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Cadherina

Principales interacciones de las proteínas estructurales en la unión adherente basada en cadherina. Los filamentos de actina están unidos a la α-actinina y a la membrana a través de la vinculina. El dominio de cabeza de la vinculina está asociado con la E-cadherina a través de las α-, β- y γ-cateninas. El dominio de cola de la vinculina se une a los lípidos de la membrana y a los filamentos de actina.

Las cadherinas (denominadas así por su "adhesión dependiente del calcio") son moléculas de adhesión celular importantes para la formación de uniones adherentes que permiten que las células se adhieran entre sí. [1] Las cadherinas son una clase de proteínas transmembrana de tipo 1 y dependen de los iones de calcio (Ca 2+ ) para funcionar, de ahí su nombre. La adhesión entre células está mediada por dominios de cadherina extracelulares, mientras que la cola citoplasmática intracelular se asocia con numerosos adaptadores y proteínas de señalización, denominados colectivamente el adhesisoma de cadherina .

Fondo

La familia de las cadherinas es esencial para mantener el contacto célula-célula y regular los complejos citoesqueléticos. La superfamilia de las cadherinas incluye cadherinas, protocadherinas , desmogleínas , desmocolinas y más. [2] [3] En cuanto a la estructura, comparten repeticiones de cadherina , que son los dominios de unión al Ca 2+ extracelular . Existen múltiples clases de moléculas de cadherina, cada una designada con un prefijo para los tejidos con los que se asocia. Las cadherinas clásicas mantienen el tono de los tejidos formando un homodímero en cis, mientras que las cadherinas desmosómicas son heterodímeras. [4] La porción intracelular de las cadherinas clásicas interactúa con un complejo de proteínas que permite la conexión al citoesqueleto de actina. Aunque las cadherinas clásicas desempeñan un papel en la formación de capas celulares y la formación de estructuras, las cadherinas desmosómicas se centran en resistir el daño celular. Las cadherinas desmosómicas mantienen la función de los desmosomas, que es contrarrestar la tensión mecánica de los tejidos. De manera similar a las cadherinas clásicas, las cadherinas desmosómicas tienen un solo dominio transmembrana, cinco repeticiones EC y un dominio intracelular. Hay dos tipos de cadherinas desmosómicas: desmogleínas y desmocolinas. Estas contienen un ancla intracelular y una secuencia similar a la cadherina (ICS). Las proteínas adaptadoras que se asocian con las cadherinas desmosómicas son la placoglobina (relacionada con la β-catenina), las placofilinas (subfamilia de la catenina p120) y las desmoplaquinas. La función principal de las desmoplaquinas es unirse al filamento intermedio mediante la interacción con la placoglobina, que se une a la ICS de las desmogleínas, desmocolinas y placofilinas. [4] Las cadherinas atípicas, como CELSR1 , conservan las repeticiones extracelulares y las actividades de unión de las otras cadherinas, pero pueden diferir significativamente en su estructura y suelen estar involucradas en la transmisión de señales de desarrollo en lugar de adhesión. [5]

Las células que contienen un subtipo específico de cadherina tienden a agruparse excluyendo otros tipos, tanto en el cultivo celular como durante el desarrollo . [6] Por ejemplo, las células que contienen N-cadherina tienden a agruparse con otras células que expresan N-cadherina. Sin embargo, la velocidad de mezcla en experimentos de cultivo celular puede afectar el grado de especificidad homotípica. [7] Además, varios grupos han observado afinidad de unión heterotípica (es decir, unión de diferentes tipos de cadherina entre sí) en varios ensayos. [8] [9] Un modelo actual propone que las células distinguen los subtipos de cadherina basándose en la especificidad cinética en lugar de la especificidad termodinámica, ya que los diferentes tipos de enlaces homotípicos de cadherina tienen diferentes tiempos de vida. [10]

Estructura

Organización de dominios de diferentes tipos de cadherinas

Las cadherinas se sintetizan como polipéptidos y sufren muchas modificaciones postraduccionales para convertirse en las proteínas que median la adhesión y el reconocimiento entre células. [11] Estos polipéptidos tienen aproximadamente entre 720 y 750 aminoácidos de longitud. Cada cadherina tiene un pequeño componente citoplasmático C-terminal, un componente transmembrana y el resto de la proteína es extracelular (fuera de la célula). El componente transmembrana consiste en repeticiones de glucoproteína de cadena simple. [12]  Debido a que las cadherinas dependen del Ca 2+ , tienen cinco repeticiones de dominio extracelular en tándem que actúan como sitio de unión para los iones Ca 2+ . [13] Su dominio extracelular interactúa con dos conformaciones de dímeros trans  independientes   : dímeros de intercambio de hebras (dímeros S) y dímeros X. [13] Hasta la fecha, se han identificado y secuenciado más de 100 tipos de cadherinas en humanos. [14]

La funcionalidad de las cadherinas depende de la formación de dos subunidades idénticas, conocidas como homodímeros. [12] Las cadherinas homodímeras crean adhesión célula-célula con cadherinas presentes en las membranas de otras células al cambiar la conformación de cis -dímeros a trans -dímeros. [12] Una vez que se ha formado la adhesión célula-célula entre cadherinas presentes en las membranas celulares de dos células diferentes, se pueden realizar uniones adherentes cuando los complejos proteicos, generalmente compuestos de α-, β- y γ-cateninas , se unen a la porción citoplasmática de la cadherina. [12] Las proteínas reguladoras incluyen p-120 catenina, -catenina,   -catenina y vinculina . La unión de p-120 catenina y -catenina al homodímero aumenta la estabilidad de la cadherina clásica. La -catenina se une al complejo p120-catenina, donde la vinculina se une indirectamente al citoesqueleto de actina. [4] Sin embargo, el complejo cadherina-catenina también puede unirse directamente a la actina sin la ayuda de la vinculina. Además, la fuerza de adhesión de la cadherina puede aumentar mediante la desfosforilación de la p120-catenina y la unión de la -catenina y la vinculina.

Función

Desarrollo

Las cadherinas se comportan como receptores y ligandos para otras moléculas. Durante el desarrollo, su comportamiento ayuda a posicionar adecuadamente las células: son responsables de la separación de las diferentes capas de tejido y de la migración celular. [15] En las primeras etapas del desarrollo, las E-cadherinas (cadherinas epiteliales) se expresan en mayor medida. Muchas cadherinas están especificadas para funciones específicas en la célula y se expresan de forma diferencial en un embrión en desarrollo. Por ejemplo, durante la neurulación , cuando se forma una placa neural en un embrión, los tejidos que residen cerca de los pliegues neurales craneales tienen una expresión reducida de N-cadherinas. [16] Por el contrario, la expresión de las N-cadherinas permanece inalterada en otras regiones del tubo neural que se encuentran en el eje anteroposterior del vertebrado. [16] Las N-cadherinas tienen diferentes funciones que mantienen la estructura celular, la adhesión célula-célula, las adherencias internas. Participan en gran medida en el mantenimiento de la capacidad del corazón estructurado debido al bombeo y liberación de sangre. Debido a la contribución de las N-cadherinas que se adhieren fuertemente entre los cardiomiocitos , el corazón puede superar la fractura, la deformación y la fatiga que pueden resultar de la presión arterial. [17] La ​​N-cadherina participa en el desarrollo del corazón durante la embriogénesis , especialmente en la clasificación del mesodermo precardíaco. Las N-cadherinas se expresan de forma robusta en el mesodermo precardíaco, pero no desempeñan un papel en el linaje cardíaco. Un embrión con mutación de N-cadherina todavía forma el tubo cardíaco primitivo; sin embargo, los ratones deficientes en N-cadherina tendrán dificultades para mantener el desarrollo de los cardiomiocitos. [17] Los miocitos de estos ratones terminarán con miocitos disociados que rodean la capa de células endocárdicas cuando no puedan preservar la adhesión celular debido a que el corazón comienza a bombear. Como resultado, el tracto de salida cardíaco se bloqueará causando hinchazón cardíaca. La expresión de diferentes tipos de cadherinas en las células varía dependiendo de la diferenciación y especificación específicas de un organismo durante el desarrollo. Las cadherinas desempeñan un papel vital en la migración de células a través de la transición epitelial-mesenquimal , que requiere que las cadherinas formen uniones adherentes con las células vecinas. En las células de la cresta neural, que son células transitorias que surgen en el organismo en desarrollo durante la gastrulación y funcionan en la configuración del plan corporal de los vertebrados, las cadherinas son necesarias para permitir la migración de células para formar tejidos u órganos. [16]Además, también se ha demostrado que las cadherinas, que son responsables del evento de transición epitelial-mesenquimal en el desarrollo temprano, son fundamentales en la reprogramación de células adultas específicas hacia un estado pluripotente, formando células madre pluripotentes inducidas (iPSC). [1]

Después del desarrollo, las cadherinas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estructura celular y tisular, y en el movimiento celular. [14] La regulación de la expresión de cadherinas puede ocurrir a través de la metilación del promotor, entre otros mecanismos epigenéticos. [18]

Metástasis tumoral

El complejo E-cadherina-catenina desempeña un papel fundamental en la adhesión celular; la pérdida de esta función se ha asociado con un aumento de la invasividad y la metástasis de los tumores. [19] La supresión de la expresión de E-cadherina se considera uno de los principales eventos moleculares responsables de la disfunción en la adhesión entre células, que puede conducir a la invasión local y, en última instancia, al desarrollo de tumores. Debido a que las E-cadherinas desempeñan un papel importante en la supresión tumoral, también se las conoce como "supresores de la invasión". [20]

Además, la sobreexpresión de las cadherinas tipo 5, 6 y 17 solas o en combinación puede provocar metástasis del cáncer, y las investigaciones en curso tienen como objetivo bloquear su capacidad de funcionar como ligandos para las proteínas integrales de membrana. [21]

Correlación con el cáncer

Se ha descubierto que las cadherinas y otros factores adicionales están relacionados con la formación y el crecimiento de algunos cánceres y con la forma en que un tumor continúa creciendo. Las cadherinas E, conocidas como cadherinas epiteliales, se encuentran en la superficie de una célula y pueden unirse con las del mismo tipo en otra para formar puentes. [22] La pérdida de las moléculas de adhesión celular, cadherinas E, está causalmente implicada en la formación de tipos epiteliales de cánceres como los carcinomas. Los cambios en cualquier tipo de expresión de cadherinas no solo pueden controlar la adhesión de células tumorales, sino que también pueden afectar la transducción de señales, lo que lleva a que las células cancerosas crezcan sin control. [23]

En los cánceres de células epiteliales, la adhesión celular alterada puede conducir al desarrollo de crecimientos malignos secundarios; están distantes del sitio primario del cáncer y pueden ser resultado de las anormalidades en la expresión de E-cadherinas o sus cateninas asociadas . Las CAM, como las glicoproteínas cadherinas que normalmente funcionan como pegamento y mantienen unidas a las células, actúan como mediadores importantes de las interacciones entre células. Las E-cadherinas, en la superficie de todas las células epiteliales, están vinculadas al citoesqueleto de actina a través de interacciones con cateninas en el citoplasma. Por lo tanto, ancladas al citoesqueleto, las E-cadherinas en la superficie de una célula pueden unirse con las de otra para formar puentes. En los cánceres de células epiteliales, la adhesión celular alterada que puede conducir a metástasis puede ser resultado de anormalidades en la expresión de E-cadherina o sus cateninas asociadas . [22]

Correlación con el endometrio y la embriogénesis

Esta familia de glicoproteínas es responsable del mecanismo de adhesión intracelular dependiente del calcio. Las E-cadherinas son cruciales en la embriogénesis durante varios procesos, incluyendo la gastrulación, la neurulación y la organogénesis. Además, la supresión de las E-cadherinas altera la adhesión intracelular. Los niveles de estas moléculas aumentan durante la fase lútea mientras que su expresión está regulada por la progesterona con calcitonina endometrial. [24]

Tipos

Se dice que existen más de 100 tipos diferentes de cadherinas en los vertebrados, que se pueden clasificar en cuatro grupos: clásicas, desmosómicas, protocadherinas y no convencionales. [26] [27] Esta gran cantidad de diversidades se logra al tener múltiples genes codificadores de cadherinas combinados con mecanismos alternativos de empalme de ARN. Los invertebrados contienen menos de 20 tipos de cadherinas. [27]

Clásico

Diferentes miembros de la familia cadherina se encuentran en diferentes localizaciones.

Desmosómico

Protocadherinas

Las protocadherinas son el subgrupo mamífero más grande de la superfamilia de cadherinas de proteínas de adhesión celular homofílicas.

No convencional/no agrupado

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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