El ácido succínico ( / s ə k ˈ s ɪ n ɪ k / ) es un ácido dicarboxílico con la fórmula química (CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 . [5] En los organismos vivos, el ácido succínico toma la forma de un anión , succinato , que tiene múltiples funciones biológicas como intermediario metabólico y se convierte en fumarato mediante la enzima succinato deshidrogenasa en el complejo 2 de la cadena de transporte de electrones que participa en la producción de ATP. , y como molécula de señalización que refleja el estado metabólico celular. [6]
El succinato se genera en las mitocondrias mediante el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) . El succinato puede salir de la matriz mitocondrial y funcionar en el citoplasma y en el espacio extracelular, cambiando los patrones de expresión genética, modulando el paisaje epigenético o demostrando una señalización similar a la de las hormonas . [6] Como tal, el succinato vincula el metabolismo celular , especialmente la formación de ATP, con la regulación de la función celular.
La desregulación de la síntesis de succinato y, por lo tanto, de la síntesis de ATP, ocurre en algunas enfermedades mitocondriales genéticas, como el síndrome de Leigh y el síndrome de Melas , y la degradación puede conducir a condiciones patológicas, como transformación maligna , inflamación y lesión tisular. [6] [7] [8]
El ácido succínico se comercializa como aditivo alimentario E363 . El nombre deriva del latín succinum , que significa ámbar .
El ácido succínico es un sólido blanco, inodoro y de sabor muy ácido. [5] En una solución acuosa , el ácido succínico se ioniza fácilmente para formar su base conjugada, succinato ( / ˈ s ʌ k s ɪ n eɪ t / ). Como ácido diprótico , el ácido succínico sufre dos reacciones de desprotonación sucesivas:
Los pK a de estos procesos son 4,3 y 5,6, respectivamente. Ambos aniones son incoloros y pueden aislarse como sales, por ejemplo, Na(CH2 ) 2 ( CO2H ) (CO2 ) y Na2 ( CH2 ) 2 ( CO2 ) 2 . En los organismos vivos se encuentra principalmente succinato, no ácido succínico. [5]
Como grupo radical se le llama grupo succinilo ( / ˈ s ʌ k s ɪ n əl / ). [9]
Como la mayoría de los ácidos mono y dicarboxílicos simples, no es dañino, pero puede irritar la piel y los ojos. [5]
Históricamente, el ácido succínico se obtenía del ámbar mediante destilación y, por eso, se lo conocía como espíritu de ámbar. Las rutas industriales comunes incluyen la hidrogenación del ácido maleico , la oxidación del 1,4-butanodiol y la carbonilación del etilenglicol . El succinato también se produce a partir de butano mediante anhídrido maleico . [10] La producción mundial se estima entre 16.000 y 30.000 toneladas al año, con una tasa de crecimiento anual del 10%. [11]
Se proponen Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae genéticamente modificadas para la producción comercial mediante fermentación de glucosa . [12] [13]
El ácido succínico puede deshidrogenarse a ácido fumárico o convertirse en diésteres, como el dietilsuccinato (CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 ) 2 . Este éster dietílico es un sustrato en la condensación de Stobbe . La deshidratación del ácido succínico da anhídrido succínico . [14] El succinato se puede utilizar para obtener 1,4-butanodiol, anhídrido maleico, succinimida, 2-pirrolidinona y tetrahidrofurano . [12]
En 2004, el succinato fue incluido en la lista del Departamento de Energía de EE. UU. de los 12 principales productos químicos de plataforma de biomasa. [15]
El ácido succínico es un precursor de algunos poliésteres y un componente de algunas resinas alquídicas . [10] El 1,4-butanodiol (BDO) se puede sintetizar utilizando ácido succínico como precursor. [16] Las industrias automovilística y electrónica dependen en gran medida de BDO para producir conectores, aisladores, cubiertas de ruedas, pomos de palanca de cambios y vigas de refuerzo. [17] El ácido succínico también sirve como base de ciertos polímeros biodegradables, que son de interés en aplicaciones de ingeniería de tejidos. [18]
La acilación con ácido succínico se llama succinación . La sobresuccinación ocurre cuando se agrega más de un succinato a un sustrato. [ cita necesaria ]
Como aditivo alimentario y suplemento dietético , la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. generalmente reconoce que el ácido succínico es seguro . [19] El ácido succínico se utiliza principalmente como regulador de la acidez [20] en la industria de alimentos y bebidas. También está disponible como agente aromatizante, aportando un componente algo ácido y astringente al sabor umami. [12] Como excipiente en productos farmacéuticos, también se utiliza para controlar la acidez [21] o como contraión. [12] Los medicamentos que involucran succinato incluyen succinato de metoprolol , succinato de sumatriptán , succinato de doxilamina o succinato de solifenacina . [ cita necesaria ]
El succinato es un intermediario clave en el ciclo del ácido tricarboxílico , una vía metabólica primaria utilizada para producir energía química en presencia de O 2 . El succinato se genera a partir de succinil-CoA mediante la enzima succinil-CoA sintetasa en un paso de producción de GTP / ATP : [22] : Sección 17.1
Succinil-CoA + NDP + Pi → Succinato + CoA + NTP
Catalizado por la enzima succinato deshidrogenasa (SDH), el succinato se oxida posteriormente a fumarato : [22] : Sección 17.1
Succinato + FAD → Fumarato + FADH 2
La SDH también participa en la cadena de transporte de electrones mitocondrial , donde se la conoce como complejo respiratorio II . Este complejo enzimático es una lipoproteína unida a una membrana de 4 subunidades que acopla la oxidación del succinato con la reducción de la ubiquinona a través de los transportadores de electrones intermedios FAD y tres grupos 2Fe-2S. Por tanto, el succinato sirve como donante directo de electrones a la cadena de transporte de electrones y se convierte él mismo en fumarato. [23]
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Alternativamente, el succinato puede formarse mediante actividad inversa de SDH. En condiciones anaeróbicas, ciertas bacterias como A. succinogenes , A. succiniciproducens y M. succiniciproducens ejecutan el ciclo del TCA a la inversa y convierten la glucosa en succinato a través de los intermediarios de oxaloacetato , malato y fumarato . [24] Esta vía se explota en ingeniería metabólica para generar succinato neto para uso humano. [24] Además, el ácido succínico producido durante la fermentación del azúcar proporciona una combinación de sabor salado, amargo y acidez a los alcoholes fermentados. [25]
La acumulación de fumarato puede impulsar la actividad inversa de la SDH, mejorando así la generación de succinato. En condiciones patológicas y fisiológicas, la lanzadera de malato-aspartato o la lanzadera de nucleótidos de purina puede aumentar el fumarato mitocondrial, que luego se convierte fácilmente en succinato. [26]
El succinato también es un producto del ciclo del glioxilato , que convierte dos unidades de acetilo de dos carbonos en succinato de cuatro carbonos. El ciclo del glioxilato es utilizado por muchas bacterias, plantas y hongos y permite a estos organismos subsistir a base de compuestos que producen acetato o acetil CoA. La vía evita los pasos de descarboxilación del ciclo del TCA a través de la enzima isocitrato liasa que escinde el isocitrato en succinato y glioxilato . El succinato generado está entonces disponible para la producción de energía o para la biosíntesis. [22] : Sección 17.4
El succinato es el punto de reentrada de la derivación del ácido gamma-aminobutírico (GABA) al ciclo del TCA, un ciclo cerrado que sintetiza y recicla GABA. [27] La derivación GABA sirve como una ruta alternativa para convertir alfa-cetoglutarato en succinato, evitando el intermedio del ciclo TCA succinil-CoA y produciendo en su lugar el intermedio GABA. La transaminación y posterior descarboxilación del alfa-cetoglutarato conduce a la formación de GABA. Luego, el GABA es metabolizado por la GABA transaminasa a semialdehído succínico . Finalmente, el semialdehído succínico es oxidado por la semialdehído succínico deshidrogenasa (SSADH) para formar succinato, reingresando al ciclo del TCA y cerrando el ciclo. Las enzimas necesarias para la derivación GABA se expresan en neuronas, células gliales, macrófagos y células pancreáticas. [27]
El succinato se produce y concentra en las mitocondrias y su función biológica principal es la de intermediario metabólico . [6] [22] : Sección 17.1 Todas las vías metabólicas que están interconectadas con el ciclo del TCA, incluido el metabolismo de los carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos, colesterol y hemo, dependen de la formación temporal de succinato. [6] El intermediario está disponible para procesos biosintéticos a través de múltiples vías, incluida la rama reductora del ciclo del TCA o el ciclo del glioxilato, que pueden impulsar la producción neta de succinato. [24] [27] En roedores, las concentraciones mitocondriales son aproximadamente ~0,5 mM [6] mientras que las concentraciones plasmáticas son solo de 2 a 20 μM. [28]
La actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH), que interconvierte el succinato en fumarato, participa en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales al dirigir el flujo de electrones en la cadena de transporte de electrones. [6] [23] En condiciones de acumulación de succinato, la rápida oxidación del succinato por SDH puede impulsar el transporte inverso de electrones (RET). [29] Si el complejo respiratorio mitocondrial III no puede acomodar el exceso de electrones suministrados por la oxidación del succinato, obliga a los electrones a fluir hacia atrás a lo largo de la cadena de transporte de electrones. RET en el complejo respiratorio mitocondrial 1 , el complejo que normalmente precede a la SDH en la cadena de transporte de electrones, conduce a la producción de ROS y crea un microambiente prooxidante. [29]
Además de sus funciones metabólicas, el succinato sirve como molécula de señalización intracelular y extracelular. [6] [26] El succinato extramitocondrial altera el paisaje epigenético al inhibir la familia de dioxigenasas dependientes de 2-oxogluterato . [26] Como alternativa, el succinato se puede liberar en el medio extracelular y en el torrente sanguíneo, donde es reconocido por los receptores diana. [30] En general, la fuga de las mitocondrias requiere una sobreproducción o un consumo insuficiente de succinato y se produce debido a una actividad reducida, inversa o completamente ausente de la SDH o cambios alternativos en el estado metabólico. Las mutaciones en SDH, la hipoxia o el desequilibrio energético están relacionados con una alteración del flujo a través del ciclo del TCA y la acumulación de succinato. [6] [26] [31] Al salir de las mitocondrias, el succinato sirve como una señal del estado metabólico, comunicando a las células vecinas cuán metabólicamente activa es la población celular de origen. [26] Como tal, el succinato vincula la disfunción del ciclo del TCA o los cambios metabólicos con la comunicación entre células y con las respuestas relacionadas con el estrés oxidativo.
El succinato requiere transportadores específicos para moverse a través de la membrana plasmática y mitocondrial. El succinato sale de la matriz mitocondrial y pasa a través de la membrana mitocondrial interna a través de transportadores de dicarboxilato , principalmente SLC25A10, un transportador de succinato-fumarato/malato. [30] En el segundo paso de la exportación mitocondrial, el succinato cruza fácilmente la membrana mitocondrial externa a través de porinas , canales proteicos no específicos que facilitan la difusión de moléculas de menos de 1,5 kDa. [30] El transporte a través de la membrana plasmática probablemente sea específico del tejido. Un candidato a transportador clave es INDY (todavía no estoy muerto), un intercambiador aniónico independiente del sodio, que mueve tanto el dicarboxilato como el citrato al torrente sanguíneo. [30]
El succinato extracelular puede actuar como una molécula de señalización con funciones similares a las de las hormonas al estimular una variedad de células como las de la sangre, los tejidos adiposos, los tejidos inmunológicos, el hígado, el corazón, la retina y los riñones. [30] El succinato extracelular actúa uniéndose y activando así el receptor GPR91 (también denominado SUCNR1 [32] ) en las células que expresan este receptor. La mayoría de los estudios han informado que la proteína GPR91 consta de 330 aminoácidos , aunque algunos estudios han detectado un producto de 334 aminoácidos del gen GPR91 . [33] Arg 99 , His 103 , Arg 252 y Arg 281 cerca del centro de la proteína GPR91 generan un sitio de unión cargado positivamente para el succinato. GPR91 reside en las membranas superficiales de sus células diana con su sitio de unión mirando hacia el espacio extracelular. [34] Es un subtipo de receptor acoplado a proteína G [34] que, dependiendo del tipo de célula que lo porta, interactúa con múltiples subtipos de proteínas G , incluidos G s , G i y G q . Esto permite que GPR91 regule una multitud de resultados de señalización. [30]
El succinato tiene una alta afinidad por GPR91, con una CE 50 (es decir, concentración que induce una respuesta media máxima) para estimular GPR91 en el rango de 20 a 50 μM. La activación del succinato del receptor GPR91 simula una amplia gama de tipos de células y respuestas fisiológicas (ver Funciones reguladas por SUCNR1 ). [35] [36]
En los adipocitos , la cascada de señalización GPR91 activada por succinato inhibe la lipólisis . [30]
La señalización de succinato a menudo ocurre en respuesta a condiciones hipóxicas. En el hígado, el succinato sirve como señal paracrina , liberada por hepatocitos anóxicos y se dirige a las células estrelladas a través de GPR91. [30] Esto conduce a la activación de las células estrelladas y a la fibrogénesis. Por tanto, se cree que el succinato desempeña un papel en la homeostasis hepática . En la retina, el succinato se acumula en las células ganglionares de la retina en respuesta a condiciones isquémicas. La señalización autocrina de succinato promueve la neovascularización retiniana , desencadenando la activación de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial (VEGF). [30] [34]
El succinato extracelular regula la viabilidad de los cardiomiocitos mediante la activación de GPR91; La exposición prolongada al succinato conduce a una hipertrofia patológica de los cardiomiocitos . [30] La estimulación de GPR91 desencadena al menos dos vías de señalización en el corazón: una vía MEK1/2 y ERK1/2 que activa la expresión del gen hipertrófico y una vía de fosfolipasa C que cambia el patrón de captación y distribución de Ca 2+ y desencadena CaM - activación del gen hipertrófico dependiente. [30]
SUCNR1 se expresa altamente en células dendríticas inmaduras , donde la unión de succinato estimula la quimiotaxis . [34] Además, SUCNR1 crea sinergia con receptores tipo peaje para aumentar la producción de citoquinas proinflamatorias como el TNF alfa y la interleucina-1beta . [7] [34] El succinato puede mejorar la inmunidad adaptativa al desencadenar la actividad de las células presentadoras de antígenos que, a su vez, activan las células T. [7]
SUCNR1 es uno de los receptores acoplados a proteína G de mayor expresión en las plaquetas humanas, presente en niveles similares a P2Y 12 , aunque se debate el papel de la señalización del succinato en la agregación plaquetaria . Múltiples estudios han demostrado la agregación inducida por succinato, pero el efecto tiene una alta variabilidad interindividual. [28]
El succinato actúa como modulador de la presión arterial al estimular la liberación de renina en las células de la mácula densa y del aparato yuxtaglomerular a través de GPR91. [37] Actualmente se están investigando terapias dirigidas al succinato para reducir el riesgo cardiovascular y la hipertensión. [28]
La acumulación de fumarato o succinato reduce la actividad de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato , incluidas histonas y ADN desmetilasas , prolil hidroxilasas y colágeno prolil-4-hidroxilasas, mediante inhibición competitiva . [38] Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato requieren un cofactor de hierro para catalizar hidroxilaciones, desaturaciones y cierres de anillos. [39] Simultáneamente a la oxidación del sustrato, convierten el 2-oxoglutarato , también conocido como alfa-cetoglutarato, en succinato y CO 2 . "Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato se unen a sustratos de forma secuencial y ordenada" . [39] Primero, el 2-oxoglutarato se coordina con un ion Fe(II) unido a una tríada conservada de residuos 2-histidinil-1-aspartilo/glutamil presente en el centro enzimático. Posteriormente, el sustrato primario ingresa a la bolsa de unión y, por último, el dioxígeno se une al complejo enzima-sustrato. La descarboxilación oxidativa genera luego un intermedio ferril coordinado con el succinato, que sirve para oxidar el sustrato primario unido. [39] El succinato puede interferir con el proceso enzimático al unirse primero al centro de Fe (II), prohibiendo la unión del 2-oxoglutarato. Por lo tanto, a través de la inhibición enzimática, el aumento de la carga de succinato puede provocar cambios en la actividad del factor de transcripción y alteraciones en todo el genoma en la metilación de histonas y ADN.
El succinato y el fumarato inhiben la familia TET (translocación diez-once) de enzimas modificadoras del ADN de 5-metilcitosina y la histona lisina desmetilasa (KDM) que contiene el dominio JmjC . [40] Los niveles patológicamente elevados de succinato conducen a hipermetilación, silenciamiento epigenético y cambios en la diferenciación neuroendocrina, lo que potencialmente impulsa la formación de cáncer. [40] [41]
La inhibición por succinato de las prolil hidroxilasas (PHD) estabiliza el factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF) 1α . [6] [26] [42] Los PHD hidroxilan la prolina en paralelo a la descarboxilación oxidativa del 2-oxiglutarato a succinato y CO 2 . En humanos, tres HIF prolil 4-hidroxilasas regulan la estabilidad de los HIF. [42] La hidroxilación de dos residuos de prolilo en HIF1α facilita la ligadura de ubiquitina, marcándola así para la destrucción proteolítica por la vía ubiquitina/proteosoma . Dado que los PHD tienen un requerimiento absoluto de oxígeno molecular, este proceso se suprime en la hipoxia, lo que permite que HIF1α escape a la destrucción. Las altas concentraciones de succinato imitarán el estado de hipoxia al suprimir los PHD, [41] estabilizando así HIF1α e induciendo la transcripción de genes dependientes de HIF1 incluso en condiciones normales de oxígeno. Se sabe que HIF1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos genes implicados en la vascularización y la angiogénesis , el metabolismo energético , la supervivencia celular y la invasión tumoral. [6] [42]
La señalización metabólica que involucra el succinato puede estar involucrada en la inflamación mediante la estabilización de la señalización de HIF1-alfa o GPR91 en las células inmunes innatas. A través de estos mecanismos, se ha demostrado que la acumulación de succinato regula la producción de citocinas inflamatorias . [7] Para las células dendríticas, el succinato funciona como un quimioatrayente y aumenta su función presentadora de antígenos a través de la producción de citoquinas estimulada por receptores. [34] En los macrófagos inflamatorios , la estabilidad de HIF1 inducida por succinato da como resultado una mayor transcripción de genes dependientes de HIF1, incluida la citocina proinflamatoria interleucina-1β . [43] Otras citoquinas inflamatorias producidas por macrófagos activados, como el factor de necrosis tumoral o la interleucina 6, no se ven directamente afectadas por el succinato y el HIF1. [7] El mecanismo por el cual el succinato se acumula en las células inmunes no se comprende completamente. [7] La activación de los macrófagos inflamatorios a través de receptores tipo peaje induce un cambio metabólico hacia la glucólisis. [44] A pesar de una regulación negativa general del ciclo del TCA en estas condiciones, la concentración de succinato aumenta. Sin embargo, los lipopolisacáridos implicados en la activación de los macrófagos aumentan los transportadores de glutamina y GABA . [7] Por lo tanto, se puede producir succinato a partir del metabolismo mejorado de la glutamina a través del alfa-cetoglutarato o la derivación GABA. [ cita necesaria ]
El succinato es uno de los tres oncometabolitos, intermediarios metabólicos cuya acumulación provoca una desregulación metabólica y no metabólica implicada en la tumorigénesis . [41] [45] Las mutaciones por pérdida de función en los genes que codifican la succinato deshidrogenasa , que se encuentran con frecuencia en el paraganglioma y el feocromocitoma hereditarios , causan un aumento patológico del succinato. [31] También se han identificado mutaciones de SDH en tumores del estroma gastrointestinal , tumores renales , tumores de tiroides , seminomas testiculares y neuroblastomas . [41] Se cree que el mecanismo oncogénico causado por la SHD mutada se relaciona con la capacidad del succinato para inhibir las dioxigenasas dependientes de 2-oxogluterato . La inhibición de KDM y TET hidroxilasas da como resultado una desregulación epigenética y una hipermetilación que afecta a los genes implicados en la diferenciación celular . [40] Además, la activación de HIF-1α promovida por succinato genera un estado pseudohipóxico que puede promover la neogénesis tumoral mediante la activación transcripcional de genes implicados en la proliferación, el metabolismo y la angiogénesis. [46] Los otros dos oncometabolitos, fumarato y 2-hidroxiglutarato, tienen estructuras similares a la succinato y funcionan a través de mecanismos oncogénicos inductores de HIF paralelos. [45]
La acumulación de succinato en condiciones hipóxicas se ha implicado en la lesión por reperfusión a través del aumento de la producción de ROS. [8] [29] Durante la isquemia, el succinato se acumula. Tras la reperfusión, el succinato se oxida rápidamente, lo que conduce a una producción abrupta y extensa de ROS. [8] Luego, las ROS desencadenan la maquinaria apoptótica celular o inducen daño oxidativo a proteínas, membranas, orgánulos, etc. En modelos animales, la inhibición farmacológica de la acumulación isquémica de succinato mejoró la lesión por isquemia-reperfusión. [29] A partir de 2016, la inhibición de la producción de ROS mediada por succinato estaba bajo investigación como objetivo farmacológico terapéutico . [29]
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