En química orgánica, las reacciones aldólicas son reacciones de aldehídos o cetonas catalizadas por ácidos o bases.
La adición aldólica o aldolización se refiere a la adición de un enolato o enolación como nucleófilo a una fracción carbonílica como electrófilo. Esto produce un β-hidroxialdehído o β-hidroxicetona. En una condensación aldólica , posteriormente se elimina agua y se forma un carbonilo α,β-insaturado. La escisión aldólica o reacción retroaldólica es la reacción inversa para obtener los compuestos iniciales.
El nombre de reacción aldehído - alcohol deriva del producto de reacción en el caso de una reacción entre aldehídos, un β-hidroxi aldehído .
Las reacciones aldólicas son reacciones importantes para la formación de enlaces carbono-carbono y un principio de reacción fundamental en la química orgánica.
Las reacciones aldólicas pueden proceder por dos mecanismos distintos. Los compuestos carbonílicos, como los aldehídos y las cetonas, pueden convertirse en enoles o éteres enólicos. Estas especies, al ser nucleófilas en el carbono α , pueden atacar a los carbonilos protonados especialmente reactivos, como los aldehídos protonados. Este es el "mecanismo enólico". Los compuestos carbonílicos, al ser ácidos carbonados , también pueden desprotonarse para formar enolatos, que son mucho más nucleófilos que los enoles o los éteres enólicos y pueden atacar a los electrófilos directamente. El electrófilo habitual es un aldehído, ya que las cetonas son mucho menos reactivas. Este es el "mecanismo enolato".
A pesar del atractivo de la variedad aldólica, hay varios problemas que deben abordarse para que el proceso sea catalítico y efectivo. El primer problema es termodinámico: la mayoría de las reacciones aldólicas son reversibles. Además, el equilibrio también está apenas del lado de los productos en el caso de reacciones aldólicas simples de aldehído-cetona. [2] Si las condiciones son particularmente duras (p. ej.: NaOMe/MeOH/ reflujo ), puede producirse condensación. Sin embargo, si se desea una adición aldólica , esto generalmente se puede evitar con reactivos suaves y temperaturas bajas (p. ej., LDA (una base fuerte), THF, −78 °C). Aunque la adición aldólica generalmente procede hasta casi completarse en condiciones irreversibles, los aductos aldólicos aislados son sensibles a la escisión retroaldólica inducida por la base para devolver los materiales de partida. En contraste, las condensaciones retroaldólicas son raras, pero posibles. [3] Esta es la base de la estrategia catalítica de las aldolasas de clase I en la naturaleza, así como de numerosos catalizadores de amina de molécula pequeña. [4]
Si el catalizador es una base moderada, como un ion hidróxido o un alcóxido , la reacción aldólica se produce mediante un ataque nucleofílico del enolato estabilizado por resonancia sobre el grupo carbonilo de otra molécula. El producto es la sal alcóxido del producto aldólico. A continuación, se forma el aldol, el producto de adición aldólica propiamente dicho.
Después de lo cual puede sufrir deshidratación para dar un compuesto carbonílico insaturado, el producto de condensación aldólica . El esquema muestra un mecanismo simple para la reacción aldólica catalizada por una base de un aldehído consigo mismo.
Reacción aldólica catalizada por base
Deshidratación catalizada por bases
Aunque en algunos casos solo se requiere una cantidad catalítica de base, el procedimiento más habitual es utilizar una cantidad estequiométrica de una base fuerte como LDA o NaHMDS . En este caso, la formación de enolato es irreversible y el producto aldólico no se forma hasta que el alcóxido metálico del producto aldólico se protona en un paso de procesamiento separado.
Cuando se utiliza un catalizador ácido, el paso inicial en el mecanismo de reacción implica la tautomerización catalizada por ácido del compuesto carbonílico al enol. El ácido también sirve para activar el grupo carbonílico de otra molécula por protonación, volviéndolo altamente electrofílico. El enol es nucleofílico en el carbono α, lo que le permite atacar al compuesto carbonílico protonado, dando lugar al aldol después de la desprotonación .
Este, en las condiciones adecuadas, puede luego deshidratarse para dar el compuesto carbonílico insaturado, el producto de condensación aldólica .
La condensación aldólica intramolecular se produce entre dos grupos aldehído o cetona en la misma molécula. Como productos se forman cetonas o aldehídos α , β -insaturados de cinco o seis miembros. Esta reacción es un enfoque importante para la formación de enlaces carbono-carbono en moléculas orgánicas que contienen sistemas de anillos. Como ejemplo, en condiciones básicas fuertes (por ejemplo, hidróxido de sodio ), la hexano-2,5-diona (compuesto A en la Figura 1) puede ciclarse mediante una reacción aldólica intramolecular para formar la 3-metilciclopent-2-en-1-ona (compuesto B).
El mecanismo de la reacción aldólica intramolecular implica la formación de un intermedio enolato clave seguido de un proceso de adición nucleofílica intramolecular .
En primer lugar, el hidróxido abstrae el hidrógeno α de un carbono terminal para formar el enolato. A continuación, un ataque nucleofílico del enolato sobre el otro grupo ceto forma un nuevo enlace carbono-carbono (rojo) entre los carbonos 2 y 6. Esto forma el producto de adición aldólica.
Luego, generalmente en condiciones de calentamiento, la eliminación de la molécula de agua produce la cetona α,β-insaturada ciclada, el producto de condensación aldólica.
Las reacciones aldólicas intramoleculares se han utilizado ampliamente en síntesis totales de diversos productos naturales, especialmente alcaloides y esteroides . Un ejemplo es la aplicación de una reacción aldólica intramolecular en el paso de cierre de anillo para la síntesis total de (+)- Wortmannin por Shigehisa, et al. [5] (Figura 2).