La reacción aldólica ( adición de aldol ) es una reacción en química orgánica que combina dos compuestos carbonilo (p. ej., aldehídos o cetonas ) para formar un nuevo compuesto β-hidroxicarbonilo. Su forma más simple podría implicar la adición nucleofílica de una cetona enolizada a otra:
Estos productos se conocen como aldols , del ald ehyde + alcohol ol , un motivo estructural que se ve en muchos de los productos. El uso de aldehído en el nombre proviene de su historia: los aldehídos son más reactivos que las cetonas, por lo que la reacción se descubrió primero con ellos. [2] [3] [4]
La reacción aldólica es paradigmática en la química orgánica y quizás el medio más común de formar enlaces carbono-carbono en la química orgánica . [5] [6] [7] Da su nombre a la familia de reacciones aldólicas y técnicas similares analizan toda una familia de reacciones de sustitución α de carbonilo , así como las condensaciones de dicetona . Cuando el nucleófilo y el electrófilo son diferentes, la reacción se denomina reacción aldólica cruzada ; por el contrario, cuando el nucleófilo y el electrófilo son iguales, la reacción se denomina dimerización aldólica .
Las unidades estructurales aldólicas se encuentran en muchas moléculas importantes, ya sean naturales o sintéticas. [8] [9] La reacción se utiliza en varias síntesis industriales, en particular de pentaeritritol , [10] trimetilolpropano , el plastificante 2-etilhexanol y el fármaco Lipitor ( atorvastatina , sal de calcio). [11] Para muchas de las aplicaciones de productos básicos, la estereoquímica de la reacción aldólica no es importante, pero el tema es de gran interés para la síntesis de muchos productos químicos especializados.
La reacción aldólica tiene un mecanismo subyacente, pero aparece en diferentes formas dependiendo del pH: [12]
En el primer paso, un compuesto carbonílico debe convertirse en un enol , normalmente como un enol éter o un enolato metálico . Estas especies, nucleofílicas en el carbono α , pueden atacar a otro carbonilo reactivo. Si el catalizador es una base moderada como un ion hidróxido o un alcóxido , la reacción aldólica se produce mediante un ataque nucleofílico por parte del enolato estabilizado por resonancia sobre el grupo carbonilo de otra molécula. El producto es la sal alcóxido del producto aldólico. Luego se forma el propio aldol, que luego puede sufrir deshidratación para dar el compuesto carbonílico insaturado. El esquema muestra un mecanismo simple para la reacción aldólica catalizada por bases de un aldehído consigo mismo.
Aunque en algunos casos sólo se requiere una cantidad catalítica de base, el procedimiento más habitual es utilizar una cantidad estequiométrica de una base fuerte como LDA o NaHMDS . En este caso, la formación de enolato es irreversible y el producto aldólico no se forma hasta que el alcóxido metálico del producto aldólico se protona en una etapa de procesamiento separada.
Cuando se utiliza un catalizador ácido, el paso inicial en el mecanismo de reacción implica la tautomerización catalizada por ácido del compuesto carbonílico al enol. El ácido también sirve para activar el grupo carbonilo de otra molécula mediante protonación, volviéndola altamente electrófila. El enol es nucleofílico en el carbono α, lo que le permite atacar el compuesto carbonílico protonado, dando lugar al aldol después de la desprotonación . Algunos también pueden deshidratarse más allá del producto deseado para dar el compuesto carbonílico insaturado mediante condensación aldólica .
A pesar del atractivo de la variedad aldólica, existen varios problemas que deben abordarse para que el proceso sea eficaz. El primer problema es termodinámico: la mayoría de las reacciones aldólicas son reversibles. Además, en el caso de reacciones simples aldehído-cetona aldólica, el equilibrio también está ligeramente del lado de los productos. [13] Si las condiciones son particularmente duras (por ejemplo: NaOMe/MeOH/ reflujo ), puede ocurrir condensación, pero esto generalmente se puede evitar con reactivos suaves y bajas temperaturas (por ejemplo, LDA (una base fuerte), THF, −78 ° C). Aunque la adición aldólica generalmente avanza hasta casi completarse en condiciones irreversibles, los aductos aldólicos aislados son sensibles a la escisión retroaldólica inducida por bases para devolver los materiales de partida. Por el contrario, las condensaciones retroaldólicas son raras, pero posibles. [14] Esta es la base de la estrategia catalítica de las aldolasas de clase I en la naturaleza, así como de numerosos catalizadores de aminas de molécula pequeña. [15]
Cuando se hace reaccionar una mezcla de cetonas asimétricas, se pueden anticipar cuatro productos aldólicos cruzados ( adición ):
Por lo tanto, si se desea obtener sólo uno de los productos cruzados, se debe controlar qué carbonilo se convierte en enol/enolato nucleófilo y cuál permanece en su forma de carbonilo electrófilo. El control más simple es si solo uno de los reactivos tiene protones ácidos y solo esta molécula forma el enolato. Por ejemplo, la adición de malonato de dietilo al benzaldehído produce un solo producto:
Si un grupo es considerablemente más ácido que el otro, la base extrae el protón más ácido y se forma un enolato en ese carbonilo, mientras que el carbonilo menos ácido permanece electrófilo. Este tipo de control funciona sólo si la diferencia de acidez es lo suficientemente grande y la base es el reactivo limitante . Un sustrato típico para esta situación es cuando la posición desprotonable es activada por más de un grupo tipo carbonilo. Los ejemplos comunes incluyen un grupo CH 2 flanqueado por dos carbonilos o nitrilos (ver, por ejemplo, la condensación de Knoevenagel y los primeros pasos de la síntesis de éster malónico y la síntesis de éster acetoacético ).
Por lo demás, los carbonilos más ácidos suelen ser también los electrófilos más activos: primero aldehídos , luego cetonas , luego ésteres y finalmente amidas . Por lo tanto, las reacciones cruzadas con aldehídos suelen ser las más desafiantes porque pueden polimerizarse fácilmente o reaccionar de manera no selectiva para dar una mezcla estadística de productos. [dieciséis]
Una solución común es formar primero el enolato de un socio y luego agregar el otro socio bajo control cinético . [17] El control cinético significa que la reacción de adición aldólica directa debe ser significativamente más rápida que la reacción retroaldólica inversa. Para que este enfoque tenga éxito, también deben cumplirse otras dos condiciones; debe ser posible formar cuantitativamente el enolato de un socio, y la reacción aldólica directa debe ser significativamente más rápida que la transferencia del enolato de un socio a otro. Las condiciones de control cinético comunes implican la formación del enolato de una cetona con LDA a -78 °C, seguida de la lenta adición de un aldehído.
La reacción aldólica une dos moléculas relativamente simples en una más compleja. Surge una mayor complejidad porque cada extremo del nuevo vínculo puede convertirse en un estereocentro . La metodología moderna no sólo ha desarrollado reacciones aldólicas de alto rendimiento , sino que también controla completamente la configuración relativa y absoluta de estos nuevos estereocentros. [6]
Para describir la estereoquímica relativa en los carbonos α y β, los artículos más antiguos utilizan la nomenclatura eritro/treo de la química de sacáridos ; Los artículos más modernos utilizan la siguiente convención syn / anti . Cuando los nucleófilos de propionato (o de orden superior) se agregan a los aldehídos, el lector visualiza el grupo R de la cetona y el grupo R' del aldehído alineados en un patrón de "zig zag" en el papel (o pantalla). La disposición de los estereocentros formados se considera syn o anti , dependiendo de si están en el mismo lado o en lados opuestos de la cadena principal:
El factor principal que determina la estereoselectividad de una reacción aldólica es el contraión metálico enolizante . Los enlaces metal-oxígeno más cortos "estrechan" el estado de transición y provocan una mayor estereoselección. [18] El boro se utiliza a menudo [19] [20] porque las longitudes de sus enlaces son significativamente más cortas que las de otros metales baratos ( litio , aluminio o magnesio ). La siguiente reacción da una proporción sin:anti de 80:20 usando un enolato de litio en comparación con 97:3 usando un enolato de bibutilboro.
Donde el contraión determina la fuerza de la estereoinducción , el isómero enolato determina su dirección . Los isómeros E dan productos anti y los Z dan syn : [21]
Si los dos reactivos tienen carbonilos adyacentes a un estereocentro preexistente, entonces los nuevos estereocentros pueden formarse en una orientación fija con respecto a los antiguos . Este "estereocontrol basado en sustrato" ha sido objeto de amplios estudios y los ejemplos impregnan la literatura. En muchos casos, un estado de transición estilizado , llamado modelo de Zimmerman-Traxler , puede predecir la nueva orientación a partir de la configuración de un anillo de 6 miembros . [22]
Si el enol tiene un estereocentro adyacente, entonces los dos estereocentros que flanquean al carbonilo en el producto siempre son sincronizados : [23]
Sin embargo, la razón mecanicista subyacente depende del isómero enol. Para un enolato E , la estereoinducción es necesaria para evitar la tensión 1,3-alílica , mientras que un enolato Z busca evitar interacciones 1,3-diaxiales: [24]
Los enolatos E exhiben selección diastereoface de Felkin , mientras que los enolatos Zen exhiben selectividad anti-Felkin. El modelo general se presenta a continuación: [25] [26]
Dado que el estado de transición de los enolatos Z debe contener una interacción desestabilizante sin -pentano o un rotámero anti-Felkin , los enolatos Z son menos diastereoselectivos: [27] [28]
Si tanto el enolato como el aldehído contienen quiralidad preexistente, entonces el resultado de la reacción aldólica de "doble estereodiferenciación" se puede predecir utilizando un modelo estereoquímico combinado que tenga en cuenta todos los efectos discutidos anteriormente. [29] Varios ejemplos son los siguientes: [28]
A finales de los años 1970 y 1980, David A. Evans y sus compañeros de trabajo desarrollaron una técnica para la estereoselección en las síntesis aldólicas de aldehídos y ácidos carboxílicos . [30] [31] El método funciona agregando temporalmente un auxiliar de oxazolidinona quiral para crear un enolato quiral. La quiralidad preexistente del auxiliar se transfiere luego al aducto aldólico mediante métodos de Zimmermann-Traxler y luego se escinde la oxazolidinona.
Las oxazolidinonas comerciales son relativamente caras, pero se obtienen en 2 pasos sintéticos a partir de aminoácidos comparativamente económicos. (Las síntesis económicas a gran escala preparan el auxiliar internamente). Primero, un borohidruro reduce la fracción ácida . Luego, el aminoalcohol resultante se cicla deshidratativamente con un éster de carbonato simple, como el carbonato de dietilo.
La acilación de una oxazolidinona se denomina informalmente "carga realizada".
Los antiaductos , que requieren un enolato E , no se pueden obtener de forma fiable con el método de Evans. Sin embargo, los zenolatos , que conducen a aductos sintéticos , se pueden formar de forma fiable mediante una enolización suave mediada por boro: [32]
A menudo, se puede obtener un único diastereómero mediante una cristalización del aducto aldólico.
Muchos métodos escinden el auxiliar: [33]
Un auxiliar quiral adicional común es un grupo tioéter : [33] [34]
En el enfoque de tiazolidintiona de Crimmins , [35] [36] una tiazolidintiona es el auxiliar quiral [37] y puede producir los aductos "Evans syn" o "non-Evans syn" simplemente variando la cantidad de (-)-esparteína . Se cree que la reacción se produce a través de estados de transición unidos a titanio de seis miembros , análogos a los estados de transición propuestos para el auxiliar de Evans.
Una modificación común de la reacción aldólica utiliza otros grupos funcionales similares a los enoles sustitutos . En la reacción aldólica de Mukaiyama , [38] los silil enol éteres se añaden a los carbonilos en presencia de un catalizador ácido de Lewis , como el trifluoruro de boro (como eterato de trifluoruro de boro ) o el tetracloruro de titanio . [39] [40]
En la alquilación de enaminas de Stork , las aminas secundarias forman enaminas cuando se exponen a cetonas. Estas enaminas luego reaccionan (posiblemente enantioselectivamente [ 41]) con electrófilos adecuados. Esta estrategia ofrece una enantioselección simple sin metales de transición. En contraste con la preferencia por los aductos syn que se observa típicamente en las adiciones aldólicas basadas en enolato, estas adiciones aldólicas son antiselectivas .
En solución acuosa, la enamina puede luego hidrolizarse del producto, convirtiéndolo en un catalizador de molécula orgánica pequeña . En un ejemplo fundamental, la prolina catalizó eficientemente la ciclación de una tricetona:
Esta combinación es la reacción de Hajos-Parrish [42] [43] [44] En condiciones de Hajos-Parrish sólo es necesaria una cantidad catalítica de prolina (3% en moles). No hay peligro de una reacción de fondo aquiral porque los intermedios de enamina transitorios son mucho más nucleofílicos que sus enoles cetónicos originales.
Una estrategia tipo Stork también permite las reacciones cruzadas entre dos aldehídos, que de otro modo serían desafiantes. En muchos casos, las condiciones son lo suficientemente suaves como para evitar la polimerización: [45]
Sin embargo, la selectividad requiere la adición lenta y controlada con una bomba de jeringa del socio electrófilo deseado porque ambos socios reactivos suelen tener protones enolizables. Si un aldehído no tiene protones enolizables ni ramificaciones alfa o beta, se puede lograr un control adicional.
En la adición aldólica habitual, se desprotona un compuesto carbonílico para formar el enolato. El enolato se añade a un aldehído o cetona, que forma un alcóxido, que luego se protona durante el procesamiento. Un método superior, en principio, evitaría el requisito de una secuencia de varios pasos a favor de una reacción "directa" que podría realizarse en un solo paso del proceso.
Si un socio de acoplamiento se enoliza preferentemente, entonces el problema general es que la adición genera un alcóxido, que es mucho más básico que los materiales de partida. Este producto se une firmemente al agente enolizante, evitando que catalice reactivos adicionales:
Un enfoque, demostrado por Evans, es sililar el aducto aldólico. [46] [47] En la reacción se agrega un reactivo de silicio como TMSCl , que reemplaza el metal en el alcóxido, lo que permite la rotación del catalizador metálico:
MacMillan y sus colaboradores revelaron en 2004 una elegante demostración del poder de las reacciones aldólicas organocatalíticas asimétricas en su síntesis de carbohidratos diferencialmente protegidos . Mientras que los métodos sintéticos tradicionales logran la síntesis de hexosas utilizando variaciones de estrategias iterativas de protección-desprotección , que requieren de 8 a 14 pasos, la organocatálisis puede acceder a muchos de los mismos sustratos utilizando un protocolo eficiente de dos pasos que implica la dimerización catalizada por prolina de alfa-oxialdehídos seguida de mediante ciclación aldólica de Mukaiyama en tándem.
La dimerización aldólica de alfa-oxialdehídos requiere que el aducto aldólico, en sí mismo un aldehído, sea inerte a reacciones aldólicas adicionales. [48] Estudios anteriores revelaron que los aldehídos que llevaban sustituyentes alfa-alquiloxi o alfa- sililoxi eran adecuados para esta reacción, mientras que los aldehídos que llevaban grupos aceptores de electrones como el acetoxi no reaccionaban. El producto eritrosa protegido podría luego convertirse en cuatro posibles azúcares mediante la adición de aldol de Mukaiyama seguida de la formación de lactol . Esto requiere un diastereocontrol apropiado en la adición de aldol de Mukaiyama y que el ion sililoxicarbenio producto cicle preferentemente, en lugar de sufrir una reacción aldólica adicional. Al final se sintetizaron glucosa , manosa y alosa :
Ejemplos de reacciones aldólicas en bioquímica incluyen la división de fructosa-1,6-bifosfato en dihidroxiacetona y gliceraldehído-3-fosfato en la cuarta etapa de la glucólisis , que es un ejemplo de una reacción aldólica inversa ("retro") catalizada por la enzima aldolasa A (también conocida como fructosa-1,6-bifosfato aldolasa).
En el ciclo del glioxilato de plantas y algunos procariotas, la isocitrato liasa produce glioxilato y succinato a partir de isocitrato . Después de la desprotonación del grupo OH, la isocitrato liasa escinde el isocitrato en succinato de cuatro carbonos y glioxilato de dos carbonos mediante una reacción de escisión aldólica. Esta escisión es mecánicamente similar a la reacción de la glucólisis con aldolasa A.
La reacción aldólica fue descubierta de forma independiente por el químico ruso (y compositor romántico) Alexander Borodin en 1869 [49] y por el químico francés Charles-Adolphe Wurtz en 1872, que originalmente utilizó aldehídos para realizar la reacción. [2] [3] [4]
Howard Zimmerman y Marjorie D. Traxler propusieron su modelo de estereoinducción en un artículo de 1957. [22]
