La difloxacina ( INN ), comercializada con el nombre comercial Dicural , es un antibiótico fluoroquinolona sintético de segunda generación utilizado en medicina veterinaria. [1] [2] Tiene actividad bactericida de amplio espectro, dependiente de la concentración; sin embargo, su eficacia no es tan buena como la del enrofloxacino o el pradofloxacino . [3] [4]
En 1997, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó las tabletas de clorhidrato de difloxacina para su uso en caninos. [5] [6] A diferencia de otras fluoroquinolonas, la difloxacina no ha sido aprobada por la FDA para su uso en gatos. También está contraindicado su uso en animales destinados al consumo. [2]
La dosis recomendada es de 5 a 10 mg/kg una vez al día. Esto se basa en la farmacocinética lineal que presenta la difloxacina en el rango de 5 a 60 mg/kg. [5] Por lo tanto, la dosis máxima está dentro del rango de seguridad establecido, pero la acumulación del fármaco en los tejidos genera una recomendación de que el medicamento no debe usarse por períodos superiores a treinta días. Si no hay una mejora notable después de cinco días, entonces se debe reevaluar la afección y reconsiderar todas las opciones de tratamiento. La difloxacina está indicada para infecciones causadas por microorganismos susceptibles en las condiciones que se enumeran a continuación.
La difloxacina es un antibiótico bactericida de amplio espectro que tiene actividad contra bacterias Gram negativas y bacterias Gram positivas . Ejerce su efecto antibacteriano al interferir con la enzima bacteriana ADN girasa, que es necesaria para el mantenimiento y la síntesis del ADN bacteriano. Las concentraciones inhibidoras mínimas (CMI) de patógenos aislados en ensayos clínicos de campo realizados en los Estados Unidos entre 1991 y 1993 se determinaron utilizando el Comité Nacional de Estándares de Laboratorio Clínico (NCCLS). [7]
El principal modo de acción de las fluoroquinolonas implica la interacción con enzimas esenciales para las principales funciones del ADN, como la replicación, la transcripción y la recombinación. La difloxacina inhibe la ADN girasa (también conocida como topoisomerasa II ), una enzima necesaria para el súper enrollamiento negativo durante la replicación del ADN. [8] La muerte celular puede ocurrir debido a la incapacidad de las bacterias para mantener la estructura súper helicoidal del ADN.
La difloxacina se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral y aproximadamente el 50% se une a las proteínas plasmáticas circulantes. Se metaboliza principalmente en el hígado mediante glucuronidación y se secreta en la bilis. [5] También puede reabsorberse con la bilis. Esto permite el reingreso al torrente sanguíneo y la recirculación, un mecanismo que puede extender la vida media. La vida media más larga permite una dosificación una vez al día. A diferencia de otras fluoroquinolonas, el aclaramiento renal representa sólo el 5% de la eliminación de difloxacina del sistema canino, lo que la convierte en una opción atractiva para perros con función renal comprometida.
a Aclaramiento corporal total/F = Dosis/AUC
b Volumen de distribución en estado estacionario/F = Dosis•AUMC/AUC 2
c Volumen de distribución (área)/F = Vd β = (T 1/2 )(CL/F)/0,693
Como se mencionó anteriormente, la difloxacina no está aprobada por la FDA para su uso en gatos. Esto se debe a que la ruta principal del metabolismo es a través de la glucuronidación, una vía enzimática de la que carecen los gatos. Por lo tanto, la administración a gatos probablemente provocaría toxicidad.
La difloxacina se almacena a temperatura ambiente en un lugar fresco y seco.
La difloxacina se ha utilizado simultáneamente con ectoparasiticidas, antiepilépticos, anestésicos, antihistamínicos y antiinflamatorios tópicos sin efectos adversos. Inhibe el metabolismo de la teofilina , la cafeína , la ciclosporina y la warfarina . La azlocilina , la cimetidina y el probenecid aumentan los niveles sanguíneos de difloxacina. Los compuestos (es decir, sucralfato , antiácidos , multivitaminas) que contienen cationes divalentes y trivalentes (es decir, hierro, aluminio, calcio, magnesio y zinc) pueden interferir sustancialmente con la absorción de quinolonas en el tracto intestinal, lo que resulta en una disminución de la biodisponibilidad . Por tanto, se debe evitar la administración oral concomitante de quinolonas con alimentos, suplementos u otros preparados que contengan cualquiera de estos compuestos. [7] [8]
Al igual que otras fluoroquinolonas, la difloxacina causa artropatía en animales inmaduros en crecimiento, particularmente en perros. Por lo demás, es muy bien tolerado. Los efectos adversos más comunes son los efectos gastrointestinales como vómitos, diarrea y anorexia, incluso en caso de sobredosis. Para el tratamiento de la sobredosis o la toxicidad sólo se recomiendan medidas de apoyo, y no tratamientos adicionales, ya que las reacciones son autolimitadas.
Las contraindicaciones incluyen perros de razas pequeñas y medianas que tengan menos de 8 meses; razas grandes de menos de 12 meses; razas gigantes de menos de 18 meses; aquellos con sospecha de trastornos del SNC; e hipersensibilidad a la difloxacina o cualquier otra fluoroquinolona. [8]
La difloxacina ha sido aprobada únicamente para uso animal. Mantener fuera del alcance de los niños. Evitar contacto visual. En caso de contacto, enjuagar inmediatamente los ojos con abundante agua durante quince minutos. En caso de contacto dérmico, lavar la piel con agua y jabón. Consulte a un médico si los síntomas persisten después de la exposición. Las personas con antecedentes de hipersensibilidad a las quinolonas deben evitar este producto. En los seres humanos, existe el riesgo de fotosensibilización del usuario pocas horas después de una exposición excesiva a las quinolonas. Si se produce una exposición accidental excesiva, evite la luz solar directa.
La dosis mínima (5 mg/kg) fue confirmada en un ensayo clínico realizado por HTI Bio-services, Inc. [5] Se evaluó la dosis efectiva para el tratamiento de una herida dérmica infectada. El estudio incluyó cuarenta y ocho perros de razas mixtas (machos y hembras) con pesos que oscilaban entre 14,5 y 24,5 kilogramos. Estos perros fueron colocados aleatoriamente en grupos de tratamiento. Una vez creadas las heridas, los perros fueron inoculados con cultivos que contenían Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae . Luego se tomaron y tabularon las observaciones y mediciones pertinentes. Las puntuaciones de los cultivos se redujeron significativamente, lo que confirma que 5 mg/kg es una dosis eficaz.
También se realizaron ensayos clínicos de campo para evaluar tanto la eficacia como la seguridad de las tabletas de difloxacina. Los signos clínicos de infecciones bacterianas se definieron en un protocolo. Los perros que se presentaron a los investigadores con estos signos fueron admitidos en el estudio. En total, dieciocho veterinarios ubicados en cuatro áreas geográficas diferentes de los EE. UU. (Sudeste, Medio Oeste, Noroeste y Oeste) llevaron a cabo estas evaluaciones de eficacia clínica y seguridad. [5]
Las tabletas de difloxacina no están disponibles para el público sin receta. Sólo se puede obtener con receta médica de un veterinario. Al menos dos empresas, Henan Sunny Industry Co. Ltd. Turtle Pharma Private Limited, ofrecen cantidades de tamaño industrial.
Dicural fue patrocinado por Fort Dodge Animal Health a través de la Solicitud de nuevo medicamento para animales (NADA) 141-096. [5] Ofrece a los veterinarios una dosificación una vez al día proporcionando una excelente penetración en los tejidos. La difloxacina sólo puede obtenerse de un veterinario o mediante prescripción médica de un veterinario. [9] Está disponible como sal clorhidrato en tabletas ranuradas de diferentes concentraciones para facilitar los ajustes de dosificación. Para diferenciarlas, las concentraciones en miligramos, 11,4 mg, 45,4 mg y 136 mg, están coloreadas en azul, blanco y naranja, respectivamente.
Fort Dodge Animal Health fue adquirida por Zoetis en 2009. En febrero de 2012, el Municipio de Ulianópolis (estado de Pará, Brasil) presentó una denuncia contra Fort Dodge Saúde Animal Ltda. (FDSAL) y otras cinco grandes empresas que alegan que los desechos enviados a una instalación local de incineración de desechos para su destrucción, pero que finalmente no fueron destruidos ya que la instalación perdió su permiso de operación, causaron impactos ambientales que requirieron limpieza. La Municipalidad busca la recuperación de los costos de limpieza supuestamente relacionados con la participación del FDSAL en todos los desechos acumulados en la instalación de incineración en espera de destrucción, y daños compensatorios que se asignarán entre los seis acusados. El fiscal accedió a la solicitud de encuentro presencial el 6 de noviembre de 2015.