSO , pero no en soluciones acuosas, como se demostró en cultivos celulares y en tejido cerebral [9], probablemente debido a la permeación celular.
Cuando la actina se ve afectada debido a la latrunculina, las toxinas Shiga tienen más posibilidades de infiltrarse en la monocapa epitelial intestinal de E. coli , lo que puede provocar una mayor probabilidad de generar enfermedades gastrointestinales . [10]
Parece que los monómeros de actina son más sensibles a la unión de la latrunculina A que a la latrunculina B. [11] En otras palabras, la latrunculina A es una toxina más potente. La latrunculina B se inactiva más rápido que la latrunculina A. [12]
La prevención de la polimerización de los filamentos de actina provoca cambios reversibles en la morfología de las células de mamíferos. [13] La lantranculina interfiere con la estructura del citoesqueleto en ratas. [14]
Después de la exposición a latrunculina B, los fibroblastos de ratón crecen más y las células renales PtK2 de un tallo de potoroo producen extensiones largas y ramificadas. [15] Las extensiones parecen ser una acumulación de monómeros de actina.
Las células de levadura en ausencia de las proteínas osh3 o osh5 demostraron hipersensibilidad a la latrunculina B. [16] Las proteínas osh son homólogas a las enzimas generadas por OSBP que aparecen en mamíferos, lo que indica que estas podrían desempeñar un papel en la toxicocinética de las latrunculinas.
Los mutantes de levadura resistentes a la latrunculina muestran una mutación, D157E, que inicia un enlace de hidrógeno con la latrunculina. [8] Otros mutantes de levadura ajustan el sitio de unión, volviéndola así resistente a la latrunculina.
No se han realizado investigaciones para determinar cómo funciona la biotransformación de la latrunculina en las células eucariotas. Sin embargo, las investigaciones sugieren que es la forma inalterada de la latrunculina la que causa efectos tóxicos. [3]
Como la latrunculina inhibe la polimerización de actina y la capacidad contráctil de la actomiosina , la exposición a la latrunculina puede provocar relajación celular, expansión de los tejidos de drenaje y disminución de la resistencia al flujo de salida, por ejemplo, en la malla trabecular .
La latrunculina B provoca reducciones marcadas y dependientes de la dosis en la frecuencia de germinación del polen y en la tasa de crecimiento del tubo polínico . [17]
La adición de latrunculina B a soluciones de actina F de polen produjo una rápida disminución de la cantidad total de polímero, y el grado de despolimerización aumentó con las concentraciones del tóxico. La concentración de latrunculina B necesaria para la inhibición semimáxima de la germinación del polen es de 40 a 50 nM, mientras que la extensión del tubo polínico es mucho más sensible y requiere solo de 5 a 7 nM de LATB para la inhibición semimáxima. La interrupción de la germinación y el crecimiento del tubo polínico por latrunculina B es parcialmente reversible a bajas concentraciones (<30 nM). [17]
La introducción de Latrunculia magnifica en un acuario con peces provoca una agitación casi inmediata, seguida de hemorragia , pérdida del equilibrio y muerte en 4 a 6 minutos. [18]
La latrunculina A se ha utilizado como inhibidor de la reacción acrosómica en cobayas en condiciones de laboratorio. [19]
La lat-A induce una reducción de la contractilidad de la actomiosina. Esto se asocia con una expansión porosa de la red trabecular sin evidencia de una reducción de la expresión de la proteína estructural de la matriz extracelular o de la viabilidad celular. [20] En dosis altas, la latrunculina puede inducir una lesión celular aguda y la muerte celular programada a través de la activación de la vía de la caspasa-3/7. [18]
TDLO - Dosis tóxica más baja publicada
LD50 – Dosis letal media [21]
En la naturaleza, las latrunculinas son utilizadas por las propias esponjas como mecanismo de defensa, y con el mismo propósito también son secuestradas por ciertos nudibranquios . [22]
Las latrunculinas se producen para investigación fundamental y tienen aplicaciones médicas potenciales ya que las latrunculinas y sus derivados muestran actividades antiangionicas, antiproliferativas, antimicrobianas y antimetastásicas. [2]
Como muchos otros organismos sésiles, las esponjas son ricas en metabolitos secundarios con propiedades tóxicas y la mayoría de ellos, incluida la latrunculina, tienen un papel de defensa contra depredadores , competidores y epibiontes . [23]
Las esponjas en sí no son dañadas por la latrunculina. Como medida contra la autointoxicación, mantienen la latrunculina en vacuolas unidas a la membrana , que también funcionan como vesículas secretoras y de almacenamiento. Estas vacuolas están libres de actina y evitan que la latrunculina entre al citosol donde dañaría la actina. [23] Después de la producción en los coanocitos , la latrunculina se transfiere a través de los arqueocitos a las áreas vulnerables de las esponjas donde se necesita defensa, como sitios lesionados o en regeneración. [23]
Las babosas marinas del género Chromodoris secuestran diferentes tóxicos de las esponjas que comen como metabolitos defensivos, entre ellos la latrunculina. Transfieren y almacenan selectivamente la latrunculina en los sitios del manto que están más expuestos a posibles depredadores. [22] Se cree que el sistema digestivo de los nudibranquios juega un papel importante en la desintoxicación. [22]
En 2015, el descubrimiento de que cinco babosas marinas estrechamente relacionadas del género Chromodoris utilizan latrunculina como defensa, indica que el tóxico podría usarse a través del mimetismo mülleriano . [22]