Condensación aldólica

Tipo de reacción química

Una condensación aldólica es una reacción de condensación en química orgánica en la que dos grupos carbonilo (de aldehídos o cetonas ) reaccionan para formar un β-hidroxialdehído o β-hidroxicetona (una reacción aldólica ), y esto es seguido por una deshidratación para dar una enona conjugada .

La ecuación de reacción general es la siguiente (donde Rs puede ser H)

Las condensaciones aldólicas son importantes en la síntesis orgánica y la bioquímica como formas de formar enlaces carbono-carbono . ^{[2] [3] [4] [5]}

En su forma habitual, implica la adición nucleofílica de un enolato de cetona a un aldehído para formar una β-hidroxi cetona, o aldol ( aldehído + alcohol ) , una unidad estructural que se encuentra en muchas moléculas naturales y productos farmacéuticos . ^{[6] [7] [8]}

La reacción aldólica

El término condensación aldólica también se utiliza con frecuencia, especialmente en bioquímica , para referirse únicamente a la primera etapa (de adición) del proceso (la reacción aldólica en sí), catalizada por las aldolasas . Sin embargo, el primer paso es formalmente una reacción de adición en lugar de una reacción de condensación porque no implica la pérdida de una molécula pequeña.

Mecanismo

La primera parte de esta reacción es una reacción aldólica , la segunda parte una deshidratación, una reacción de eliminación (que implica la eliminación de una molécula de agua o una molécula de alcohol ). La deshidratación puede ir acompañada de descarboxilación cuando está presente un grupo carboxilo activado. El producto de adición aldólica se puede deshidratar mediante dos mecanismos; una base fuerte como el t -butóxido de potasio , el hidróxido de potasio o el hidruro de sodio desprotona el producto a un enolato , que se elimina mediante el mecanismo E1cB , ^{[9] [10]} mientras que la deshidratación en ácido procede mediante un mecanismo de reacción E1 . Dependiendo de la naturaleza del producto deseado, la condensación aldólica se puede llevar a cabo bajo dos amplios tipos de condiciones: control cinético o control termodinámico . ^[11] Tanto las cetonas como los aldehídos son adecuados para las reacciones de condensación aldólica. En los ejemplos siguientes, se utilizan aldehídos.

Condensación aldólica catalizada por bases

Un mecanismo de condensación aldólica en condiciones básicas, que ocurre a través de intermediarios enolato y eliminación de E1CB.

Condensación aldólica catalizada por ácido

Un mecanismo de condensación aldólica en condiciones ácidas, que ocurre a través de intermediarios enólicos y una reacción de eliminación.

Condensación aldólica cruzada

Una condensación aldólica cruzada es el resultado de dos compuestos carbonílicos diferentes que contienen α-hidrógenos que experimentan una condensación aldólica. Por lo general, esto conduce a cuatro productos posibles, ya que cada compuesto carbonílico puede actuar como nucleófilo y es posible la autocondensación, lo que produce una mezcla sintéticamente inútil. Sin embargo, este problema se puede evitar si uno de los compuestos no contiene un α-hidrógeno, lo que lo hace no enolizable. En una condensación aldólica entre un aldehído y una cetona, la cetona actúa como nucleófilo, ya que su carbono carbonílico no posee un alto carácter electrofílico debido al efecto +I y al impedimento estérico . Por lo general, el producto cruzado es el principal. Cualquier rastro del producto autoaldólico del aldehído se puede descartar preparando primero una mezcla de una base adecuada y la cetona y luego agregando el aldehído lentamente a dicha mezcla de reacción. El uso de una base demasiado concentrada podría conducir a una reacción de Cannizzaro competitiva . ^[12]

Ejemplos

El proceso Aldox , desarrollado por Royal Dutch Shell y Exxon , convierte el propeno y el gas de síntesis en 2-etilhexanol mediante hidroformilación a butiraldehído , condensación aldólica a 2-etilhexenal y finalmente hidrogenación . ^[13]

El pentaeritritol se produce a gran escala comenzando con la condensación aldólica cruzada de acetaldehído y tres equivalentes de formaldehído para dar pentaeritrosa, que se reduce aún más en una reacción de Cannizzaro . ^[14]

Alcance

El 2-metilacetoacetato de etilo y el aldehído canfolénico reaccionan en una condensación aldólica. ^[15] El procedimiento sintético ^[16] es típico para este tipo de reacción. En el proceso, además de agua, se pierde un equivalente de etanol y dióxido de carbono en la descarboxilación .

El glioxilato de etilo 2 y el glutaconato (dietil-2-metilpent-2-enedioato) 1 reaccionan con el ácido isoprentricarboxílico 3 ( esqueleto de isopreno (2-metilbuta-1,3-dieno)) con etóxido de sodio . Este producto de reacción es muy inestable con pérdida inicial de dióxido de carbono y seguida de muchas reacciones secundarias. Se cree que esto se debe a la tensión estérica resultante del grupo metilo y del grupo carboxílico en la estructura cis -dienoide . ^[17]

Ácido isoprentricarboxílico

Ocasionalmente, una condensación aldólica queda enterrada en una reacción de múltiples pasos o en un ciclo catalítico como en el siguiente ejemplo: ^[18]

Ciclización catalizada por Ru de alquinales terminales a cicloalquenos

En esta reacción, un alquinal 1 se convierte en un cicloalqueno 7 con un catalizador de rutenio y la condensación propiamente dicha tiene lugar con los intermediarios 3 a 5. El mecanismo de reacción se apoya en el etiquetado isotópico . ^[b]

La reacción entre la mentona ((2 S ,5 R )-2-isopropil-5-metilciclohexanona) y el anisaldehído (4-metoxibenzaldehído) es complicada debido al blindaje estérico del grupo cetona. Este obstáculo se supera utilizando una base fuerte como el hidróxido de potasio y un disolvente muy polar como el DMSO en la siguiente reacción: ^[19]

Una reacción de Claisen-Schmidt

El producto puede epimerizarse mediante un intermediario común, el enolato A , para realizar la conversión entre los epímeros originales ( S , R ) y ( R , R ). El producto ( R , R ) es insoluble en el disolvente de reacción, mientras que el ( S , R ) es soluble. La precipitación del producto ( R , R ) impulsa la reacción de equilibrio de epimerización para formar este como el producto principal.

Otras reacciones de condensación

Existen otras reacciones de compuestos carbonílicos similares a la condensación aldólica:

• Cuando la base es una amina y el compuesto de hidrógeno activo está suficientemente activado, la reacción se denomina condensación de Knoevenagel .
• En una reacción de Perkin, el aldehído es aromático y el enolato se genera a partir de un anhídrido .
• Condensación de Claisen-Schmidt entre un aldehído o cetona que tiene un α-hidrógeno con un compuesto carbonílico aromático que carece de un α-hidrógeno.
• Una condensación de Claisen involucra dos compuestos éster .
• Una condensación de Dieckmann involucra dos grupos éster en la misma molécula y produce una molécula cíclica.
• En la condensación de Japp-Maitland, el agua se elimina no mediante una reacción de eliminación sino mediante un desplazamiento nucleofílico.
• Una anulación de Robinson involucra una cetona α,β- insaturada y un grupo carbonilo , que primero participan en una reacción de Michael antes de la condensación aldólica. ^[3]
• En la reacción de Guerbet , un aldehído, formado in situ a partir de un alcohol, se autocondensará hasta convertirse en el alcohol dimerizado.

Véase también

• Síntesis de Auwers
• Adición aldólica

Referencias

1. Klein, David R. (22 de diciembre de 2020). Química orgánica (4.ª ed.). Hoboken, NJ: Wiley. pág. 1014. ISBN 978-1-119-65959-4.OCLC 1201694230  .
2. Smith, MB; March, J. (2001). Química orgánica avanzada (5.ª ed.). Nueva York: Wiley Interscience. págs. 1218-1223. ISBN 0-471-58589-0.
3. Carey, Francis A.; Sundberg, Richard J. (1993). Química orgánica avanzada, parte B, reacciones y síntesis (3.ª ed.). Nueva York, NY: Plenum. pp. 55. ISBN 0-306-43440-7.
4. Wade, LG (2005). Química orgánica (6.ª ed.). Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall. Págs. 1056–1066. ISBN. 0-13-236731-9.
5. Mahrwald, R. (2004). Reacciones aldólicas modernas . vol. 1, 2. Weinheim, Alemania: Wiley-VCH. págs. 1218-1223. ISBN 3-527-30714-1.
6. Heathcock, CH (1991). Adiciones a los enlaces π de CX, parte 2. Síntesis orgánica integral. Selectividad, estrategia y eficiencia en la química orgánica moderna. Vol. 2. Oxford: Pergamon. págs. 133–179. ISBN 0-08-040593-2.
7. Mukaiyama T. (1982). "La reacción aldólica dirigida". Reacciones orgánicas . 28 : 203–331. doi :10.1002/0471264180.or028.03. ISBN 0471264180.
8. Paterson, I. (1988). "Nueva metodología aldólica asimétrica utilizando enolatos de boro". Química e industria . 12 . Londres: Paterson Group: 390–394.
9. Nielsen, AT; Houlihan., WJ (1968). "La condensación aldólica". Reacciones orgánicas . 16 : 1–438. doi :10.1002/0471264180.or016.01. ISBN 0471264180.
10. Perrin, CL; Chang, KL (2016). "El mecanismo completo de una condensación aldólica". J. Org. Chem . 81 (13): 5631–5. doi :10.1021/acs.joc.6b00959. PMID  27281298.
11. Carey, Francis A.; Sundberg, Richard J. (1993). Química orgánica avanzada, parte A: Estructura y mecanismos (3.ª ed.). Nueva York, NY: Plenum. pp. 458. ISBN 0-306-43440-7.
12. Sanyal, SN (2003). Reacciones, reordenamientos y reactivos (4.ª ed.). Daryagunj, Nueva Delhi: Bharati Bhavan Publishers (P&D). pág. 80. ISBN 978-81-7709-605-7.
13. Hidrogenación graduada de aldehídos aldox a alcoholes US US3118954A 
14. Schurink, HBJ (1925). "Pentaeritritol". Síntesis orgánicas . 4 : 53. doi :10.15227/orgsyn.004.0053; Volúmenes recopilados , vol. 1, pág. 425.
15. Badía, C.; Castro, JM; Linares-Palomino, PJ; Salido, S.; Altarejos, J.; Nogueras, M.; Sánchez, A. (2004). "(E) -6-(2,2,3-Trimetil-ciclopent-3-enil)-hex-4-en-3-ona". Molbank . 2004 (1): M388. doi : 10.3390/M388 .
16. Se añade 2-metilacetoacetato de etilo ( 2 ) a una solución agitada de hidruro de sodio en dioxano . A continuación, se añade aldehído canfolénico ( 1 ) y la mezcla se calienta a reflujo durante 15 h. A continuación, se añade ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extrae con éter dietílico . Las capas orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico 2N , bicarbonato de sodio saturado y salmuera . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida para producir un residuo que se purifica por destilación al vacío para dar 3 (58%).
17. Goren, MB; Sokoloski, EA; Fales, HM (2005). "Ácido 2-metil-(1 Z ,3 E )-butadieno-1,3,4-tricarboxílico", "Ácido isoprenetricarboxílico"". Revista de química orgánica . 70 (18): 7429–7431. doi :10.1021/jo0507892. PMID  16122270.
18. Varela, JA; Gonzalez-Rodriguez, C.; Rubin, SG; Castedo, L.; Saa, C. (2006). "Ciclización de alquinales terminales a cicloalquenos catalizada por rutenio". Journal of the American Chemical Society . 128 (30): 9576–9577. doi :10.1021/ja0610434. PMID  16866480.
19. Vashchenko, V.; Kutulya, L.; Krivoshey, A. (2007). "Protocolo simple y efectivo para la condensación de Claisen-Schmidt de cetonas cíclicas impedidas con aldehídos aromáticos". Síntesis . 2007 (14): 2125–2134. doi :10.1055/s-2007-983746.

Notas

1. El calor se suele añadir de forma manual mediante el uso de una placa calefactora, o ya está presente mediante el uso de una reacción catalizadora exotérmica, como cuando _{se utiliza} ^- OCH3 como base. Esto impulsa el segundo paso, al eliminar el agua, lo que permite que el equilibrio de las reacciones favorezca continuamente el mecanismo de deshidratación, convirtiendo el producto de adición temporal presente en su producto de condensación final. De lo contrario, se formaría una cantidad significativa de un producto secundario de adición aldólica no deseado junto con el producto de condensación aldólica. ^[1]
   
   
2. El catalizador de rutenio , [CpRu(CH3CN ₎ 3 _] PF6 _, tiene un ligando de ciclopentadienilo , tres ligandos de acetonitrilo y un contraión de hexafluoruro de fósforo ; el protón ácido en el solvente ( ácido acético ) se reemplaza por deuterio para el marcaje isotópico . Condiciones de reacción: 90°C, 24 hrs. Rendimiento químico del 80% . El primer paso es la formación del complejo de metal de transición carbeno 2. El ácido acético se agrega a este intermedio en una adición nucleofílica para formar el enolato 3 seguido de condensación aldólica a 5, en cuya etapa se pierde una molécula de monóxido de carbono a 6. El paso final es la eliminación reductora para formar el cicloalqueno.

Enlaces externos

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