Aldolasa A

Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

La aldolasa A ( ALDOA o ALDA ), también conocida como fructosa-bisfosfato aldolasa, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ALDOA en el cromosoma 16.

La proteína codificada por este gen es una enzima glucolítica que cataliza la conversión reversible de fructosa-1,6-bisfosfato a gliceraldehído 3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Tres isoenzimas de aldolasa (A, B y C), codificadas por tres genes diferentes, se expresan de forma diferencial durante el desarrollo. La aldolasa A se encuentra en el embrión en desarrollo y se produce en cantidades aún mayores en el músculo adulto. La expresión de aldolasa A está reprimida en el hígado, riñón e intestino adultos y es similar a los niveles de aldolasa C en el cerebro y otros tejidos nerviosos. La deficiencia de aldolasa A se ha asociado con miopatía y anemia hemolítica . El empalme alternativo y el uso de promotores alternativos dan como resultado múltiples variantes de transcripción. Se han identificado pseudogenes relacionados en los cromosomas 3 y 10. ^[5]

Estructura

ALDOA es un homotetrámero y una de las tres isoenzimas de aldolasa (A, B y C), codificada por tres genes diferentes. ^{[6] [7]} El gen ALDOA contiene 8 exones y el 5' UTR IB. ^[7] Se han identificado aminoácidos clave responsables de su función catalítica. El residuo Tyr363 funciona como catalizador ácido-base para protonar C3 del sustrato , mientras que se propone que Lys146 estabiliza la carga negativa de la base conjugada resultante de Tyr363 y la configuración tensa del C-terminal . El residuo Glu187 participa en múltiples funciones, incluida la catálisis de la aldolasa FBP, la catálisis ácido-base durante la unión del sustrato, la deshidratación y la escisión del sustrato. ^[8] Aunque ALDOA se localiza en el núcleo, carece de señales de localización nuclear (NLS) conocidas. ^[9]

Mecanismo

En la aldolasa de los mamíferos, los residuos de aminoácidos catalíticos clave que intervienen en la reacción son la lisina y la tirosina . La tirosina actúa como un aceptor de hidrógeno eficiente, mientras que la lisina se une covalentemente a los intermediarios y los estabiliza. Muchas bacterias utilizan dos iones de magnesio en lugar de la lisina. ^{[ cita requerida ]}

Compuesto C05378 en la base de datos de rutas KEGG . Enzima 4.1.2.13 en la base de datos de rutas KEGG . Compuesto C00111 en la base de datos de rutas KEGG . Compuesto C00118 en la base de datos de rutas KEGG .

La numeración de los átomos de carbono indica el destino de los carbonos según su posición en la fructosa 6-fosfato.

Función

ALDOA es una enzima clave en el cuarto paso de la glucólisis, así como en la vía inversa de la gluconeogénesis . Cataliza la conversión reversible de fructosa-1,6-bisfosfato en gliceraldehídos-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato mediante la escisión aldólica del enlace C3-C4. Como resultado, es un actor crucial en la biosíntesis de ATP . ^{[6] [8] [9] [10] [11]} ALDOA también contribuye a otras funciones "pluriempleadas" como el mantenimiento muscular, la regulación de la forma y la motilidad celular, la contracción del músculo estriado , la organización del citoesqueleto de actina y la regulación de la proliferación celular. ^{[6] [9] [10]} ALDOA probablemente regula la remodelación del citoesqueleto de actina a través de la interacción con la citohesina-2 (ARNO) y Arf6. ^[10]

ALDOA se expresa de forma ubicua en la mayoría de los tejidos, aunque se expresa predominantemente en el embrión en desarrollo y el músculo adulto. ^{[6] [11]} En los linfocitos , ALDOA es la isoforma de aldolasa predominante. ^[11] Dentro de la célula, ALDOA normalmente se localiza en el citoplasma , pero puede localizarse en el núcleo durante la síntesis de ADN de la fase S del ciclo celular . Esta localización nuclear está regulada por las proteínas quinasas AKT y p38 . Se sugiere que el núcleo sirve como reservorio para ALDOA en condiciones de baja glucosa. ^[9] ALDOA también se ha encontrado en las mitocondrias . ^[11]

ALDOA está regulada por los sustratos del metabolismo energético glucosa , lactato y glutamina . ^[9] En los mastocitos humanos (MC), se ha observado que ALDOA sufre una regulación postraduccional por la nitración de la proteína tirosina , que puede alterar su afinidad relativa por FBP y/o IP3 . Este cambio luego afecta las cascadas de señalización de IP3 y PLC en las respuestas dependientes de IgE. ^[11]

Importancia clínica

La aldolasa A (ALDOA) ​​se expresa en gran medida en múltiples tipos de cáncer, entre ellos el carcinoma de células escamosas de pulmón (LSCC), el cáncer renal y el carcinoma hepatocelular . Se propone que la sobreexpresión de ALDOA mejora la glucólisis en estas células tumorales, promoviendo su crecimiento. En el LSCC, su regulación positiva se correlaciona con la metástasis y un mal pronóstico, mientras que su regulación negativa reduce la motilidad de las células tumorales y la tumorigénesis . Por lo tanto, ALDOA podría ser un posible biomarcador del LSCC y un objetivo terapéutico farmacológico. ^[6]

La deficiencia de aldolasa A es un trastorno autosómico recesivo poco común que está relacionado con la hemólisis y se acompaña de debilidad, dolor muscular y miopatía . ^[7]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[§ 1]}

1. El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Interacciones

Se ha demostrado que la aldolasa A interactúa con:

• PLD2 , ^[12]
• actina , ^[11]
• GLUT4 , ^[13]
• fosfolipasa D2, ^[13]
• cadena ligera 8 de dineína , ^[13]
• proteína intercambiadora de aniones de eritrocitos, banda 3, ^[13]
• receptor de rianodina , ^[11]
• Citohesina-2 , ^[10] y
• V-ATPasa (H+-ATPasa de tipo vacuolar). ^[10]

Véase también

• Aldoba
• ALDOC
• Fructosa-bisfosfato aldolasa

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000149925 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030695 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. "Gen Entrez: ALDOA aldolasa A, fructosa-bisfosfato".
6. Du S, Guan Z, Hao L, Song Y, Wang L, Gong L, Liu L, Qi X, Hou Z, Shao S (2014). "La fructosa-bisfosfato aldolasa a es un posible marcador asociado a la metástasis del carcinoma de células escamosas de pulmón y promueve la tumorigénesis y la migración de células pulmonares". PLOS ONE . ​​9 (1): e85804. Bibcode :2014PLoSO...985804D. doi : 10.1371/journal.pone.0085804 . PMC 3900443 . PMID  24465716. 
7. Yao DC, Tolan DR, Murray MF, Harris DJ, Darras BT, Geva A, Neufeld EJ (15 de marzo de 2004). "Anemia hemolítica y rabdomiólisis grave causadas por mutaciones heterocigóticas compuestas del gen de la isoenzima eritrocito/músculo de la aldolasa, ALDOA(Arg303X/Cys338Tyr)". Blood . 103 (6): 2401–3. doi : 10.1182/blood-2003-09-3160 . PMID  14615364.
8. Tittmann K (diciembre de 2014). "Dulces hermanos con diferentes caras: los mecanismos de la FBP y la F6P aldolasa, transaldolasa, transcetolasa y fosfocetolasa revisitados a la luz de datos estructurales recientes". Química bioorgánica . 57 : 263–80. doi :10.1016/j.bioorg.2014.09.001. PMID  25267444.
9. Mamczur P, Gamian A, Kolodziej J, Dziegiel P, Rakus D (diciembre de 2013). "La localización nuclear de la aldolasa A se correlaciona con la proliferación celular". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación celular molecular . 1833 (12): 2812–22. doi :10.1016/j.bbamcr.2013.07.013. PMID  23886627.
10. Merkulova M, Hurtado-Lorenzo A, Hosokawa H, Zhuang Z, Brown D, Ausiello DA, Marshansky V (junio de 2011). "La aldolasa interactúa directamente con ARNO y modula la morfología celular y la distribución de vesículas ácidas". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 300 (6): C1442-55. doi :10.1152/ajpcell.00076.2010. PMC 3118619. PMID  21307348 . 
11. Sekar Y, Moon TC, Slupsky CM, Befus AD (1 de julio de 2010). "Nitración de la aldolasa por la tirosina proteica en los mastocitos: una vía plausible en la regulación de la función de los mastocitos mediada por óxido nítrico". Journal of Immunology . 185 (1): 578–87. doi : 10.4049/jimmunol.0902720 . PMID  20511553.
12. Kim JH, Lee Sukmook, Kim Jung Hwan, Lee Taehoon G, Hirata Masato, Suh Pann-Ghill , Ryu Sung Ho (marzo de 2002). "La fosfolipasa D2 interactúa directamente con la aldolasa a través de su dominio PH". Bioquímica . 41 (10). Estados Unidos: 3414–21. doi :10.1021/bi015700a. ISSN  0006-2960. PMID  11876650.
13. St-Jean M, Izard T, Sygusch J (11 de mayo de 2007). "Un bolsillo hidrofóbico en el sitio activo de la aldolasa glucolítica media las interacciones con la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich". The Journal of Biological Chemistry . 282 (19): 14309–15. doi : 10.1074/jbc.m611505200 . PMID  17329259.

Lectura adicional

• Pfleiderer G, Thöner M, Wachsmuth ED (1976). "Examen histológico de la composición del monómero de aldolasa de células de riñón humano y carcinoma hipernefroide". Beiträge zur Pathologie . 156 (3): 266–79. doi :10.1016/s0005-8165(75)80166-1. PMID  766744.
• Rehbein-Thöner M, Pfleiderer G (1977). "Los cambios en el patrón de isoenzimas de la aldolasa durante el desarrollo del riñón y el intestino delgado humanos: demostrados en extractos de órganos y secciones de tejido". Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem . 358 (2): 169–80. doi :10.1515/bchm2.1977.358.1.169. PMID  844801.
• Wachsmuth ED (1976). "Diferenciación de células epiteliales en el yeyuno humano: localización y cuantificación de isoenzimas de aminopeptidasa, fosfatasa alcalina y aldolasa en secciones de tejido". Histoquímica . 48 (2): 101–9. doi :10.1007/BF00494548. PMID  955981. S2CID  6347675.
• Lee KN, Maxwell MD, Patterson MK, et al. (1992). "Identificación de sustratos de transglutaminasa en células de cáncer de colon HT29: uso de 5-(biotinamido)pentilamina como sonda específica de transglutaminasa". Biochim. Biophys. Acta . 1136 (1): 12–6. doi :10.1016/0167-4889(92)90078-P. PMID  1353685.
• Dawson SJ, White LA (1992). "Tratamiento de la endocarditis por Haemophilus aphrophilus con ciprofloxacino". J. Infect . 24 (3): 317–20. doi :10.1016/S0163-4453(05)80037-4. PMID  1602151.
• Mukai T, Arai Y, Yatsuki H, et al. (1991). "Un promotor adicional funciona en el gen de la aldolasa A humana, pero no en la rata". Eur. J. Biochem . 195 (3): 781–7. doi :10.1111/j.1432-1033.1991.tb15766.x. PMID  1999195.
• Gamblin SJ, Davies GJ, Grimes JM, et al. (1991). "Actividad y especificidad de las aldolasas humanas". J. Mol. Biol . 219 (4): 573–6. doi :10.1016/0022-2836(91)90650-U. PMID  2056525.
• Vértessy BG, Orosz F, Ovádi J (1991). "Modulación de la interacción entre la aldolasa y la glicerol-fosfato deshidrogenasa por fosfatos de fructosa". Biochim. Biophys. Acta . 1078 (2): 236–42. doi :10.1016/0167-4838(91)90564-g. PMID  2065091.
• Takasaki Y, Takahashi I, Mukai T, Hori K (1990). "Aldolasa A humana de un paciente con anemia hemolítica con sustitución Asp-128----Gly: características de una enzima generada en E. coli transfectada con el plásmido de expresión pHAAD128G". J. Biochem . 108 (2): 153–7. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123174. PMID  2229018.
• Gamblin SJ, Cooper B, Millar JR, et al. (1990). "La estructura cristalina de la aldolasa muscular humana a una resolución de 3,0 A". FEBS Lett . 262 (2): 282–6. doi :10.1016/0014-5793(90)80211-Z. PMID  2335208. S2CID  46133456.
• Kishi H, Mukai T, Hirono A, et al. (1988). "Deficiencia de aldolasa A humana asociada con anemia hemolítica: aldolasa termolábil debido a una mutación de una sola base". Proc. Natl. Sci. USA . 84 (23): 8623–7. Bibcode :1987PNAS...84.8623K. doi : 10.1073/pnas.84.23.8623 . PMC  299598 . PMID  2825199.
• Izzo P, Costanzo P, Lupo A, et al. (1987). "Una nueva especie humana de ARNm de aldolasa A a partir de fibroblastos". Eur. J. Biochem . 164 (1): 9–13. doi :10.1111/j.1432-1033.1987.tb10984.x. PMID  3030757.
• Inagaki H, Haimoto H, Hosoda S, Kato K (1988). "La aldolasa C se localiza en células neuroendocrinas". Experientia . 44 (9): 749–51. doi :10.1007/BF01959149. PMID  3046960. S2CID  10109239.
• Freemont PS, Dunbar B, Fothergill-Gilmore LA (1988). "La secuencia completa de aminoácidos de la fructosa-bisfosfato aldolasa del músculo esquelético humano". Biochem. J . 249 (3): 779–88. doi :10.1042/bj2490779. PMC  1148774 . PMID  3355497.
• Izzo P, Costanzo P, Lupo A, et al. (1988). "Gen de la aldolasa A humana. Organización estructural y expresión específica de tejido por promotores múltiples y procesamiento alternativo del ARNm". Eur. J. Biochem . 174 (4): 569–78. doi : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14136.x . PMID  3391172.
• Maire P, Gautron S, Hakim V, et al. (1988). "Caracterización de tres promotores opcionales en la región 5' del gen de la aldolasa A humana". J. Mol. Biol . 197 (3): 425–38. doi :10.1016/0022-2836(87)90556-0. PMID  3441006.
• Kukita A, Yoshida MC, Fukushige S, et al. (1987). "Mapeo genético molecular del gen de la aldolasa A humana (ALDOA) ​​en el cromosoma 16". Hum. Genet . 76 (1): 20–6. doi :10.1007/BF00283044. PMID  3570299. S2CID  162055.
• Tolan DR, Niclas J, Bruce BD, Lebo RV (1987). "Implicaciones evolutivas de las ubicaciones cromosómicas de la aldolasa humana A, B, C y pseudogen". Am. J. Hum. Genet . 41 (5): 907–24. PMC  1684339. PMID  3674018 .
• Sakakibara M, Mukai T, Hori K (1985). "Secuencia de nucleótidos de un clon de ADNc para la aldolasa humana: un ARN mensajero en el hígado". Biochem. Biophys. Res. Commun . 131 (1): 413–20. doi :10.1016/0006-291X(85)91818-2. PMID  3840020.
• Ovádi J, Mohamed Osman IR, Batke J (1983). "Interacción de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa disociable y la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa. Análisis cuantitativo mediante una sonda de fluorescencia extrínseca". Eur. J. Biochem . 133 (2): 433–7. doi : 10.1111/j.1432-1033.1983.tb07482.x . PMID  6406231.

Enlaces externos

• http://pdbdev.sdsc.edu:48346/pdb/molecules/pdb50_5.html ^{[ enlace muerto permanente ]}
• Fructosa-Bisfosfato+Aldolasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• ALDOA
• CE 4.1.2.13
• Página de detalles del gen ALDOA y ubicación del genoma humano ALDOA en el navegador de genomas de la UCSC .
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la fructosa-bisfosfato aldolasa A humana